Στόχευση Πρωτεασώματος: Κορμός στη Θεραπεία του Πολλαπλού Μυελώματος Κωνσταντίνος Τόμπλερ 6ετής φοιτητής

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ Kακοήθης νεοπλασία κλώνος πλασματοκυττάρων στο μυελό και παραγωγή μονοκλωνικής ανοσοσφαιρίνης. 10% των αιματολογικών κακοηθειών Επίπτωση: 3-4 περιπτώσεις/ / έτος – συχνότερη στην μαύρη φυλή Άνδρες> Γυναίκες Μέση ηλικία διάγνωσης τα 65 έτη.

Παθογένεια πλασματοκύτταρο μακράς επιβίωσης Λοίμωξη ? Φλεγμονή ? Μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας N-RAS, K-RAS (30%) μεθυλίωση του p16 (40%) c-myc (50%) ΜΥΕΛΩΜΑ 14q32 (50%) Del 13 (20-40%) γενετική αστάθεια οστική αποδόμηση Διαταραχές στο μικροπεριβάλλον αυξημένη αγγειογένεση

Παθογένεια Kύτταρο προέλευσης: Β-λεμφοκύτταρο Άμεση διήθηση μυελού οστών Καταστολή παραγωγής των μη-κλωνικών Β λεμφοκυττάρων από την IL-10 και τον TGF-β

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ-TYΠΟΙ IgG μυέλωμα (58%) IgA μυέλωμα (25%) Bence - Jones μυέλωμα (12%) IgD μυέλωμα (1%) IgE μυέλωμα - Πλασματοκυτταρική λευχαιμία (0.1%) Μη εκκριτικό μυέλωμα (3%) Οστεοσκληρυντικό μυέλωμα (0.5%) Ασυμπτωματικό μυέλωμα Μακροεστιακό μυέλωμα Έκφραση κ-αλυσίδας 65%, λ-αλυσίδας 35%

ΠΟΛΛΑΠΛΟΥΝ ΜΥΕΛΩΜΑ-Κατάταξη Συμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα Ασυμπτωματικό πολλαπλό μυέλωμα (έρπον) Μονοκλωνική γαμμαπάθεια αδιευκρίνιστης σημασίας

Ανεύρεση παραπρωτεϊναιμίας Πλασματοκύτταρα Μυελού < 10% & Μονοκλωνική πρωτείνη < 3 gr/dl Χωρίς βλάβη τελικών οργάνων Πλασματοκύτταρα Μυελού >10% Ή Μονοκλωνική πρωτείνη > 3 gr/dl Υπερασβεστιαμία Νεφρική Ανεπάρκεια Αναιμία Οστικές βλάβες ΟΧΙ Υπερασβεστιαμία (C) Νεφρική Ανεπάρκεια (R) Αναιμία (A) Οστικές βλάβες (B) Ασυμπτωματικό Πολλ. Μυέλωμα (έρπον) ΟΧΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Πολλ. Μυέλωμα ΑΜΕΣΗ ΕΝΑΡΞΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Μονκλωνική Γαμμαπάθεια Αδιευκρίνιστης Σημασίας (MGUS) ΟΧΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Kyle et al. NEJM 2007;356:2582 Εξέλιξη του ασυμπτωματικού μυελώματος σε συμπτωματική νόσο years from diagnosis

Διαγράμματα ηλεκτροφόρησης πρωτεϊνων ορού

Προγνωστικοί παράγοντες

Θεραπευτική στρατηγική Αρχική διάγνωση ΠΜ Υποψήφιος για αυτόλογη Μεταμόσχευση ΟΧΙ υποψήφιος για αυτόλογη μεταμόσχευση National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Multiple myeloma. V Available from: Εισαγωγική Θεραπεία Εισαγωγική θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες και νεώτερα φάρμακα Μεγαθεραπεία & Αυτόλογη Μεταμόσχευση Θεραπεία Συντήρησης

Το σύστημα ουβικουιτίνης- πρωτεασώματος Μηχανισμός επιλεκτικής ενδοκυτταρικής πρωτεόλυσης εξαρτώμενος από ΑΤΡ

Πρωτεάσωμα Ρόλος: αποικοδόμηση των μη λειτουργικών πρωτεϊνών Δομή: 26S (δείκτης καθίζησης), 25Mda, Συνιστώσες: 20S πρωτεολυτικά ενεργός υπομονάδα ( 4 δακτύλιοι) και 2 19S ρυθμιστικά συμπλέγματα Ουβικουιτίνη: σήμανση πρωτεϊνών προς αποικοδόµηση μέσω ομοιοπολικής πρόσδεσης

Κομβικός ρόλος στην κυτταρική ρύθμιση:  Κυτταρικός κύκλος (π.χ. κυκλίνες)  Επιδιόρθωση DNA  Μεταγραφή  Απόκριση στο stress  Ογκογένεση  Βιογένεση ριβοσωμάτων  Καταβολισμός ανώμαλων πρωτεϊνών  Κυτταρική διαφοροποίηση  Μεταγωγή σημάτων (π.χ. IkB)

Πρωτεάσωμα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Αναστολείς πρωτεασώματος Αναστρέψιμοι αναστολείς Μη αναστρέψιμοι αναστολείς Θεραπεία πρώτης γραµµής σε νεοδιαγνωσµένο πολλαπλό µυέλωµα και σε υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό µυέλωµα Μπορτεζομίδη, Ιξαζομίδη (p.o),Ντελανζομίδη(p.o.) Καρφιλζομίδη, Μαριζομίδη, Οπροζομίδη (p.o.)

Αναστολείς πρωτεασώματος Αναστολή πρωτεασώματος ενδοκυττάρια συσσώρευση πρωτεϊνών απόπτωση Αναστολή πρωτεασώματος έλεγχος μεταγραφικών παραγόντων κλειδιών όπως ο NF-kb Αυξημένη έκφραση των ογκοκατασταλτικών γονιδίων p21 και p53

Moριακό μονοπάτι ΝF-kB O μεταγραφικός παράγοντας ΝF-kb IL-6, GM-CSF, BAFF, HIF-1,MIP-1 και bcl-X. Η IL-6 δρα ως αυτοκρινές μόριο και είναι ο σημαντικότερος παράγοντας επιβίωσης των νεοπλασματικών πλασματοκυττάρων

Ενεργοποίηση NF-kB Πολλαπλά εξωκυττάρια σήματα ενεργοποιούν την κινάση του ΙκΒ Η φωσφορυλίωση στοχοποιεί τον αναστολέα ΙκΒ για πολυουβικουιτινίλωση και αποδόμηση του από το πρωτεάσωμα Αρρύθμιστη δράση μεταγραφικού παράγοντα NF-kb

Η οδός του NF-κΒ και η αναστολή της Παράγοντας NF-kB σύμπλοκο με IkB στο κυτταρόπλασμα Αναστολή της μετατόπισης του NF-κΒ στον πυρήνα με αναστολείς πρωτεασώματος

Καμπύλη επιβίωσης

Κλινική αξία αναστολέων πρωτεοσώματος Υπερδιπλασιασμός επιβίωσης Κορμός τριπλού θεραπευτικού σχήματος Δυνατότητα υποδόριας χορήγησης bortezomib.

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΟΥ BORTEZOMIB Oι σοβαρότερες παρενέργειες που προκαλεί το Bortezomib είναι: Η ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Η ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Η ΑΥΤΟΝΟΜΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Η ΑΥΤΟΝΟΜΗ ΝΕΥΡΟΠΑΘΕΙΑ Η ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ Η ΚΑΡΔΙΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ

Κλινικές ενδείξεις χρήσης αναστολέων πρωτεοσώματος  Πολλαπλούν μυέλωμα και άλλες πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες  Μακροσφαιριναιμία Waldenstrom  Πρωτοπαθής αμυλοείδωση  Πλασμοκυττώματα  Πλασματοκυτταρική λευχαιμία  Σύνδρομο POEMS  Λέμφωμα από κύτταρα της ζώνης του μανδύα  Ανθεκτικά σε προηγούμενες θεραπείες μη Hodgkin λεμφώματα  Καρκίνος προστάτη  Υπο διερεύνηση η δράση του σε μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα υψηλού κινδύνου / ΟΜΛ και άλλες νεοπλασίες

Συμπεράσματα Αναστολείς πρωτεασώματος παρεμβαίνουν στη φυσική ιστορία του πολλαπλού μυελώματος Νέοι αναστολείς αναμένεται να λάβουν έγκριση τα επόμενα χρόνια Γενετική αστάθεια πρόκληση για τη ριζική θεραπεία