Φυσιολογία του ενδοκρινικού συστήματος Μεταπτυχιακό Δίπλωμα Εξειδίκευσης Κλινική Βιοχημεία – Μοριακή Διαγνωστική Π. Παπαζαφείρη Φυσιολογία του ενδοκρινικού συστήματος

Στους πολυκύτταρους οργανισμούς, τα κύτταρα πρέπει να επικοινωνούν μεταξύ τους ώστε να συντονίζεται η ανάπτυξη, η διαφοροποίηση και ο μεταβολισμός τους. ΟΡΜΟΝΕΣ Οι ορμόνες είναι μόρια σηματοδότησης που μεταφέρονται με την κυκλοφορία του αίματος (ενδοκρινής δράση), με τους νευράξονες και την κυκλοφορία (νευροενδοκρινής) ή με τοπική διάχυση (παρακρινής ή αυτοκρινής) _____ Πεπτίδια, πρωτεΐνες, κατεχολαμίνες, στεροειδή ή παράγωγα ιωδιωμένης τυροσίνης μπορούν να λειτουργούν σαν ορμόνες

Τρόποι επικοινωνίας των κυττάρων

Τα συστήματα των ορμονών στον άνθρωπο

Το ενδοκρινές και το νευρικό σύστημα έχουν σημαντικές ομοιότητες Είναι –και τα δύο- συστήματα για τη μετάδοση σημάτων Λειτουργούν στη βάση διέγερση-απόκριση Μεταδίδουν σήματα τα οποία είναι τοπικά και ειδικά ή έχουν γενικευμένη επίδραση Παίζουν ουσιαστικό ρόλο στο συντονισμό των φυσιολογικών διαδικασιών

Τρεις σημαντικοί τύποι ορμονών

Σύνθεση πεπτιδικών ορμονών Η σύνθεση των πολυ-πεπτιδικών ορμονών πραγματοποιείται με τη μεταγραφή-μετάφραση του αντίστοιχου γονιδίου. Το πρωταρχικό προϊόν είναι μια προορμόνη η οποία υποβάλλεται σε μετα-μεταφραστική επεξεργασία ώστε να προκύψει η ώριμη ορμόνη

Οι κατεχολαμίνες και οι θυρεοειδικές ορμόνες συντίθενται από την τυροσίνη ενώ οι στεροειδείς από την χοληστερόλη με απλές ενζυμικές αντιδράσεις

Ρυθμός της ορμονικής έκκρισης Η διαθεσιμότητα μιας ορμόνης στα κύτταρα-στόχους εξαρτάται από τα επίπεδα συγκέντρωσής της στο πλάσμα, το ρυθμό απέκκρισής της και τη δέσμευσή της σε πρωτεΐνες

Έκκριση της ινσουλίνης

Ολοκληρωμένη ενδοκρινική και νευρική ρύθμιση της γλυκόζης του πλάσματος

Ο έλεγχος της έκκρισης των ορμονών των επινεφριδίων πραγματοποιείται από κέντρα του υποθαλάμου με τη διαμεσολάβηση σπλαχνικών νεύρων. Η ACTH διεγείρει έμμεσα την έκκριση της αδρεναλίνης με τη διαμεσολάβηση γλυκοκορτικοειδών Το συναισθηματικό και το φυσικό στρες μικρής διάρκειας, αυξάνουν την έκκριση των κατεχολαμινών

Υπόφυση-Υποθάλαμος Σχηματίζουν μια σύνθετη λειτουργική μονάδα η οποία εκφράζει την αμοιβαία σχέση ανάμεσα στο νευρικό και ενδοκρινικό σύστημα. Η μονάδα αυτή ρυθμίζει την αναπαραγωγή, την αύξηση του σώματος, τον μεταβολισμό, την έκκριση του γάλακτος και την δραστηριότητα του θυρεοειδούς αδένα, των επινεφριδίων και των αδένων του αναπαραγωγικού συστήματος. Ο υποθάλαμος θεωρείται ένας κεντρικός σταθμός συλλογής και επεξεργασίας μηνυμάτων από διάφορες πηγές, τα οποία μεταβιβάζει στη συνέχεια στην υπόφυση

Ανατομική θέση και σύνδεση υποθαλάμου - υπόφυσης

Σύνδεση υποθαλάμου-υπόφυσης Σε ορισμένους νευρώνες του υποθαλάμου συντίθενται πεπτιδικές ορμόνες που μεταφέρονται από τους νευράξονες και απελευθερώνονται στην κυκλοφορία από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης που έχει δική του αρτηριακή αιμάτωση. Άλλα πεπτίδια από τον υποθάλαμο μεταφέρονται με τους νευράξονες στη μέση προεξοχή και απελευθερώνονται από εκεί στην φλεβική πυλαία κυκλοφορία που τα μεταφέρει στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Ο πρόσθιος λοβός είναι ενδοκρινής ιστός που αιματώνεται κυρίως από την πυλαία κυκλοφορία και έτσι εκτίθεται σε μεγάλες συγκεντρώσεις των παραγόντων που προέρχονται από τον υποθάλαμο. Η δράση των εκλυτικών ή ανασταλτικών ορμονών του υποθαλάμου επιτυγχάνεται μετά τη δέσμευσή τους σε μεμβρανικούς υποδοχείς στα διάφορα είδη κυττάρων της υπόφυσης

Υποθαλαμικοί παράγοντες Η έκκρισή τους είναι ασυνεχής Δρούν μέσω μεμβρανικών υποδοχέων Η μεταγωγή των σημάτων πραγματοποιείται μεσω δεύτερων μηνυμάτων (cAMP, IP3, Ca2+, κα) Διεγείρουν την απελευθέρωση ορμονών από την υπόφυση Διεγείρουν τη μεταγραφή γονιδίων στην αδενοϋπόφυση Επιδρούν στους μηχανισμούς μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων των ορμονών που συντίθενται στην αδενοϋπόφυση Διεγείρουν την υπερτροφία των κυττάρων στόχων

Υπόφυση Ο πρόσθιος λοβός αναπτύσσεται από ένα εκκόλπωμα –προς τα άνω- του εξωδέρματος από το έδαφος της στοματικής κοιλότητας. Στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης υπάρχουν πέντε λειτουργικά είδη κυττάρων που αλληλεπιδρούν με παρακρινικό μηχανισμό. Τα κύτταρα αυτά είναι τα γοναδοτρόπα, τα φλοιοτρόπα, τα θυρεοειδοτρόπα, τα μαστοτρόπα και τα σωματοτρόπα. Κάθε ένα από αυτά τα είδη κυττάρων εκκρίνει ορμόνες μετά από διέγερση του υποθαλάμου. Η λειτουργία κάθε κυτταρικού είδους ρυθμίζεται με αρνητική ανάδραση από τα κύτταρα-στόχους. Ο οπίσθιος λοβός αναπτύσσεται από ένα εκκόλπωμα προς τα κάτω του νευροεξωδέρματος από τον ιστό της τρίτης κοιλίας και όπως και η μέση προεξοχή αποτελείται από απολήξεις διαφόρων αξόνων του υποθαλάμου.

Μηχανισμοί ελέγχου

Μοριακοί μηχανισμοί δράσης των ορμονών

Εξειδίκευση των υποδοχέων ως προς ένα χημικό αγγελιαφόρο Όροι που σχετίζονται με τη λειτουργία των υποδοχέων Εξειδίκευση Κορεσμός Συγγένεια Συναγωνισμός Ανταγωνισμός Αγωνιστής Κατιούσα ρύθμιση Ανιούσα ρύθμιση Υπερευαισθησία

Υποδοχείς και αντίστοιχες οδοί μεταγωγής σήματος Δίαυλοι ιόντων : ιοντικό ρεύμα Υποδοχείς συζευγμένοι με ετεροτριμερείς (αβγ) G πρωτεΐνες : α : ενεργοποιεί ένα ένζυμο βγ : ενεργοποιεί άμεσα τον τελεστή Καταλυτικοί υποδοχείς δράση κυκλάσης, κινάσης, φωσφατάσης Ενδοκυττάριοι υποδοχείς πρόσδεση σε ρυθμιστικές αλληλουχίες του DNA και αλλαγή της μεταγραφής

Τρία διαδοχικά στάδια μεσολαβούν μεταξύ της ορμονικής διέγερσης και της φυσιολογικής απόκρισης ενός κυττάρου στόχου Η ορμόνη πρέπει να αναγνωριστεί από τον υποδοχέα της στη πλασματική μεμβράνη ή στο εσωτερικό των κυττάρων Το σύμπλοκο ορμόνης-υποδοχέα συζευγνύεται με ένα μηχανισμό μεταγωγής μηνυμάτων (συνήθως G-πρωτεΐνες) Το μήνυμα του μηχανισμού επαγωγής τροποποιεί τις ενδοκυτταρικές διαδικασίες μεταβάλλοντας τη δραστικότητα ή τη συγκέντρωση ενζύμων, τη διεργασία μεταφοράς πρωτεϊνών κ.ά.

Η φυσιολογική δράση μιας ορμόνης Εξαρτάται από : Τη συγκέντρωση της ορμόνης Τον αριθμό των υποδοχέων Τη διάρκεια έκθεσης του κυττάρου στόχου Τις ενδοκυτταρικές συνθήκες Τα διαστήματα μεταξύ διαδοχικών εκθέσεων στην ορμόνη Τις επιδράσεις συναγωνιστικών ή ανταγωνιστικών ορμονών

Η καμπύλη δόσης-απόκρισης Οι ορμονικές δράσεις δεν είναι φαινόμενα του τύπου «όλα ή τίποτα» Η καμπύλη δόσης απόκρισης είναι σύνθετη και συνήθως έχει σιγμοειδή μορφή Απαιτείται μια ελάχιστη συγκέντρωση της ορμόνης για υπάρξει μετρήσιμη φυσιολογική απόκριση Σε δόσεις κορεσμού της ορμόνης, το αποτέλεσμα που παράγεται ορίζεται ως μέγιστη αποκριτικότητα Ο δείκτης ευαισθησίας των κυττάρων-στόχων είναι η συγκέντρωση της ορμόνης που απαιτείται για να υπάρξει το ήμισυ της μέγιστης απόκρισης

Η καμπύλη δόσης-απόκρισης

Το γενικό σχήμα της σηματοδοτικής ενεργοποίησης

Μηχανισμοί δράσης μη λιποδιαλυτών αγγελιαφόρων σημάτων

Η ποικιλία των αποκρίσεων που επάγονται από cAMP οφείλεται στην πληθώρα των πρωτεϊνών τελεστών με πολύ διαφορετικές λειτουργίες

Καταλυτικοί υποδοχείς

Σύγκριση των υποδοχέων της ινσουλίνης, του IGF-I και του IGF-II

Η οικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων

Οι μεταγραφικοί παράγοντες που ενεργοποιούνται από τη σύνδεση πρώτων μηνυμάτων (χημικών αγγελιαφόρων) σε υποδοχείς της πλασματικής μεμβράνης, ρυθμίζουν τα λεγόμενα γονίδια πρωτογενούς απόκρισης (PRG) που μπορεί να είναι περισσότερα από ένα σε πολλές περιπτώσεις. Η πρωτεΐνη που επάγεται από το πρώτο γονίδιο αποτελεί μεταγραφικό παράγοντα άλλων γονιδίων

Ταχείες και βραδείες απαντήσεις σε εξωκυτταρικά σήματα Ανάπτυξη Κυτταρική διαίρεση Κίνηση Έκκριση Μεταβολισμός

Τέσσερις παράλληλες ενδοκυτταρικές οδοί μεταγωγής μηνύματος και οι μεταξύ τους διασυνδέσεις

Η ενίσχυση αλλά και η εξειδίκευση του σήματος είναι απαραίτητες προϋποθέσεις για την σωστή κυτταρική απόκριση

Ολοκλήρωση των σημάτων Ενεργοποίηση της Υ μόνο όταν τα δύο σήματα Α,Β δράσουν ταυτόχρονα Η σύνδεση των ενεργοποιημένων Χ,Ζ μπορεί να επάγει την τελική κυτταρική απόκριση

Λήξη του σήματος παύση της ενεργοποίησης του υποδοχέα τα δεύτερα μηνύματα διασπώνται ή απομακρύνονται. μείωση της συγγένειας του υποδοχέα με τον προσδέτη –συνήθως λόγω φωσφορυλίωσης του υποδοχέα ενδοκυττάρωση του συμπλόκου προσδέτη/υποδοχέα

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ Αρχές Φυσιολογίας, 2η έκδοση. Berne RM and Levy MN, 1996. Επιμέλεια Ελληνικής Έκδοσης Ηλίας Κούβελας. Πανεπιστημιακές εκδόσεις Κρήτης 1999. Fundamentals of Anatomy and Physiology, 5th edition. Frederic H. Martini 2001. Prentice-Hall Inc. Σύγχρονη Ενδοκρινολογία. Μ. Μπατρίνος 1999. Ιατρικές Εκδόσεις Πασχαλίδης Φυσιολογία του Ανθρώπου και Μηχανισμοί των νόσων. Guyton and Hall. Επιμέλεια Ελληνικής Έκδοσης Α. Ευαγγέλου. Επιστημονικές Εκδόσεις Γρ. Παρισιάνος Endocrinology: An Integrated Approach. Nussey, S.S. and Whitehead, S.A. Oxford, UK: BIOS Scientific Publishers, Ltd; 2001.