Θεραπεία Νευροεκφυλιστικών Νοσημάτων του ΚΝΣ

Φάρμακα που επιδρούν στο ΚΝΣ Δρουν προσυναπτικά μεταβάλλοντας την διεργασία της νευροδιαβίβασης (παραγωγή, αποθήκευση, απελευθέρωση η τερματισμό της δράσης των νευροδιαβιβαστών) η Ενεργοποιούν ή αποκλείουν τους μετασυναπτικούς υποδοχείς

Νευροδιαβίβαση στο ΚΝΣ Λειτουργία νευρώνων = Απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών διοχέτευση στο συναπτικό χώρο σύνδεση με ειδικούς υποδοχείς του μετασυναπτικού νευρώνα ενδοκυττάριες μεταβολές Χαρακτηρίζεται από μεγάλο αριθμό συνάψεων Περιέχει ισχυρά δίκτυα ανασταλτικών νευρώνων που είναι συνεχώς ενεργά Χρησιμοποιεί > 10 (μέχρι και 50) διαφορετικούς νευροδιαβιβαστές.Αντίθετα από το Αυτονομο,που χρησιμοποιεί 2ACH και νορεπινεφρίνη.

ΟΡΙΣΜΕΝΟΙ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΣΥΜΑΝΤΙΚΟΤΕΡΟΥΣ ΝΕΥΡΟΔΙΑΒΙΒΑΣΤΕΣ ΣΤΟ ΚΝΣ

Συναπτικά δυναμικά Διεγερτικές οδοί Ερεθισμός διεγερτικών νευρώνων προκαλεί μια κίνηση ιόντων που έχει σαν αποτέλεσμα την εκπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης Αυτά τα διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά (EPSP) παράγονται ως εξής: 1.Ερεθισμός διεγερτικού νευρώνα –απελευθέρωση μορίων νευροδιαβιβαστή –πρόσδεση στους υποδοχείς της μεμβράνης του μετασυναπτικού κυττάρου- παροδική αύξηση της διαπερατότητας των ιόντων νατρίου 2.Εισροή Νa + -ασθενής εκπόλωση ή διεγ.μετ.δυν.(EPSP) 3.Σε αύξηση ερεθισμένων διεγερτικών ινών-απελευθέρωση μεγάλης ποσότητας διεγερτικού νευροδιαβιβαστή – τελικά η εκπόλωση EPSP ξεπερνά τον ουδό –και προκαλείται αντίδραση >

Συναπτικά δυναμικά Ανασταλτικές οδοί Ερεθισμός των ανασταλτικών νευρώνων προκαλεί μια κίνηση ιόντων που έχει σαν αποτέλεσμα την υπερπόλωση της μετασυναπτικής μεμβράνης Παραγωγή ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών (IPSP): 1.Ερεθισμός ανασταλτικών νευρώνων –απελευθέρωση μορίων νευροδιαβιβαστών,GABA η γλυκίνη– πρόσδεση στους υποδοχείς της μεμβράνης του μετασυναπτικού κυττάρου- παροδική αύξηση της διαπερατότητας των ιόντων καλίου και χλωρίου 2.Εισροή Cl - και εκροή των Κ + - ασθενής προκαλεί υπερπόλωση ή ΙPSP το οποίο απομακρύνει το μετασυναπτικό δυναμικό από τον ουδό παραγωγής δυναμικού ενέργειας και έτσι ελαττώνεται η παραγωγή δυναμικών ενέργειας

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑ ΔΙΕΓΕΡΤΙΚΗΣ ΟΔΟΥ

3.Συνδυασμένα αποτελέσματα διεγερτικών και ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών 3.Συνδυασμένα αποτελέσματα διεγερτικών και ανασταλτικών μετασυναπτικών δυναμικών: Αρκετοί διαφορετικοί τύποι νευροδιαβιβαστών μπορεί να δρουν στον ίδιο νευρώνα αλλά ο καθένας προσδένεται στο δικό του ιδιαίτερο υποδοχέα. Το προκαλούμενο αποτέλεσμα προκύπτει από τη συνισταμένη των επιμέρους δράσεων των διαφορετικών νευροδιαβιβαστών στον ιδιαίτερο υποδοχέα τους. Οι νευροδιαβιβαστές δεν είναι κατανεμημένοι ομοιόμορφα στο ΚΝΣ, αλλά εντοπίζονται σε ιδιαίτερες ομάδες νευρώνων των οποίων οι άξονες μπορεί να συνάπτονται με ιδιαίτερες περιοχές του εγκεφάλου.

Νευροεκφυλιστικές Νόσοι Χαρακτηρίζονται από προοδευτική απώλεια συγκεκριμένων νευρώνων σε διακριτές περιοχές του εγκεφάλου (διαταραχές κινητικότητας, γνωσιακών λειτουργιών ή και τα δύο μαζί) νόσος Ηuntington και η πλάγια αμυοτροφική σκλήρυνση Νόσος Αlzheimer Νόσος Parkinson Απώλεια χολινεργικών νευρώνων στον βασικό πυρήνα του Maynert Απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στην μέλαινα ουσία

: 1% των ενηλίκων πάνω από 65 Νόσος Parkinson : 1% των ενηλίκων πάνω από 65 Νευρολογική διαταραχή της κίνησης των μυών Συμπτώματα: τρόμος, μυϊκή δυσκαμψία, βραδυκινησία Απώλεια ντοπαμινεργικών Νευρώνων στη μέλαινα ουσία Μέσα σε 5 χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων το 20% των ασθενών είτε είναι ανάπηροι είτε πεθαίνουν. Μέσα σε χρόνια από την έναρξη των συμπτωμάτων το 80% των ασθενών είτε είναι ανάπηροι είτε πεθαίνουν

1817: ο Άγγλος χειρούργος James Parkinson αναγνώρισε την ασθένεια ως μεμονωμένη κλινική ενότητα σε 6 ασθενείς, και την ονόμασε “shaking palsy” ή “paralysis agitans” 1877: ο Γάλλος νευροβιολόγος Jean-Martin Charcot ονόμασε την ασθένεια Parkinson. ο Γαληνός περιέγραψε τα συμπτώματα της ασθένειας πρώτος

Αιτιολογία Νόσου Parkinson Μείωση δραστηριότητας των ανασταλτικών ντοπαμινεργικών νευρώνων στα τμήματα του συστήματος των βασικών γαγγλίων του εγκεφάλου που είναι υπεύθυνα για τον έλεγχο των κινήσεων (μέλαινα ουσία και ραβδωτό σώμα) Η καταστροφή των κυττάρων της μέλαινας ουσίας έχει ως αποτέλεσμα τον εκφυλισμό των νευρώνων που είναι υπεύθυνοι για την έκκριση ντοπαμίνης στο νεοραβδωτό σώμα, η ρυθμιστική ανασταλτική επίδραση της ντοπαμίνης μειώνεται με αποτέλεσμα την υπερπαραγωγή ακετυλοχολίνης Δευτεροπαθής παρκινσονισμός: μετά από ιογενή εγκεφαλίτιδα, πολλαπλές μικρές αγγειακές βλάβες, φαρμακευτική αγωγή με κύρια δράση των αποκλεισμό των ντοπαμινεργικών υποδοχέων στον εγκέφαλο.

ΡΟΛΟΣ ΜΕΛΑΝΑΣ ΟΥΣΙΑΣ ΣΤΗΝ ΝΟΣΟ ΠΑΡΚΙΝΣΟΝ

Θεραπευτική στρατηγική Στοχεύει στην αποκατάσταση των επιπέδων της ντοπαμίνης στα βασικά γάγγλια και στον ανταγωνισμό της διεγερτικής δράσης των χολινεργικών νευρώνων έτσι ώστε να από- κατασταθεί η ισορροπία ντοπαμίνης / ακετυλοχολίνης Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται για την προσωρινή ανακούφιση των συμπτωμάτων της νόσου αλλά δεν μπορούν να την θεραπεύσουν Ο Carlsson το 1958 έδειξε ότι η L-DOPA βελτιώνει τα κινητικά προβλήματ α του PD.

ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΗΣ ΝΤΟΠΟΜΙΝΗΣ

Χρήση Φαρμάκων στη Νόσο Parkinson Λεβοντόπα Μεταφέρεται εύκολα στο ΚΝΣ και μετατρέπεται σε ντοπαμίνη στον εγκέφαλο (μεταβολική πρόδρομος ουσία).Αποκαθιστά τα επίπεδα της ντοπαμίνης στα κέντρα του εξωπυραμιδικού συστήματος(μέλαινα ουσία). Απαιτούνται μεγάλες δόσεις(μεγάλο μέρος του φαρμάκου αποκαρβοξυλιώνεται σε ντοπαμίνη στην περιφέρεια. Μειώνει την δυσκαμψία, τον τρόμο και τα συμπτώματα του παρκινσονισμού. Καρβιντόπα Χρησιμοποιείται για την ενίσχυση δράσης της λεβοντόπας Αναστολέας της αποκαρβοξυλάσης της ντοπαμίνης που δεν διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό Μειώνει τον μεταβολισμό της λεβοντόπας στο γαστρεντερικό σωλήνα και στους περιφερικούς ιστούς με αποτέλεσμα να αυξάνεται η διαθεσιμότητα της λεβοντόπας στο ΚΝΣ Μειώνει την δόση της λεβοντόπας (μείον 4-5 φορες) και κατ’ επέκταση των ανεπιθύμητων ενεργειών της ντοπαμίνης που σχηματίζεται περιφερικά

Θεραπευτικές χρήσεις O συνδυασμός λεβεντόπας και καρβιντόπας μειώνει σημαντικά την βαρύτητα της νόσου για τα πρώτα λίγα χρόνια της νόσου Απορρόφηση & μεταβολισμός Χορηγείται(λεβοντόπα) με κενό στομάχι (45 λεπτά πριν το γεύμα) Απορροφάται από το λεπτό έντερο και έχει μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (1-2 ώρες). Προκαλεί διακυμάνσεις στην κινητική λειτουργία (τρόμο, σπασμούς, ακινησία) Ανεπιθύμητες ενέργειες (1) Περιφερικές δράσεις: ανορεξία, ναυτία, έμετος, ταχυκαρδία, κοιλιακές έκτακτες συστολές, υπόταση, μυδρίαση, αιματολογικές δυσκρασίες, καφεοειδή χρώση σίελου και ούρων (2) Δράσεις στο ΚΝΣ: οπτικές και ακουστικές ψευδαισθήσεις, δυσκινησία, μεταβολές του θυμικού, κατάθλιψη, ανησυχία Αλληλεπιδράσεις: B 6, αναστολείς μονοαμινο-ξειδάσης (ΜΑΟ), ασθενείς ψυχωσικοί, καρδιολογικοί ή με γλαύκωμα

ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ

Ο ΠΡΟΔΡΟΜΟΣ ΤΗΣ ΝΤΟΠΑΜΙΝΗΣ Η ΛΕΒΟΝΤΟΠΑ ΠΕΡΝΑ ΣΤΟ ΚΝΣ ΚΑΙ ΜΕΤΑΤΡΕΠΕΤΑΙ ΣΕ ΝΠΟΠΑΜΙΝΗ ΣΤΟΝ ΕΓΚΕΦΑΛΟ

Σελεγιλίνη (δεπρενύλη) Αναστέλλει εκλεκτικά τη ΜΑΟ Β (η οποία μεταβολίζει την ντοπαμίνη) ενώ δεν αναστέλλει την ΜΑΟ Α (η οποία μεταβολίζει την νορεπινεφρίνη και την σεροτονίνη) Αυξάνει τα επίπεδα της ντοπαμίνης στον εγκέφαλο Ενισχύει την δράση της λεβοντόπα ( όταν συγχορηγούνται μειώνεται η δόση της λεβοντόπας ) Έχει μικρό κίνδυνο πρόκλησης υπερτασικής κρίσης στις συνιστώμενες δόσεις

Αναστολείς της κατεχολ-Ο- μεθυλοτρανσφεράσης (COMT) Εντακαπόνη & Τολκαπόνη Η αναστολή της COMT από την εντακαπόνη οδηγεί σε μειωμένες συγκεντρώσεις 3-Ο-μεθυλντόπα στο πλάσμα*, σε αυξημένη κεντρική πρόσληψη λεβοντόπα και σε αυξημένες συγκεντρώσεις ντοπαμίνης στον εγκέφαλο * όταν η περιφερική αποκαρβοξυλάση της ντοπαμίνης έχει ανασταλεί παράγεται σημαντική ποσότητα 3-0-μεθυλντόπα η οποία ανταγωνίζεται την λεβοντόπα απο την ενεργό μεταφορά εντός του ΚΝΣ) Φαρμακοκινητική: -Γρήγορη απορρόφηση από το στόμα χωρίς να επηρεάζεται από την τροφή -Συνδέονται έντονα με την αλβουμίνη του πλάσματος -Μεταβολίζονται έντονα και απομακρύνονται από τα κόπρανα και τα ούρα Ανεπιθύμητες ενέργειες: διάρροια, ορθοστατική υπόταση, ναυτία, ανορεξία, δυσκινησίες, ψευδαισθήσεις και διαταραχές ύπνου, κεραυνοβόλος ηπατική νέκρωση

Αναστολείς της COMT : Τοlcapone στη θεραπεία του Parkinson Το Tolcapone χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του Parkinson ως προσθετικό του ζευγαριού levodopa/carbidopa, η οποία αναστέλλει την aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC).Parkinson levodopa/carbidopa

Αγωνιστές υποδοχέων ντοπαμίνης Χρησιμοποιούνται σε ασθενείς που παρουσιάζουν διακυμάνσεις στην αντίδραση τους στη λεβοντόπα Έχουν μικρότερο κίνδυνο ανάπτυξης δυσκινησιών και διακυμάνσεων κινητικής λειτουργίας σε σχέση με την λεβοντόπα Βρομοκρυπτίνη & Περγολίδη ( αλκαλοειδές με αγγειοσυσπαστική δράση) Εργοταμινικά παράγωγα της ερισιβώδους όλυρας Παρόμοιες ανεπιθύμητες ενέργειες με λεβοντόπα εκτός δυσκινησίας Δυνητικός κίνδυνος πρόκλησης πνευμονικής & οπισθοπεριτοναικής ίνωσης Πραμιπεξόλη & Ροπινιρόλη Μη εργοταμινικοί αγωνιστές Ανακουφίζουν τα κινητικά ελλείμματα Καθυστερούν την χρήση της λεβοντόπας και μειώνουν την δόση Δεν επιδεινώνουν τον περιφερικό αγγειοσπασμό Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, ψευδαισθήσεις, αϋπνία, ζάλη, δυσκοιλιότητα, ορθοστατική υπόταση Εξάρτηση πραμιπεξόλης από την νεφρική λειτουργία είναι μεγάλης σημασίας.

Αμανταδίνη Αντιπαρκινσονική & αντιγριπική δράση(αντιικό) Αύξηση απελευθέρωσης ντοπαμίνης, αποκλεισμό χολινεργικών υποδοχέων, αναστολή υποδοχέων γλουταμινικού τύπου Ν-μεθυλ-ασπαρτικό (NMDA) Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες: ανησυχία, διέγερση, σύγχυση, ψευδαισθήσεις Μικρή επίδραση στον τρόμο πιο αποτελεσματικό στην ακαμψία και βραδυκινησία Αντιμουσκαρινικά Παίζουν βοηθητικό ρόλο στην αντιπαρκινσονική θεραπεία Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες: ξηροστομία, προβλήματα όρασης, περισταλτισμός γαστρεντερικού, μυδριάση, σύγχυση, ψευδαισθήσεις, κατακράτηση ούρων Αντενδείκνυνται σε ασθενείς με γλαύκωμα, υπερτροφία προστάτη και πυλωρική στένωση

Χρήση Φάρμακων στη νόσο Alzheimer Μέτριο βραχυπρόθεσμο όφελος (μόνο παρηγορητική θεραπεία δεν τροποποιεί την υποκείμενη νευροεκφυλιστική διεργασία) Χαρακτηριστικά γνωρίσματα 1)συσσώρευση γεροντικών πλακών(β-αμυλωειδούς) 2σχηματισμό πολυάριθμων νευροινιδιακών συμπλεγμάτων 3)απώλεια φλοιικών νευρώνων κυρίως χολινεργικών Αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης( AChE) με εκλεκτικότητα στο ΚΝΣ όπως δονεπεζίνη, γαλανταμίνη, ριβαστιγμίνη, τακρίνη. Μέτρια ελάττωση του ρυθμού απώλειας των γνωσιακών λειτουργιών Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες: ναυτία, διάρροια, εμετοί, ανορεξία και μυϊκοί σπασμοί Ανταγωνιστές NMDA υποδοχέων :μεμαντίνη (μη συναγωνιστικός αναστολέας των υποδοχέων NMDΑ γλουταμινικού) Νευροπροστατευτική δράση Η μεμαντίνη αποτρέπει / επιβραδύνει τον ρυθμό απώλειας μνήμης Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες:σύγχυση, διέγερση, ανησυχία,