S1 ΜΕΤΑΣΤΑΣΗ

Δεδομένα σχετικά με τις Μεταστάσεις 60% ασθενών εμφανίζουν μεταστάσεις κατά τη διάγνωση Συμβαίνουν πολύ νωρίς κατά την πορεία της νόσου Εκατομμύρια καρκινικά κύτταρα περνούν στην κυκλοφορία καθημερινά Λιγότερο από 0,01% καταφέρνουν να δώσουν δευτερογενείς εστίες Η αγγειογένεση είναι απαραίτητη για τη διασπορά των καρκινικών κυττάρων Οι μεταστάσεις μπορεί να είναι το ίδιο ευαίσθητες στην αντικαρκινική θεραπεία με τους πρωτογενείς όγκους

Στάδια Καρκίνου

Μεταστατικό Δυναμικό Γονότυπος Τοπικό Μικροπεριβάλλον Μοριακά χαρακτηριστικά όγκου και γύρω κυττάρων Αλληλεπίδραση όγκου-υποστρώματος Τοπικά παραγόμενες κυτταροκίνες Αγγειογένεση

Φάσεις Διήθησης και Μετάστασης Τοπική Διήθηση Αγγειογένεση και Αιματογενής Μεταφορά Τοπική Διήθηση στη δευτερογενή θέση

Διαταραχή Ιστικών Ορίων Διαταράσσονται οι φυσιολογικές αλληλεπιδράσεις με τα γειτονικά κύτταρα Διαταράσσονται οι φυσιολογικές αλληλεπιδράσεις με την εξωκυττάρια ουσία Η απώλεια της συνέχειας της βασικής μεμβράνης σηματοδοτεί την κακοήθεια in situ  διεισδυτικό καρκίνωμα

Τοπική Διήθηση Κινητικότητα κυττάρων Παροδική προσκόλληση Πρωτεόλυση – Αντιπρωτεόλυση

Προσκόλληση Κυττάρου-Κυττάρου Υπεροικογένεια Ανοσοσφαιρινών Υπεροικογένεια Ιντεγκρινών Σελεκτίνες Υπεροικογένεια Καντερινών

Καντερίνες Προσκόλληση εξαρτώμενη από Ca2+ Ομοφιλικές αλληλεπιδράσεις Ενδοκυττάρια σύνδεση με κατενίνες  διασύνδεση με ινίδια ακτίνης Ε: επιθήλιο Ρ: πλακούντας Ν: νευρικός ιστός

Εξωκυττάρια Ουσία Ινώδεις Πρωτεΐνες: Γλυκοζαμινογλυκάνες δομικές π.χ. Κολλαγόνο, Ελαστίνη πρωτεΐνες προσκόλησης π.χ. φιμπρονεκτίνη, λαμινίνη Γλυκοζαμινογλυκάνες

Ινώδεις Πρωτεΐνες Εξωκυττάριας Ουσίας Κολλαγόνο Προκολλαγόνο Ωρίμανση στην ECM με πρωτεόλυση 3 α-αλυσίδες περιελιγμένες (Gly X Y)n Στεραιότητα και ακαμψία ιστών

Ινώδεις Πρωτεΐνες Εξωκυττάριας Ουσίας Ελαστίνη Gly και Pro χωρίς περιοδικότητα Εκτεταμένες διαμοριακές διασυνδέσεις Ελαστικότητα

Πρωτεΐνες Προσκόλλησης Εξωκυττάριας Ουσίας Πρωτεΐνες Προσκόλλησης Εξωκυττάριας Ουσίας Φιμπρονεκτίνη Γλυκοπρωτεΐνη 2 αλυσίδες με δισουλφιδικούς δεσμούς Δέσμευση άλλων βιομορίων Δέσμευση με την κυτταρική επιφάνεια μέσω ιντεγκρινών Αναγνωρίζονται οι αλληλουχίες RGD (Arg-Gly-Asn) που φέρουν

Βασική Μεμβράνη ή Βασικό Έλασμα Εξωκυττάριος Σχηματισμός Υπόκειται του επιθηλίου Κολλαγόνο τύπου IV Λαμινίνη Θειϊκή Ηπαράνη Πολικότητα επιθηλίου Διαμερισματοποίηση ιστών Ηθμός Παρεμπόδιση μετανάστευσης καρκινικών κυττάρων

Προσκόλληση κυττάρων σε ECM - Ιντεγκρίνες Υποδοχείς Προσκόλλησης Ιντεγκρίνες 3 ομάδες γονιδίων Διαμεμβρανικά ετεροδιμερή (α,β) Γλυκοπρωτεΐνες Δέσμευση με εξωκυττάριες πρωτεΐνες (φιμπρονεκτίνη, λαμινίνη, κολλαγόνο) Η δέσμευση εξαρτάται από Ca2+ ή Mg2+ Αναγνωρίζουν αλληλουχίες RGD (Arg-Gly-Asn) Δέσμευση με ακτίνη κυτταροσκελετού Ενδοκυττάρια μεταγωγή σήματος

Ιντεγκρίνες και Ενδοκυττάρια Μεταγωγή Σήματος FAΚ, Κινάση Εστιακής Προσκόλλησης Τροποποίηση γονιδιακής έκφρασης Κυτταρικό Σχήμα Πολικότητα Κίνηση Διαφοροποίηση – Αύξηση Αγγειογένεση

Ιντεγκρίνες & Εστίες Προσκόλλησης S33 Ιντεγκρίνες & Εστίες Προσκόλλησης

Σχηματισμός Κυτταρικών Προεκβολών S32 Σχηματισμός Κυτταρικών Προεκβολών Εστίες Πoλυμερισμού = Εστίες Προσκόλλησης

S31 Ερπυσμός Κυττάρων

Προώθηση Κυττάρων Χημειοτακτισμός Ιστικοί αυξητικοί παράγοντες S34 Προώθηση Κυττάρων Χημειοτακτισμός Ιστικοί αυξητικοί παράγοντες IGF, HGF, FGF, TGF-β Αυτοκρινείς παράγοντες κινητοποίησης Autotaxin

Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Παράγοντες Αντι-προσκόλλησης Παράγοντες ενάντια στις Ιντεγκρίνες αvβ3 Peptidomimetics, κυκλικά πεπτίδια RGD Μονόκλωνα αντισώματα Αγγειακή απόπτωση, μειωμένη νέο-αγγειογένεση

Πρωτεόλυση Αποικοδόμηση εξωκυττάριας ουσίας Αποικοδόμηση Βασικής Μεμβράνης (Κολλαγόνο IV) Ενεργοποιημένες Πρωτεάσες vs. Φυσικοί Αναστολείς τους

Matrix Metalloproteinases - MMPs Πρωτεάσες Εκκρίνονται ως αδρανή προένζυμα Ενεργοποιούνται με πρωτεόλυση Χρειάζονται Zn2+ ή Ca2+ για να λειτουργήσουν Λειτουργούν σε ουδέτερο pH 5 κατηγορίες με διαφορετικά υποστρώματα

Ζελατινάσες – ΜΜΡ2 Πρωτεάσες Κολλαγόνου IV Εκκρίνονται από καρκινικά κύτταρα αλλά και από νεοαγγεία Αναστέλλονται από τους TIMPs: Ενδογενείς Ιστικοί Αναστολείς Μεταλλοπρωτεϊνασών Αναστολή αγγειογένεσης in vivo

Οικογένεια Ενεργοποιητή Πλασμινογόνου Ιστικός ΡΑ (t-PA) & Ουροκινάση (uPA) Εκκρίνονται ως αδρανή προένζυμα Πρωτεάσες Σερίνης Ενεργοποιούν με πρωτεόλυση άλλες πρωτεάσες π.χ. πλασμίνη Η πλασμίνη αποικοδομεί πρωτεΐνες της ECM π.χ. κολλαγόνο IV, φιμπρίνη, φιμπρονεκτίνη, λαμινίνη

Ουροκινάση Ενεργοποίηση μετά από πρόσδεση σε μεμβρανικούς υποδοχείς Ενεργοποιεί αδρανείς κολλαγενάσες Αποικοδομεί ΤΙΜΡs Ενεργοποιεί αδρανείς αυξητικούς παράγοντες π.χ. TGFβ, pro-HGF Επάγει αγγειογένεση Φυσικοί Αναστολείς (ΡΑΙs) επάγουν την ενδοκυττάρωση κι αποικοδόμηση της

Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Αναστολείς Πρωτεασών Hydroxamate (Marimastat), χυλική ένωση Αναστολή διήθησης και νεοαγγειογένεσης Αναστολείς Πλασμινογόνου

Νεοαγγειογένεση Περιοριστικός παράγοντας στην αύξηση και τη μετάσταση ενός όγκου Όριο αύξησης χωρίς αγγειογένεση τα 0.125mm2 Κοινοί αυξητικοί παράγοντες για αύξηση του όγκου και για νεοαγγειογένεση Αναστολή αγγειογένεσης  εξάλειψη όγκου ή διατήρηση του σε διαχειμάζουσα μορφή

Θεραπευτικές Προσεγγίσεις Αναστολείς Νεοαγγειογένεσης ΤΝΡ-470: αναστολή πολλαπλασιασμού και μετανάστευσης ενδοθηλιακών κυττάρων Αντι-VEGF αντισώματα Αναστολείς υποδοχέων VEGF

Φάσεις Άπω Μετάστασης Είσοδος σε αγγειακό σύστημα Παρακράτηση σε ένα άπω αγγειακό ή λεμφικό πλέγμα Ενεργητική εξαγγείωση στο παρέγχυμα Πολλαπλασιασμός ως δευτερογενής αποικία

Θέσεις Μετάστασης Συχνότερα το εγγύς λεμφικό ή αγγειακό πλέγμα Τροπισμός σε συγκεκριμένα όργανα Ομοιογενής διασπορά – Επιλεκτική επιβίωση Ειδική προσκόλληση σε ενδοθήλιο οργάνων στόχων Χημειοτακτισμός