Φυσιολογική ανάπτυξη Κυττάρου Ακριβές σύστημα ελέγχου κυττ.αύξησης και διαφοροποίησης / ανανέωση ιστών. Εκτροπή οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολ/σμό δηλ. όγκο. Απόγονοι αρχικού μετ/μένου κυττ. συσσωρεύουν μεταλλάξεις που οδηγούν σε καρκινικό μετασχηματισμό.

Καρκινογένεση = Πολυσταδιακή και πολυπαραγοντική διαδικασία

Μετάλλαξη - ορισμός Αλλαγή στο DNA ενός οργανισμού που είναι κληρονομήσιμη, είτε στο επίπεδο του κυττάρου(σωματικές μεταλλάξεις), είτε στο επίπεδο του οργανισμού (μεταλλάξεις στα γαμετικά κύτταρα).

Χαρακτηριστικά Μετασχηματισμένου Κυττάρου Απώλεια φυσιολογικών μηχανισμών ελέγχου κυτταρικής διαίρεσης. Ανεξέλεγκτος πολ/σμός. Διήθηση παρακείμενων ιστών και μετάσταση. Μεταστατικά κύτταρα διαλύουν τους φυσιολογικούς ιστούς > Θάνατο.

Ρόλος ογκογονιδίων και αντιογκογονιδίων στη καρκινογένεση Αποτελεί αντικείμενο μελέτης έντονης και ήδη υπάρχει συσσώρευση πληροφοριών που θα αναπτυχθούν στο πλαίσιο του μαθήματος.

Μελέτη Καρκινογένεσης Τρόποι πρόκλησης βλαβών στο DNA από επίδραση περιβαλλοντικών και ενδογενών παραγόντων Μελέτη κυτταρικής αύξησης, ιστικής ανανέωσης και γήρανσης Μελέτη GF και RGF που συχνά απορρυθμίζονται στη καρκινογένεση Μελέτη ενδοκυττάριων οδών μεταγωγής σημάτων Ογκογονίδια και αντιογκογονίδια

7 Βλάβες στο DNA και μηχανισμοί επιδιόρθωσης DNA πρέπει να παραμένει σταθερό από γενιά σε γενιά. Ημισυντηρητική αντιγραφή / μηχανισμός αλάθητος? Λάθη αντιγραφής Περιβάλλον / μεταλλαξογόνα / ΒΛΑΒΕΣ. Μη επιδιόρθωση βλαβών οδηγεί σε ΜΕΤΑΛΛΑΞΕΙΣ

Παραδείγματα μεταλλάξεων

Παραδείγματα σημειακών μεταλλάξεων

Βλάβες οφειλόμενες σε λάθη της αντιγραφής Αντιγραφή πιστή αλλά λόγω ταχύτητας λάθη. Γλύστρημα πολυμεράσης αφήνει αζευγάρωτες βάσεις στον πατρικό κλώνο και έτσι εισάγονται λάθη (DNA replication slipage). Proofreading Pol δεν επιδιορθώνει και έτσι λάθος ζεύγος, σύνηθες φαινόμενο MMR. Μπορεί να επιδιορθωθεί αργότερα.

Βλάβες οφειλόμενες σε περιβαλλοντικούς και άλλους παράγοντες Προκλητές (χημικά – ακτινοβολίες- θερμοκρασία) και αυθόρμητες (απαμινώσεις- τρανσποζόνια) βλάβες. Ταυτομερίωση Απαμίνωση Αποπουρίνωση

Ανω-Απαμίνωση της κυτοσίνης την μετατρέπει σε Ουρακίλη Κάτω- αποπουρίνωση της Γουανίνης

Πρόκληση Μεταστροφής Προστίθεται Αδενίνη όταν η DNA Pol συναντάει μία απουρινική θέση

Δημιουργία διμερών Θυμίνης Δημιουργούνται υπό την επίδραση UV ακτινοβολίας

Αφλατοξίνη Β1 Μπορεί να συνδέεται ως εποξείδιο με τις βάσεις του DNA

Μηχανισμοί Επιδιόρθωσης Αμεση Επιδιόρθωση Επιδιόρθωση της Ο-6 αλκυλο γουανίνης

Μηχανισμός άμεσης επιδιόρθωσης Η μεθυλοτρανσφεράση της Ο6-mG

Αμεση επιδιόρθωση DNA Pol 3’  5’ επιδιόρθωση Proof reading.Φωτολυάση στα βακτήρια και φυτά > επιδιόρθωση διμερών θυμίνης.

Μηχανισμοί Εμμεσης Επιδιόρθωσης 1. Επιδιόρθωση με εκτομή ολιγονουκλεοτιδίου 2. Επιδιόρθωση με εκτομή βάσης 3. Επιδιόρθωση λανθασμένων ζευγών (ΜΜR)

Επιδιόρθωση με εκτομή βάσης Παρουσιάζεται η επιδιόρθωση βλάβης εσωτερικής και εξωτερικής προέλευσης

Επιδιόρθωση με εκτομή νουκλεοτιδίων - NER Απομακρύνει ογκώδη σύμπλοκα πχ Τ-Τ

TCR-Transcription Coupled Repair Αρχικά στάδια TCR όταν η επιδιόρθωση λαμβάνει χώρα σε περιοχές μεταγραφής του γονιδιώματος

MMR στα θηλαστικά

Μικροδορυφορικό DΝΑ Αφορά περιοχές με επαναλήψεις δι, τρι τετρανουκλεοτιδίων Εχει βρεθεί ότι άτομα με ελαττωματικό μηχανισμό MMR συσσωρεύουν μεταλλάξεις.Αυτή η συσσώρευση ονομάζεται αστάθεια μικροδορυφορικού DNA Όταν αυτό μελετηθεί ως προς τους πολυμορφισμούς του με τεχνικές Μ.Β., είναι μία ένδειξη για την ύπαρξη ελαττωματικού ΜΜR

Συσσώρευση λαθών Και σε άλλα τμήματα του γονιδιώματος. Αυξημένη αστάθεια έχει βρεθεί σε αρκετές περιπτώσεις με σποραδικό καρκίνο παχέος εντέρου,μαστού, ωοθηκών… Αυτό υποδηλώνει ότι το MMR είναι σημαντικός μηχανισμός στη καρκινογένεση.

H διπλή θραύση αλυσίδων DNA κινητοποιεί μηχανισμούς για stop ΚΚ και αντιμετώπισης με ομόλογο ανασυνδυασμό.

Επιδιόρθωση διπλής θραύσης. Α με ομόλογο ανασυνδυασμό και Β με ένωση κομμένων άκρων

Τοποειδικός ανασυνδυασμός που οδηγεί σε αναστροφή ή απαλοιφή.

Παθήσεις οφειλόμενες σε ελλειπή επιδιόρθωση Μελαχρωματική Ξηροδερμία (Xeroderma Pigmentosum) uvrabc- Σύνδρομο Βloom (λιγάση -) ΗΝPCC (MMR-/mut -)