Διαταραχές του ασβεστίου από τη χρήση των διουρητικών Κ. Στυλιανού Στρογγυλό τραπέζι Διουρητικά και ηλεκτρολυτικές διαταραχές

Εισαγωγή Όλα τα διουρητικά προκαλούν αύξηση της αποβολής NaCl Η αύξηση της αποβολής NaCl συνοδεύεται συνήθως από αντίστοιχη αύξηση της αποβολής Ca 2+ και Mg 2+, καθώς η επαναρρόφηση των δισθενών κατιόντων στο ΕΕΣ και στην αγκύλη του Henle εξαρτάται σε σημαντικό ποσοστό από την επαναρρόφηση του Na + Στο άπω και αθροιστικό σωληνάριο όμως η επαναρρόφηση του Na + και Ca 2+ υπόκειται σε διαφορετικούς ρυθμιστικούς μηχανισμούς, οπότε τα διουρητικά που δρουν στις θέσεις αυτές δεν προκαλούν αύξηση της αποβολής Ca 2+

Η διαδικασία επαναρρόφησης του ασβεστίου στο νεφρικό σωληνάριο Το μεγαλύτερο ποσοστό του διηθούμενου Ca 2+ (250 mmol) απορροφάται καθ’ όλο το μήκος του νεφρώνα και μικρή μόνο ποσότητα αποβάλλεται στα ούρα (5 mmol) Η διαδικασία επαναρρόφησης του Ca 2+ περιλαμβάνει δύο κύρια στάδια: 1) παθητική επαναρρόφηση Ca 2+ στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο (ΕΕΣ) και στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle (TALΗ) λόγω της ευνοϊκής ηλεκτροχημικής κλίσης που δημιουργείται κατά την επαναρρόφηση Na + και H 2 O και 2) ενεργή μεταφορά του ασβεστίου στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο (ΑΕΣ) και γειτονικό συνδετικό σωληνάριο Η παραθορμόνη (ΡΤΗ) και η καλσιτριόλη, αποτελούν τους κύριους ρυθμιστές της ενεργητικής επαναρρόφησης Ca 2+ στα τμήματα αυτά

Η διαδικασία επαναρρόφησης του ασβεστίου στο νεφρικό σωληνάριο

Η νεφρική διακίνηση ασβεστίου μεταβάλλεται από τα διουρητικά Η απέκκριση του Ca 2+ στα ούρα αυξάνεται από τα διουρητικά της αγκύλης και μειώνεται από τα θειαζιδικά διουρητικά και την αμιλορίδη Οι επιδράσεις αυτές σχετίζονται με τους μηχανισμούς μεταφοράς ιόντων Na +, CI -, K + και Ca 2+ στα διάφορα τμήματα του νεφρικού σωληναρίου και με τις θέσεις δράσεις των διαφόρων διουρητικών

Θέσεις δράσης των διαφόρων διουρητικών

Na + Cl - K+K+ PiCa 2+ Mg 2+ Ωσμωτικά διουρητικά ↑(10-25%)↑(15-30%)↑(6%)↑(5-10%)↑(10-20%)↑(>20%) Αναστολείς καρβονικής ανυδράσης ↑(6%)↑(4%)↑(60%)↑(>20%) ↑(<5%) ή ↔ ↑(<5%) Διουρητικά της αγκύλης ↑(30%)↑(40%)↑(80%)↑(>20%) Θειαζιδικά ↑(6-10%)↑(10%)↑(200%)↑(>20%) ↓ ↑(5-10%) Αποκλειστές ENAC ↑(3-5%)↑(6%) ↓ (8%) ↔↓ή ↔↓ Σπιρονολακτόνη ↑(3%)↑(6%) ↓↔↔↓ Η επίδραση των διαφόρων διουρητικών χορηγούμενα οξέως στις μέγιστες δόσεις στη μεταβολή της κλασματικής απέκκρισης διαφόρων ιόντων. Σε χρόνια χορήγηση τα αποτελέσματα μπορεί να εξασθενούν (αποβολή Na + ) ή να εντείνονται (αποβολή K + ) Επίδραση των διουρητικών στην έκκριση ηλεκτρολυτών

Ωσμωτικά διουρητικά Διηθούνται ελεύθερα στο σπείραμα και έχουν φτωχή επαναρρόφηση. Δεν αναστέλλουν ειδικά κάποιο μεταφορέα αλλά η δράση τους οφείλεται κυρίως στην αύξηση της ωσμωτικής πίεσης του διηθήματος που ευνοεί την αποβολή υγρών και ηλεκτρολυτών καθ’ όλο το μήκος του νεφρώνα. Έτσι αυξάνουν την κλασματική απέκκριση του Ca 2+ κατά 15-20% και του Mg 2+ >20%

Αναστολείς της καρβονικης ανυδράσης (CAIs)

Επίδραση των CAIs στην αποβολή ασβεστίου Η επίδραση των CAIs στην αποβολή Ca 2+ είναι σύνθετη Η ακεταζολαμίδη μειώνει την επαναρρόφηση Ca 2+ και Pi στο ΕΕΣ καθώς στην περιοχή αυτή η επαναρρόφηση Na + και Ca 2+ συνδέονται άμεσα Ωστόσο η κλασματική απέκκριση Ca 2+ συνήθως δεν μεταβάλλεται ή και μειώνεται λόγω αύξησης της επαναρρόφησης στο ΑΕΣ. Η οξεία αύξηση των διττανθρακικών στον αυλό του ΑΕΣ φαίνεται να προάγει την επαναρρόφηση Ca 2+ Σε μακροχρόνια χορήγηση όμως η συνολική αποβολή Ca 2+ αυξάνεται και μπορεί να οδηγήσει σε νεφρασβέστωση ή λιθίαση Η κλασματική απέκκριση Mg 2+ αυξάνεται στο ΕΕΣ αλλά μειώνεται στο ΑΕΣ οπότε συνολικά παραμένει αμετάβλητη η αυξάνεται ελάχιστα

Επίδραση των CAIs στην αποβολή ασβεστίου Οι αναστολείς της CA προκαλούν μεταβολική οξέωση (MO) και υποκιτρουρία Η ΜΟ μειώνει την παραγωγή κιτρικών στα ούρα τα οποία αποτελούν χυλικό παράγοντα για το Ca 2+ σχηματίζοντας ευδιάλυτα συμπλέγματα Σε χρόνια χορήγηση προκαλείται χρόνια ΜΟ και μείωση της συγκέντρωσης HCO 3 - στο διήθημα. Η χρόνια ΜΟ μειώνει τόσο την TRPV5 όσο και την calbindin-D28K. Τα παραπάνω οδηγούν σε χρόνια ασβεστιουρία που (σε συνδυασμό με τη φωσφατουρία) οδηγεί σε νεφρολιθίαση και νεφρασβέστωση Πρόσφατα, σε ασθενείς που έλαβαν τοπιραμάτη (topamax, για ημικρανία, επιληψία, παχυσαρκία) παρατηρήθηκε εμφάνιση νεφρολιθίασης που αποδόθηκε στην πρόκληση ΜΟ λόγω αναστολής της CA

Διουρητικά της αγκύλης του Henle Τα διουρητικά της αγκύλης ανατέλλουν τη λειτουργία του συμμεταφορέα NKCC Η αναστολή του NKCC οδηγεί στην εξάλειψη της διαφοράς δυναμικού που ωθεί τα ιόντα Na +, K +, Mg 2+ και Ca 2+ να επαναρροφηθούν δια της παρακυττάριας οδού με αποτέλεσμα την πρόκληση απώλειας Na +, K +, ασβεστιουρίας και μαγνησιουρίας

Διουρητικά της αγκύλης του Henle Η αύξηση της απέκκρισης Ca 2+ μπορεί να αξιοποιηθεί για τη θεραπεία της υπερασβεστιαιμίας μετά από ενυδάτωση σε επιλεγμένους ασθενείς Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στα νεογνά, όπου η επαγόμενη ασβεστιουρία μπορεί να είναι επιβλαβής, δεδομένου ότι μπορεί να οδηγήσει γρήγορα στην ανάπτυξη νεφρασβέστωσης

Άπω σωληνάριο και θειαζιδικά διουρητικά Τα θειαζιδικά διουρητικά δρουν στο άπω σωληνάριο (DCT 1 & 2) και το συνδετικό τμήμα, όπου αναστέλλουν τη λειτουργία του συμμεταφορέα Na + -Cl - (NCC) Στο αθροιστικό σωληνάριο αναστέλλουν τον εξαρτώμενο από νάτριο ανταλλάκτη CI - -HCO 3 - στα β-εμβόλιμα κύτταρα, ο οποίος λειτουργεί σε συνδυασμό με την πενδρίνη (ανταλλάκτης CI - -HCO 3 - ) και επιτυγχάνουν έτσι καθαρή απώλεια NaHCO 3

Κύριοι μηχανισμοί που εξηγούν την υπασβεστιουρική δράση των θειαζιδών Τα θειαζιδικά διουρητικά προκαλούν μείωση της αποβολής Ca 2+ στα ούρα της τάξης των mg/24ωρο. Αυτό οφείλεται σε: – Αυξημένη εγγύς επαναρρόφηση Na + και H 2 O λόγω μείωσης του εξωκυττάριου όγκου, που οδηγεί σε αυξημένη παθητική εγγύς επαναρρόφηση Ca 2+ – Αυξημένη επαναπορρόφηση Ca 2+ στο άπω σωληνάριο και συνδετικό τμήμα

Η διακυτταρική μεταφορά ασβεστίου στο άπω νεφρώνα γίνεται σε 3 στάδια Αρχικά εισέρχεται στο κύτταρο μέσα από τασεοευαίσθητους διαύλους της κυτταρικής μεμβράνης (TRPV5 και TRPV6), ακολούθως συνδέεται στην ασβεστιοδεσμευτική πρωτεΐνη καλμπανδίνη και διαχέεται προς τη βασικοπλαγία επιφάνεια όπου αποβάλλεται μεσω μιας Ca 2+ - ATPάσης (PMCA1b) και του ανταλλάκτη Na + -Ca 2+ (NCX1) Η ενεργός βιταμίνη D [1,25-(OH) 2 D 3 ] διεγείρει όλα τα παραπάνω στάδια αυξάνοντας την έκφραση των διαύλων ασβεστίου, της δεσμευτικής πρωτεΐνης και των συστημάτων αποβολής Ca 2+ στη βασικοπλαγία επιφάνεια

Μηχανισμός της υπασβεστιουρικής δράσης των θειαζιδών στο άπω σωληνάριο Ο μηχανισμός της αυξημένης άπω επαναρρόφησης Ca 2+ από τις θειαζίδες δεν είναι ξεκάθαρος, αλλά θεωρείται ότι κατόπιν αναστολής του NCC δημιουργείται ενδοκυττάρια ένδεια Na +, η οποία ενεργοποιεί ένα ανταλλάκτη Na + -Ca 2+ της βασικοπλαγίας επιφάνειας που εισάγει Na + και αποκαθιστά την ενδοκυττάρια νατριοπενία αλλά ταυτόχρονα προκαλεί έξοδο Ca 2+ στο διάμεσο ιστό Η δράση του ανταλλάκτη Na + -Ca 2+ οδηγεί σε μείωση του ενδοκυττάριου Ca 2+ και ενεργοποίηση των διαύλων ασβεστίου TRPV5 που διευκολύνουν την είσοδο Ca 2+ στο κύτταρο Ο μηχανισμός αυτός έχει ιδιαίτερη σημασία κατά την οξεία χορήγηση θειαζιδών

Μηχανισμός της υπασβεστιουρικής δράσης των θειαζιδών στο εγγύς σωληνάριο Αναστολή της TRPV5 δεν αναστέλλει την υπασβεστιουρική δράση της θειαζίδης Σε μελέτες με μικροπαρακέντηση επιβεβαιώθηκε ότι με τη χορήγηση θειαζιδών υπάρχει αύξηση της εγγύς επαναρρόφησης Ca 2+ παράλληλα με την αύξηση της εγγύς επαναρρόφησης Na + Ο μηχανισμός αυτός έχει ιδιαίτερη σημασία κατά την χρόνια χορήγηση θειαζιδών αλλά προϋποθέτει την ένδεια Na +

Η ταυτόχρονη χορήγηση άλατος καταργεί την υπασβεστιουρική δράση των θειαζιδών

Κλινικές επιπτώσεις Η πιο σημαντική, αφορά στην ικανότητα των θειαζιδικών διουρητικών να μειώνουν κατά 29% την επανεμφάνιση λιθίασης σε ασθενείς με υπερασβεστιουρία Η μείωση της απέκκρισης Ca 2+ προκαλεί θετικό ισοζύγιο για το ιόν αυτό ή ελαχιστοποιεί το αρνητικό του ισοζύγιο που παρατηρείται σε ηλικιωμένους ασθενείς Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από δύο χρόνια παρατηρήθηκε αύξηση της οστικής πυκνότητας (αύξηση t- score 1,7%) και μείωση της συχνότητας εμφάνισης κατάγματος ισχίου Σε μία μετα-ανάλυση η μακροχρόνια χρήση θειαζιδικών διουρητικών οδήγησε σε μείωση του κινδύνου κατάγματος κατά 20% Αντίθετα η χρόνια χρήση διουρητικών της αγκύλης μπορεί να οδηγήσει σε αρνητικό ισοζύγιο Ca 2+ και αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων

Κλινικές επιπτώσεις Τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν επίσης τη συγκέντρωση Ca 2+ στο πλάσμα, αν και το αποτέλεσμα είναι συνήθως ήπιο δεδομένου ότι ακόμα και ήπια υπερασβεστιαιμία προκαλεί καταστολή της έκκρισης παραθορμόνης Σε ορισμένους ασθενείς, ωστόσο, το Ca 2+ μπορεί να φτάσει και τα 11,5 mg/dl. Η διακοπή της θειαζίδης στις περιπτώσεις αυτές οδηγεί σε ταχεία εξομάλυνση του Ca 2+ Εάν οι ασθενείς λαμβάνουν θειαζίδη μαζί με συμπληρώματα Ca 2+ και βιταμίνης D η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής υπερασβεστιαιμίας είναι περίπου 6% Σε περιπτώσεις αύξησης του Ca 2+ πλάσματος πάνω από 12 mg/dl ή αν η υπερασβεστιαιμία παραμένει μετά τη διακοπή της θεραπείας, θα πρέπει να υποψιαζόμαστε την ύπαρξη υποκείμενου πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμού

Άπω-2, συνδεκτικό & αθροιστικό σωληνάριο (ASDN) αμιλορίδη τριαμτερένη σπιρονολακτόνη

Τα φαρμακα αυτά μειώνουν την απέκκριση ασβεστίου στα ούρα, αλλά ο μηχανισμός δεν έχει πλήρως κατανοηθεί Πιθανολογείται ότι η ανασταλτική επίδραση στην επαναρρόφηση του νατρίου προκαλεί υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης (Lumen positive), προωθώντας έτσι την είσοδο ασβεστίου μέσα στο κύτταρο μέσω διαύλων ασβεστίου ευαίσθητων στη νιφεδιπίνη TRPV5 Σε υποστήριξη αυτής της υπόθεσης, η αύξηση της επαναρρόφησης ασβεστίου από την αμιλορίδη μπορεί να προληφθεί με την συγχορήγηση του αποκλειστή διαύλων ασβεστίου νιφεδιπίνη, σε απομονωμένα άπω σωληναριακά κύτταρα.

Συμπεράσματα Η θεραπεία με διουρητικά έχει ποικίλες επιδράσεις στο ισοζύγιο και στην απέκκριση Ca 2+, ανάλογα με τη θέση-μηχανισμό δράσης και τη χρονιότητα χορήγησης αυτών Τα διουρητικά της αγκύλης αυξάνουν την απέκκριση Ca 2+, επίδραση που μπορεί να είναι ευεργετική σε επιλεγμένους ασθενείς με υπερασβεστιαιμία, αλλά μπορεί να είναι προκαλέσει νεφρασβέστωση σε νεογνά Τα θειαζιδικά διουρητικά μειώνουν την απέκκριση Ca 2+ κατά mg/24ωρο. Η μείωση της αποβολής Ca 2+ μπορεί να είναι ευεργετική σε ασθενείς με λίθους Ca 2+ ή με μειωμένη οστική μάζα καθώς μειώνει την συχνότητα των καταγμάτων Οι θειαζίδες μπορούν επίσης να προκαλέσουν αύξηση του Ca 2+ του πλάσματος, αλλά επίπεδα άνω των 12 mg/dl ή επίμονη υπερασβεστιαιμία μετά τη διακοπή της θεραπείας υποδηλώνει υποκείμενο πρωτοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό Τέλος η αμιλορίδη μειώνει την απέκκριση Ca 2+ στα ούρα αλλά δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για το σκοπό αυτό

Βιβλιογραφία 1. Friedman PA, Gesek FA. Calcium transport in renal epithelial cells. Am J Physiol 1993; 264:F Hoenderop JG, Nilius B, Bindels RJ. Molecular mechanism of active Ca2+ reabsorption in the distal nephron. Annu Rev Physiol 2002; 64: Gesek FA, Friedman PA. On the mechanism of parathyroid hormone stimulation of calcium uptake by mouse distal convoluted tubule cells. J Clin Invest 1992; 90: Friedman PA, Gesek FA. Vitamin D3 accelerates PTH dependent calcium transport in distal convoluted tubule cells. Am J Physiol 1993; 265:F Rose BD. Diuretics. Kidney Int 1991; 39: Haas M. The NaKCl cotransporters. Am J Physiol 1994; 267:C Gamba G, Miyanoshita A, Lombardi M, et al. Molecular cloning, primary structure, and characterization of two members of the mammalian electroneutral sodium(potassium)chloride cotransporter family expressed in kidney. J Biol Chem 1994; 269: Friedman PA. Basal and hormoneactivated calcium absorption in mouse renal thick ascending limbs. Am J Physiol 1988; 254:F Plotkin MD, Kaplan MR, Verlander JW, et al. Localization of the thiazide sensitive NaCl cotransporter, rTSC1 in the rat kidney. Kidney Int 1996; 50: Lemann J Jr, Gray RW, Maierhofer WJ, Cheung HS. Hydrochlorothiazide inhibits bone resorption in men despite experimentally elevated serum 1,25dihydroxyvitamin D concentrations. Kidney Int 1985; 28: Nijenhuis T, Vallon V, van der Kemp AW, et al. Enhanced passive Ca2+ reabsorption and reduced Mg2+ channel abundance explains thiazide induced hypocalciuria and hypomagnesemia. J Clin Invest 2005; 115: Costanzo LS. Localization of diuretic action in microperfused rat distal tubules: Ca and Na transport. Am J Physiol 1985; 248:F Gesek FA, Friedman PA. Mechanism of calcium transport stimulated by chlorothiazide in mouse distal convoluted tubule cells. J Clin Invest 1992; 90: Lajeunesse D, Bouhtiauy I, Brunette MG. Parathyroid hormone and hydrochlorothiazide increase calcium transport by the luminal membrane of rabbit distal nephron segments through different pathways. Endocrinology 1994; 134: Shimizu T, Nakamura M, Yoshitomi K, Imai M. Interaction of trichlormethiazide or amiloride with PTH in stimulating Ca2+ absorption in rabbit CNT. Am J Physiol 1991;261:F Friedman PA. Codependence of renal calcium and sodium transport. Annu Rev Physiol 1998; 60: Nijenhuis T, Hoenderop JG, Loffing J, et al. Thiazide induced hypocalciuria is accompanied by a decreased expression of Ca2+ transport proteins in kidney. Kidney Int 2003; 64: Biner HL, ArpinBott MP, Loffing J, et al. Human cortical distal nephron: distribution of electrolyte and water transport pathways. J Am Soc Nephrol 2002; 13: Hoenderop JG, van der Kemp AW, Hartog A, et al. The epithelial calcium channel, ECaC, is activated by hyperpolarization and regulated by cytosolic calcium. Biochem Biophys Res Commun 1999; 261: Hoenderop JG, van Leeuwen JP, van der Eerden BC, et al. Renal Ca2+ wasting, hyperabsorption, and reduced bone thickness in mice lacking TRPV5. J Clin Invest 2003; 112: Bindels RJ, Ramakers PL, Dempster JA, et al. Role of Na+/Ca2+ exchange in transcellular Ca2+ transport across primary cultures of rabbit kidney collecting system. Pflugers Arch 1992; 420: LaCroix AZ, Wienpahl J, White LR, et al. Thiazide diuretic agents and the incidence of hip fracture. N Engl J Med 1990; 322: Felson DT, Sloutskis D, Anderson JJ, et al. Thiazide diuretics and the risk of hip fracture. Results from the Framingham Study. JAMA 1991; 265: Cauley JA, Cummings SR, Seeley DG, et al. Effects of thiazide diuretic therapy on bone mass, fractures, and falls. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 1993; 118: Heidrich FE, Stergachis A, Gross KM. Diuretic drug use and the risk for hip fracture. Ann Intern Med 1991; 115: Jones G, Nguyen T, Sambrook PN, Eisman JA. Thiazide diuretics and fractures: can metaanalysis help? J Bone Miner Res 1995; 10: Christensson T, Hellström K, Wengle B. Hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. Prevalence in patients receiving thiazides as detected in a health screen. Arch Intern Med 1977; 137: Wermers RA, Kearns AE, Jenkins GD, Melton LJ 3rd. Incidence and clinical spectrum of thiazideassociated hypercalcemia. Am J Med 2007; 120:911.e Chandler PD, Scott JB, Drake BF, et al. Risk of hypercalcemia in blacks taking hydrochlorothiazide and vitamin D. Am J Med 2014; 127: Friedman PA, Gesek FA. Stimulation of calcium transport by amiloride in mouse distal convoluted tubule cells. Kidney Int 1995; 48:1427.