ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΚΑΙ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Μ. Στεφανίδου Λουτσίδου Καθηγήτρια Τοξικολογίας

Κάθε μέρα είμαστε εκτεθειμένοι σε περισσότερες από 1 Κάθε μέρα είμαστε εκτεθειμένοι σε περισσότερες από 1.000 τοξικές ουσίες

Εκούσια έκθεση Φαγητό και ποτό

Κάπνισμα

Γέμισμα ρεζερβουάρ της βενζίνης

Χρήση χημικών ουσιών (παρασιτοκτόνα, φάρμακα κλπ)

Επαγγελματική έκθεση

Περιβαλλοντική έκθεση

Σχέση Δόσης και Αποτελέσματος

Which chemicals are toxic? All of them! Paracelsus (1493-1541): “The dose makes the poison” So toxicity is everywhere!

Ο χρόνος ημίσειας ζωής παίζει σημαντικό ρόλο στην τοξικότητα του φαρμάκου http://www.geo.arizona.edu/palynology/geos462/10radiometric.html

Άλλες τοξικές ουσίες Mέταλλα e.g., iron, zinc, cadmium human use: Cd in pigment, stabiliser in plastics, batteries, electroplating natural occurence: zinc and phosphate ores

Πολυκυκλικοί Αρωματικοί Υδρογονάνθρακες (PAHs) e.g., phenanthrene, fluoranthene, benzo[a]pyrene Ανθρώπινη δραστηριότητα: cigarette smoke, cooking, combustion of fuel Υπάρχουν στη φύση: in oil, coal, and tar deposits, forest fires

Natural toxicants: byproducts Διοξίνες e.g., 2,3,7,8-TCDD Ανθρώπινη δραστηριότητα: paper and fiber bleaching, incineration of waste, metal smelting, cigarette smoke Υπάρχουν στη φύση: incomplete combustion of chlorine-containing things

Όλες οι χημικές ενώσεις είναι τοξικές concentration too much ok too little performance

Ανθρωπογενείς τοξικές ουσίες Προερχόμενες από τη χημική βιομηχανία Χρώματα, απορρυπαντικά, διαλύτες, παρασιτοκτόνα, φαρμακευτικές ουσίες, πολυμερή … Περίπου 100.000 ενώσεις Όλες είναι τοξικές

In 1962 …

KYTTΑΡΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ H τρισδιάστατη δομή της ζωικής κυτταρικής μεμβράνης. Οι πρωτεΐνες (α) είναι διάσπαρτες στη διπλοστιβάδα των φωσφολιπιδίων (β).

Structural model of cell membrane The ‘lipid sieve’ model explain how lipophilic small cpds can permeate through the membrane by passive diffusion hydrophilic cpds cannot permeate unless there is a specific membrane transport channel or pump.

KYTTΑΡΙΚΕΣ ΜΕΜΒΡΑΝΕΣ H τρισδιάστατη δομή της ζωικής κυτταρικής μεμβράνης. Οι πρωτεΐνες (α) είναι διάσπαρτες στη διπλοστιβάδα των φωσφολιπιδίων (β).

Μηχανισμοί διαπερατότητας της μεμβράνης Παθητική μεταφορά ή διάχυση Ενεργός μεταφορά Διευκολυνόμενη μεταφορά Πινοκυττάρωση

Μεταφορά των χημικών ουσιών μέσω των μεμβρανών Passive transport determined by: - Permeability of surface - Concentration gradient - Surface area Permeability depends on: For cell membranes: - Lipid solubility - pH of medium - pK of chemical For endothelium size, shape and charge of chemical PASSAGE ACROSS MEMBRANES Active Passive Facilitated

Τρόποι μεταφοράς των τοξικών ουσιών Τρόποι μεταφοράς των τοξικών ουσιών 1. Διάχυση ή παθητική μεταφορά Δεν καταναλίσκεται ενέργεια Οφείλεται στην κίνηση Brown To μη ιονισμένο (λιποδιαλυτό) κλάσμα διέρχεται την κυτταρική μεμβράνη (παράδειγμα η αιθυλική αλκοόλη).

των τοξικών ουσιών Τρόποι μεταφοράς 2. Ενεργός μεταφορά Γίνεται με κατανάλωση ενέργειας. Μεγάλη σημασία στην Τοξικολογία Αποτοξινωτικοί μηχανισμοί του οργανισμού: ΚΝΣ, Ήπαρ, Νεφροί.

Απορρόφηση Απορρόφηση ονομάζεται η πορεία της τοξικής ουσίας από την πύλη εισόδου της στον οργανισμό μέχρι την άφιξή της στην κυκλοφορία του αίματος.

Πορεία φαρμάκων και δηλητηρίων στον οργανισμό

ΟΔΟΙ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗΣ Πύλες εισόδου των τοξικών ουσιών στον οργανισμό

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ στοματική κοιλότητα οισοφάγος στόμαχος (όξινο pH, απορρόφηση όξινων ουσιών) λεπτό έντερο – δωδεκαδάκτυλο παχύ έντερο – ορθό (βλεννογόνος απευθυσμένου-κάτω αιμορροϊδικές φλέβες-κυκλοφορία, χωρίς να περάσει από το ήπαρ)

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ Ασθενείς βάσεις, ασθενή οξέα απορροφώνται με διάχυση στο τμήμα του γαστρεντερικού που βρίσκονται υπό τη λιπόφιλη μορφή (μη ιονισμένη). Εξίσωση Henderson-Hasselbach Γαστρικό υγρό pH =2 Εντερικό υγρό pH =6 Συμπεραίνεται ότι η διαφορά της απορρόφησης μιας ουσίας στις δύο αυτές περιοχές είναι σημαντική.

λιποδιαλυτότητα της ουσίας μέγεθος σωματιδίων ηλικία Παράγοντες από τους οποίους εξαρτάται η απορρόφηση μιας ουσίας από το γαστρεντερικό λιποδιαλυτότητα της ουσίας μέγεθος σωματιδίων ηλικία pH της ουσίας (στόμαχος pH =2, απορρόφηση ασθενών οξέων και όχι ασθενών βάσεων) κινητικότητα του εντέρου H μεγαλύτερη απορρόφηση των τοξικών ουσιών γίνεται στο λεπτό έντερο (12δάκτυλο).

Airway anatomy bronchial tree trachea diffusion distance: ~20 mm Point out that asthma is a problem of the bronchi, not the alveoli diffusion distance: ~20 mm total exchange gas exchange area: ~80 m2

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ Η απορρόφηση των τοξικών ουσιών από τους πνεύμονες γίνεται με διάχυση. Αέρια, πτητικά υγρά, οργανικοί διαλύτες, αεροσόλ, στερεά σωματίδια (πυρίτιο, αμίαντος) CO, NO2, SO2 Πολεμικά αέρια (χλώριο, φωσγένιο, αζωθυπερίτης, λεβισίτης) Αέρια θαλάμου αερίων (ΗCN)

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟΥΣ ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ Ατμοί διαλυτών (C6H6, CCl4) Σωματίδια μεγέθους > 5 μm επικάθονται στο ρινοφάρυγγα Σωματίδια μεγέθους 2- 5 μm επικάθονται στην τραχεία και στους βρόγχους Σωματίδια μεγέθους < 1 μm επικάθονται στις πνευμονικές κυψελίδες.

Μηχανισμοί απομάκρυνσης των τοξικών ουσιών από το αναπνευστικό (αμυντικός μηχανισμός) Τριχίδια ρινικού βλεννογόνου Κροσσωτό επιθήλιο (τραχεία – βρόγχοι) Φαγοκυττάρωση (μονοπύρηνα- μακροφάγα) Λέμφος.

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Οι στιβάδες του δέρματος αποτελούν φραγμό για την απορρόφηση των περισσοτέρων ουσιών

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ CCl4 Ζιζανιοκτόνο paraquat Οργανοφωσφορικοί εστέρες Χλωριωμένοι υδρογονάνθρακες Νικοτίνη, Hg, I2, σαλικυλικό μεθύλιο

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Α΄φάση διαδερμικής απορρόφησης Διάχυση της τοξικής ουσίας μέσω της επιδερμίδας (κερατίνη στιβάδα) Β΄φάση διαδερμικής απορρόφησης Διάχυση της τοξικής ουσίας μέσω του χορίου

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΑΠΟ ΤΟ ΔΕΡΜΑ Η διαδερμική απορρόφηση εξαρτάται από: τη φύση της τοξικής ουσίας τη λιποδιαλυτότητα της τοξικής ουσίας την ακεραιότητα της κερατίνης στιβάδας την ενυδάτωση της κερατίνης στιβάδας α) με προσθήκη Η20 β) με προσθήκη διαλυτών (DMSO) το είδος του οργανισμού (το DDT απορροφάται από τα έντομα ευκολότερα σε σύγκριση με το δέρμα του ανθρώπου).

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΜΕΣΩ ΑΛΛΩΝ ΟΔΩΝ ενδοπεριτοναϊκή υποδόρια ενδομυική ενδοφλέβια – εισέρχεται η ουσία στην κυκλοφορία του αίματος, χωρίς να απαιτείται το στάδιο της απορρόφησης.

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Εξαρτάται από: την ικανότητα της ουσίας να διαπερνά τις κυτταρικές μεμβράνες (όργανα- στόχοι και προστατευτικοί μηχανισμοί του οργανισμού) χημική συγγένεια της ουσίας με τους ιστούς του οργανισμού (CO, paraquat)

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Αιματεγκεφαλικός φραγμός Ο εγκέφαλος είναι η λιγότερο διαβατή περιοχή του οργανισμού. Ο φλοιός και ο οπίσθιος λοβός της υπόφυσης είναι οι περισσότερο διαβατοί ιστοί στον εγκέφαλο. Ο αιματoεγκεφαλικός φραγμός είναι ατελής στη νεογνική και παιδική ηλικία (π.χ. διέλευση μορφίνης, Pb).

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Φραγμός του πλακούντα Μεταφορά θρεπτικών ουσιών και οξυγόνου, με ενεργό μεταφορά, μέσω του πλακούντα. Μεταφορά τοξικών ουσιών, με διάχυση, μέσω του πλακούντα. Ο πλακούντας είναι διαβατός από: Ιούς (ερυθρά, ηπατίτιδα, AIDS) Μικροοργανισμούς Ερυθρά αιμοσφαίρια Σφαιρίνες (αντισώματα).

ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ ΦΡΑΓΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΤΩΝ ΤΟΞΙΚΩΝ ΟΥΣΙΩΝ Παράγοντες που επηρεάζουν τη διαβατότητα του πλακούντα το στάδιο της κυήσεως το είδος του θηλαστικού η λιποδιαλυτότητα της ουσίας (μη ιονισμένο κλάσμα) το ποσοστό της ουσίας το μη συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες Ο πλακούντας διαθέτει μηχανισμούς βιομετατροπής των τοξικών ουσιών

AΠΟΘΗΚΕΥΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Α) Πρωτεΐνες του πλάσματος Αλβουμίνη, σερουλοπλασμίνη, γ-σφαιρίνες, τρανσφερίνη Αλβουμίνη – φάρμακο με δεσμό Η2 ή με δυνάμεις van der Waals H σύνδεση των τοξικών ουσιών με τις πρωτεΐνες έχει ιδιαίτερο τοξικολογικό ενδιαφέρον. Β) Ήπαρ, νεφροί

AΠΟΘΗΚΕΥΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Β) Ήπαρ, νεφροί

AΠΟΘΗΚΕΥΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Γ) Υποδόριο λίπος DDT στα ουδέτερα λιποειδή. Προστατευτικός ρόλος του υποδόριου λίπους Κατανάλωση λίπους οδηγεί σε δηλητηρίαση στα ζώα

AΠΟΘΗΚΕΥΤΙΚΟΙ ΙΣΤΟΙ ΤΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ Δ) Οστά Pb (90%), Sr, F Αύξηση οστεολυτικής δραστηριότητας (παραθορμόνη), που συνεπάγεται κινητοποίηση των τοξικών ουσιών από τον σκελετό στο αίμα