Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος Παθολόγος - Διαβητολόγος CDA COLLEGE LIMASSOL 2015/ : Ενδοκρινολογία

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ Οι ορμόνες ανήκουν σε μία κατηγορία ρυθμιστικών μορίων που συντίθενται από εξειδικευμένα κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά μπορεί να είναι οργανωμένα σε διακριτούς ενδοκρινείς αδένες ή να βρίσκονται διάσπαρτα και μεμονωμένα σε άλλα όργανα, όπως π. χ. στο γαστρεντερικό σωλήνα. Τα κύτταρα αυτά εκκρίνουν τις ορμόνες στον περιβάλλοντα εξωκυττάριο χώρο, από τον οποίο εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και διά αυτής φτάνουν στα κύτταρα των ιστών στόχων.

Ορισμένες ορμόνες δρουν στο ίδιο το κύτταρο από το οποίο εκκρίνονται ( αυτοκρινείς ορμόνες ). Ορισμένες δεν εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, αλλά απλά δρουν σε γειτονικά κύτταρα ( παρακρινείς ορμόνες ). Σε μερικές περιπτώσεις παρατηρείται συνέργεια μεταξύ των αυτοκρινών / παρακρινών ορμονών και του αρχικού ερεθίσματος με αποτέλεσμα την ενίσχυση ή την παράταση της τελικής απάντησης.

Οι νευροδιαβιβαστές είναι μόρια που εκκρίνονται από νευρώνες και διεγείρουν ή αναστέλλουν νευρικά ή μϋικά κύτταρα μέσω των συνάψεων. Ορισμένοι νευρώνες, ωστόσο, εκκρίνουν και ορμόνες και νευροδιαβιβαστές, εξ ου και ο όρος « νευροενδοκρινικό σύστημα ». Οι ορμόνες δρουν συνδεόμενες με ειδικούς υποδοχείς στην επιφάνεια ή το εσωτερικό του κυττάρου - στόχου.

Αυτό οδηγεί σε μία σειρά ενδοκυττάριων αντιδράσεων, οι οποίες συνήθως ενισχύουν το αρχικό ερέθισμα οδηγώντας σε μία τελική απάντηση. Κάποιες ορμόνες έχουν ευρύτερες επιδράσεις στον οργανισμό και η δράση τους δεν περιορίζεται σε ένα συγκεκριμένο ιστό - στόχο. Στην κατηγορία αυτή ανήκει η αυξητική ορμόνη (GH), η έλλειψη της οποίας προκαλεί στα παιδιά νανισμό και η υπερπαραγωγή γιγαντισμό.

Στους ενήλικες, η υπερπαραγωγή της GH προκαλεί μεγαλακρία, δηλαδή αύξηση του μεγέθους των άκρων χειρών και ποδών, ενώ παρατηρείται και τραχύτητα των χαρακτηριστικών του προσώπου. Η έλλειψη της GH στους ενήλικες προκαλεί ένα χαρακτηριστικό σύνδρομο εκδηλώσεων, το οποίο συνιστάται σε αύξηση του σωματικού λίπους, μείωση της μϋικής μάζας, μϋική αδυναμία, αίσθημα κόπωσης, μείωση της πνευματικής και σωματικής ευεξίας.

Η θυροξίνη επίσης επιδρά σε ένα μεγάλο αριθμό ιστών του σώματος, με αποτέλεσμα η υπερέκριση της να οδηγεί σε αύξηση και η ανεπάρκεια της να οδηγεί σε μείωση του βασικού μεταβολισμού του οργανισμού. Η ινσουλίνη δρα στους περισσότερους, αν όχι σε όλους, τους ιστούς του σώματος, συμπεριλαμβανομένων του ήπατος, των μυών και του λιπώδους ιστούς, γεγονός που δείχνει ότι οι υποδοχείς της ινσουλίνης έχουν ευρεία κατανομή.

Η μεγάλη σημασία της ινσουλίνης φαίνεται και από το γεγονός ότι είναι απαραίτητη για την επιβίωση των κυττάρων σε ιστικές καλλιέργειες. Πολλές άλλες ορμόνες δρουν στα κύτταρα ενός συγκεκριμένου ιστού : π. χ. η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH), η φλοιοτρόπος ορμόνη (ACTH) και οι γοναδοτροπίνες εκκρίνονται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης και δρουν σε συγκεκριμένους ιστούς - στόχους, δηλαδή στο θυρεοειδή αδένα, το φλοιό των επινεφριδίων και τις γονάδες αντίστοιχα.

Χημικές μορφές ορμονών Από χημικής άποψης οι ορμόνες διακρίνονται σε τρεις ομάδες : 1. Αυτές που προκύπτουν από το αμινοξύ τυροσίνη. 2. Τις πεπτιδικής - πρωτεϊνικής σύστασης ορμόνες. 3. Τις στεροειδείς ορμόνες.

Ορμόνες - παράγωγα της τυροσίνης Σε αυτές περιλαμβάνονται η επινεφρίνη, η οποία παράγεται στο μυελό των επινεφριδίων και η νορεπινεφρίνη, η οποία εκτός από το μυελό των επινεφριδίων εκκρίνεται και από τις απολήξεις των νεύρων του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, ως νευροδιαβιβαστής. Η ντοπαμίνη, ένα άλλο παράγωγο της τυροσίνης, έχει επίσης διπλό ρόλο : σε μερικές περιπτώσεις δρα ως νευροδιαβιβαστής και σε άλλες ως ορμόνη. Εκκρίνεται από τα κύτταρα των πυρήνων της μέσης εξοχής και δρα στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης καταστέλλοντας την έκκριση προλακτίνης (PRL).

Οι ορμόνες του θυρεοειδούς – η θυροξίνη και η τριιωδοθυρονινη – παράγονται από τη συνένωση δύο μορίων τυροσίνης. Στη θυροξίνη υπάρχουν 4 άτομα ιωδίου συνδεδεμένου στους δακτύλιους, ενώ στην τριιωδοθυρονίνη 3 άτομα ιωδίου στους αρωματικούς δακτύλιους.

Πρωτεϊνικές και πεπτιδικές ορμόνες Το μέγεθος των ορμονών της κατηγορίας αυτής ποικίλει ευρέως. Για παράδειγμα, η ορμόνη του υποθαλάμου που προκαλεί έκκριση της θυρεοτροφίνης (thyrotrophin releasing hormone - TRH) αποτελείται από τρία μόνο αμινοξέα. Πολλές ορμόνες που εκκρίνονται από το γαστρεντερικό σύστημα, π. χ η εκκριματίνη ( σεκρετίνη ) από το δωδεκαδάκτυλο και η γαστρίνη από το στόμαχο, είναι μεγαλύτερες πεπτιδικές αλυσίδες, αποτελούμενες από 34 περίπου αμινοξέα, ενώ η παραθορμόνη (PTH) είναι ακόμα μεγαλύτερη αριθμώντας 84 αμινοξέα.

Σε μερικές ορμόνες παρατηρούνται δισουλφιδικές γέφυρες μεταξύ των αμινοξέων, οι οποίες σχηματίζουν δακτύλιους μέσα στο ίδιο το μόριο. Στην κατηγορία αυτή ανήκουν και οι δύο ορμόνες του οπισθίου λοβού της υπόφυσης : η ωκυτοκίνη και η πρωτεΐνη ( βαζοπρεσσίνη ). Η ωκυτοκίνη είναι απαραίτητη για τις συσπάσεις της μήτρας κατά τον τοκετό και η βαζοπρεσσίνη ρυθμίζει την αποβολή ύδατος από τους νεφρούς.

Είναι αξιοσημείωτο ότι τα δύο αυτά μόρια έχουν τελείως διαφορετικούς φυσιολογικούς ρόλους, παρά την εκπληκτική ομοιότητα των μορίων τους, τα οποία διαφέρουν ελάχιστα στην αλληλουχία των αμινοξέων. Στο μόριο της καλσιτονίνης, μίας ορμόνης που μειώνει τα επίπεδα του ασβεστίου στο αίμα, έχει βρεθεί επίσης ένας δισουλφιδικός δεσμός που σχηματίζει ένα δακτύλιο επτά αμινοξέων.

Η ινσουλίνη μπορεί να θεωρηθεί είτε ως ένα μεγάλο πεπτίδιο, είτε ως μία μικρού μήκους πρωτεΐνη. Αποτελείται από Α - και Β - αλυσίδες, οι οποίες συνδέονται με δισουλφιδικούς δεσμούς. Η ισνουλίνη αρχικά συντίθεται σαν ένα μεγαλύτερο πρόδρομο μόριο ( προϊνσουλίνη ) που διαθέτει μία μόνο αλυσίδα.

Στη συνέχεια σχηματίζονται οι δισουλφιδικοί δεσμοί μεταξύ των διαφόρων αμινοξέων και στο τέλος απομακρύνεται με ενζυμική υδρόλυση ένα τμήμα της αλυσίδας που ονομάζεται συνδετικό ή C- πεπτίδιο, οπότε δημιουργούνται οι δύο συνδεδεμένες με δισουλφιδικούς δεσμούς αλυσίδες που αποτελούν το τελικό μόριο.

Υπάρχουν και άλλες πεπτιδικές ορμόνες που αρχικά συντίθεται ως μεγαλύτερα πρόδρομα μόρια, τα οποία υφίστανται τροποποιήσεις για να σχηματιστούν τα τελικά μόρια που εκκρίνονται στην κυκλοφορία. Ορισμένες ορμόνες είναι αρκετά μεγάλες – για παράδειγμα οι γλυκοπρωτεϊνικές ορμόνες του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης, οι οποίες αποτελούνται από δύο πεπτιδικές αλυσίδες.

Οι γοναδοτροφίνες, δηλαδή η θυλακιοτρόπος ορμόνη (follicle stimulating hormone - FSH) και η ωχρινοποιητική ορμόνη (luteinizing hormone - LH), και η θυρεοειδοτρόπος ορμόνη (TSH) αποτελούνται από δύο αλυσίδες, τις α - και β - υπομονάδες. Η βιοσύνθεση των δύο υπομονάδων διαφέρει : η α - υπομονάδα είναι σχετικά όμοια σε όλες τις ορμόνες, ενώ η β - υπομονάδα είναι διαφορετική και υπεύθυνη για τη βιολογική δράση της κάθε ορμόνης.

Ακόμα και μεταξύ ατόμων του ίδιου είδους, παρατηρείται μία μικρή ετερογένεια στη δομή των ορμονών αυτών, με αποτέλεσμα να απαντώνται ελαφρώς διαφορετικές μορφές της ορμόνης, γνωστές ως ισομορφές ή ισοορμόνες. Η ποικιλομορφία των μορίων των γλυκοπρωτεϊνών οφείλεται κυρίως σε διαφορές της σύστασης της υδατανθρακικής αλυσίδας τους.

Στεροειδείς ορμόνες Τα στεροειδή είναι μία ομάδα λιπιδίων που παράγονται από τη χοληστερόλη. Στις στεροειδείς ορμόνες περιλαμβάνονται : 1. Η κορτιζόλη και η αλδοστερόνη που παράγονται από το φλοιό των επινεφριδίων. 1. Η τεστοστερόνη που παράγεται από τους όρχεις. 1. Η προγεστερόνη και η οιστραδιόλη που παράγονται από τις ωοθήκες.

Οι στεροειδείς ορμόνες ρυθμίζουν - το μεταβολισμό των υδατανθράκων, - το ισοζύγιο άλατος και ύδατος - και τις αναπαραγωγικές λειτουργίες του οργανισμού. Στις ορμόνες αυτές, ακόμα και μικρές αλλαγές της χημικής δομής μπορεί να έχουν ως συνέπεια δραματικές αλλαγές στη βιολογική τους δράσης.

ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΕΚΚΡΙΣΗ ΤΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ Διακρίνονται δύο βασικοί τύποι ορμονοεκκριτικών κυττάρων : 1. Αυτά που εκκρίνουν πεπτιδικές και πρωτεϊνικές ορμόνες 2. Αυτά που εκκρίνουν στεροειδείς ορμόνες.

Πεπτίδια και πρωτεΐνες Στοιχεία μοριακής βιολογίας σχετικά με τη μεταγραφή ( σύνθεση του mRNA) και τη μετάφραση ( πρωτεϊνοσύνθεση ). Η σύνθεση των πεπτιδικών και πρωτεϊνικών ορμονών αρχίζει με τη μεταγραφή ενός γονιδίου, συνεχίζεται με τη μετάφραση του αγγελιαφόρου RNA (mRNA) και τελείωνει με τις μετα - μεταφραστικές τροποποιήσεις της πεπτιδικής ή πρωτεϊνικής ορμόνης.

Στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς, δηλαδή αυτούς που διαθέτουν πυρήνα, η γενετική πληροφορία περιέχεται στο δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) των χρωμοσωμάτων του πυρήνα. Τα γονίδια ουσιαστικά είναι αλυσίδες DNA. Το DNA στη χρωματίνη του πυρήνα είναι συνδεδεμένο με βασικές πρωτεΐνες, τις ιστόνες, και άλλες πρωτεΐνες, τις μη ιστόνες, ορισμένες από τις οποίες είναι πιθανό να ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων.

Η γενετική πληροφορία αποθηκεύεται στις αλυσίδες του DNA με τη μορφή κώδικα που αντιστοιχεί σε τριπλέτες νουκλεοτιδίων ( βάσεων ). Για να λάβει χώρα η μεταγραφή ενός γονιδίου, το DNA συνδέεται με την μητρική ουσία του πυρήνα, στη συνέχεια η διπλή έλικα αποπεριελίσσεται και διανοίγεται στην περιοχή του γονιδίου και τέλος η γενετική πληροφορία μεταγράφεται σε ένα μόριο mRNA χάρη στην DNA- εξαρτώμενη RNA πολυμεράση.

Κάθε γονίδιο αποτελείται από μία αλληλουχία δεοκυριωονουκλεοτιδίων. Η κεντρική περιοχή της αλληλουχιας συνιστά τη δομική περιοχή του γονιδίου. Εκατέρωθεν της δομικής περιοχής υπάρχουν ρυθμιστικές αλληλουχίες, οι οποίες καθορίζουν πότε λαμβάνει χώρα η μεταγραφή του DNA σε RNA. Ο αριθμός και η θέση των ρυθμιστικών περιοχών ποικιλλει από γονίδιο σε γονίδιο.

« Έμπροσθεν » του σημείου έναρξης της μεταγραφής, δηλαδή προς το 5’ άκρο του γονιδίου, βρίσκεται η περιοχή του υποκινητή, ο οποίος διευκολύνει τη σύνδεση του RNA πολυμεράσης και άλλων παραγόντων απαραίτητων για τη μεταγραφή. Η αρίθμηση της αλληλουχίας νουκλεοτιδίων που κωδικοποιεί ένα γονίδιο αρχίζει από το πρώτο νουκλεοτίδιο της δομικής περιοχής, στο οποίο δίνεται αυθαίρετα ο αριθμός 1.

Η περιοχή του υποκινητή βρίσκεται 100 περίπου βάσεις μπροστά από το σημείο έναρξης της μεταγραφής. Η αλληλουχία νουκλεοτιδίων στην περιοχή του υποκινητή είναι σταθερή και δεν παρουσιάζει διαφορές μεταξύ διαφορετικών γονιδίων, πράγμα που οδήγησε και στην ανακάλυψη της. Ο υποκινητής συνήθως περιλαμβάνει μία αλληλουχία παρόμοια με το πλαίσιο θυμιδίνης - αδενοσινης ( ΤΑΤΑ ), μια σειρά επτά βάσεων που απαντάται στα προκαρυωτικα ( οργανισμοί που δεν διαθέτουν πυρήνα ).

Η περιοχή αυτή εντοπίζεται 30 περίπου βάσεις μπροστά από το σημείο έναρξης της μεταγραφής. Σε πολλά γονίδια επίσης βρίσκουμε αλληλουχίες γνωστές ως ενισχυτές της μεταγραφής, σε διάφορες θέσεις στο εσωτερικό ή εκατέρωθεν του γονιδίου. Οι αλληλουχίες αυτές ελέγχουν τη μεταγραφή του γονιδίου και συχνά είναι υπεύθυνες για την εκλεκτική έκφραση του γονιδίου σε συγκεκριμένους μόνο ιστούς. Παραδείγματα τέτοιων αλληλουχιών είναι τα « στοιχεία απάντησης στις θυρεοειδικές και στεροειδείς ορμόνες » (response elements).

Η δομική περιοχή του γονιδίου αποτελείται από ιντρόνια ( δηλαδή ενδιάμεσες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων ) και εξόνια ( δηλαδή περιοχές που κωδικοποιούν αλληλουχίες αμινοξεών ). Αμφότερα τα ιντρόνια και τα εξόνια μεταγράφονται σε ένα μόριο προ - αγγελιαφόρου RNA. Η μετα - μεταγραφική τροποποίηση του τελευταίου περιλαμβάνει την απομάκρυνση των βάσεων που αντιστοιχούν στα ιντρόπια του DNA, τη συνένωση των αλληλουχιών που αντιστοιχούν στα εξόνια (splicing), την προσθήκη ενός « καλύμματος » (cap) 7- μεθυλο - γουανοσίνης στο 5’ άκρο του μόριου και την προσθήκη μίας αλληλουχίας βάσεων αδενοσίνης ( ουράς πολυαδενοσίνης ) στο 3’ άκρο.

Στη συνέχεια το αγγελιαφόρο RNA μετακινείται από τον πυρήνα στο κυτταρόπλασμα και ακολουθεί η μετάφραση του μηνύματος και η παραγωγή της πεπτιδικής ή πρωτεϊνικής ορμόνης.

Μετάφραση του mRNA και σύνθεση της πρωτεϊνικής ορμόνης Το τελικό μόριο του mRNA μεταφέρεται από τον πυρήνα του κυττάρου σε ριβοσώματα που είναι συνδεδεμένα με το ενδοπλασματικό δίκτυο. Η δομή αυτή είναι χαρακτηριστική των κυττάρων που συνθέτουν πρωτεΐνες και ονομάζεται αδρό ενδοπλασματικό δίκτυο. Το τελικό μόριο του mRNA έχει μία κεντρική περιοχή η οποία μεταφράζεται, ενώ εκατέρωθεν αυτού βρίσκονται δύο περιοχές που δεν μεταφράζονται.

Η μη μεταφραζόμενη περιοχή του 5’ άκρου περιέχει αλληλουχίες σημαντικές για τη σύνδεση του μορίου με τα ριβοσώματα καθώς και παράγοντες που ρυθμίζουν την έκφραση του γονιδίου. Η μετάφραση του mRNA αρχίζει από την τριπλέτα έναρξης ( αδενίνη - θυμιδίνη - γουανοσίνη, ATG), η οποία συγχρόνως κωδικοποιεί το αμινοξύ μεθειονίνη. Κάθε τριάδα βάσεων του mRNA συνδέεται με μία συμπληρωματική τριάδα βάσεων ενός μορίου μεταφορικού RNA (tRNA).

Το συμπληρωματικό tRNA μεταφέρει το συγκεκριμένο αμινοξύ, το οποίο συνδέεται με την υπόλοιπη πεπτιδική αλυσίδα που βρίσκεται στο ριβόσωμα. Η σύνθεση αρχίζει από το αμινοτελικό άκρο του πεπτιδίου και προχωρεί προς το καρβοξυτελικό άκρο, τερματίζοντας όταν συναντηθεί ένα κωδικόνιο λήξης, όπως το TGA.

Μετα - μεταφραστική τροποποίηση του πεπτιδίου Συνήθως το πεπτίδιο που κωδικοποιείται από το mRNA είναι μεγαλύτερο από την τελική μορφή της ορμόνης που εκκρίνεται από το κύτταρο. Το πρόδρομο αυτό πεπτίδιο φέρει στο αμινοτελικό άκρο μία λιπόφιλη σηματοδοτική αλληλλουχία αμινοξέων. Το ενδοπλασματικό δίκτυο διαθέτει πρωτεΐνες - διαύλους οι οποίες αναγνωρίζουν τη σηματοδοτική αλληλουχία, με αποτέλεσμα το πεπτίδιο να οδηγείται από το κυτταρόπλασμα στο εσωτερικό των σωληναρίων του ενδοπλασματικού δικτύου.

Η σηματοδοτική αλληλουχία αμινοξέων, έχοντας επιτελέσει το ρόλο της, αποκόπτεται από πεπτιδάσες και η ορμόνη βρίσκεται πλέον στο εσωτερικό του ενδοπλασματικού δικτύου. Η σύνθεση προορμόνης έχει διαπιστωθεί πειραματικά σε μη κυτταρικά μεταφραστικά συμπλέγματα που αποτελούνται από mRNA, ριβοσώματα και άλλους συμπαράγοντες, π. χ. tRNA. Στην περίπτωση αυτή η σηματοδοτική αλληλουχία αμινοξέων παραμένει συνδεδεμένη με την υπόλοιπη ορμόνη, αφού απουσιάζουν οι πεπτιδάσες του ενδοπλασματικού δικτύου.

Μερικές φορές το mRNA κωδικοποιεί μία προ - προορμόνη, δηλαδή μία ορμόνη που πλην της σηματοδοτικής αλληλουχίας φέρει στο αμινοτελικό άκρο και μία δεύτερη αλληλουχία αμινοξέων. Το μόριο της ορμόνης υφίσταται και άλλες τροποποιήσεις. Ορισμένες πρωτεΐνες σχηματίζουν δισουλφιδικούς δεσμούς κατά τη διαδρομή τους στις δεξαμενές του ενδοπλασματικού δικτύου. Στη συνέχεια η νεοσχηματισθείσα πρωτεΐνη μπορεί να υποστεί γλυκοζυλίωση.

Η πεπτιδική ή πρωτεϊνική ορμόνη μεταφέρεται στα κυστίδια του συμπλέγματος Golgi, όπου μερικές φορές παρατηρείται περαιτέρω σύνδεσή της με υδατάνθρακες, συμπεριλαμβανομένων των τελικών ομάδων σιαλικού οξέος. Η τελική πρωτεΐνη συσκευάζεται σε κυστίδια που περιβάλλονται από μεμβράνη. Ορισμένες ορμόνες συσκευάζονται με τη μορφή αδρανούς προορμόνης μαζί με ειδικά ένζυμα, τις ενδοπεπτιδάσες, τα οποία αναλαμβάνουν την αποκοπή του « προ -» τμήματος και τη μετατροπή της ορμόνης στην τελική δραστική μορφή της. Παράδειγμα τέτοιας τροποποίησης αποτελεί η ινσουλίνη.

Αποθήκευση Τα κύτταρα που εκκρίνουν πρωτεϊνικές ή πεπτιδικές ορμόνες αποθηκεύουν τη νεοσχηματισθείσα ορμόνη σε μικρά κυστίδια ή εκκρητικά κοκκία. Αυτά διακρίνονται με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο σαν πυκνό υλικό διασκορπισμένο στην περιφέρεια του κυττάρου ένθεν της κυτταρικής μεμβράνης. Τα κυστίδια μετακινούνται από το σύμπλεγμα του Golgi προς την περιφέρεια του κυττάρου με τη βοήθεια δύο ινιδιακών σχηματισμών που συναντώνται σε όλα τα ευκαρυωτικά κύτταρα, των μικροσωληνίσκων και των μικροϊνιδίων.

Οι μικροσωληνίσκοι αποτελούνται από πολυμερισμένα μόρια τουμπουλίνης, που είναι ραβδόμορφοι κυτταροπλασματικοί σχηματισμοί. Τα μικροϊνίδια αποτελούνται από ακτίνη ( μία πρωτεΐνη που βρίσκεται στους μύες ) και έχουν διάμετρο 5nm. Σχηματίζουν ομάδες σε στρατηγικές θέσεις του κυττάρου. Η ακτίνη συνδέεται με υπομονάδες μυοσίνης και πιθανώς συμβάλλει στη μετακίνηση των κυστιδίων στο εσωτερικό του κυττάρου.

Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι οι μικροσωληνίσκοι σχηματίζουν τον κυτταροσκελετό, προσδίδοντας στο κύτταρο ένα βαθμό ακαμψίας και επιτρέποντας στουος υπόλοιπους σχηματισμούς του κυτταρικού σκελετού, δηλ. στα μικροϊνίδια, να ελέγχουν τη μετακίνηση των ενδοκυττάριων οργανιδίων.

Έκκριση Όταν δεχτεί το κατάλληλο ερέθισμα το κύτταρο ενεργοποιεί και εκκρίνει την προορμόνη. Ο μηχανισμός αυτός έχει περιγραφεί ως « σύζευξη ερεθίσματος - έκκρισης ». Το ερέθισμα μπορεί να είναι η διέγερση του κυττάρου από μία άλλη ορμόνη, η οποία συνήθως αυξάνει τη διαπερατότητα του κυττάρου για τα ιόντα ασβεστίου. Τα δισθενή αυτά ιόντα είναι απαραίτητα για τη συγχώνευση των κυστιδίων με την κυτταρική μεμβράνη, την ενεργοποίηση των ενζύμων καιτη λειτουργία των μικροϊνιδίων και των μικροσωληνίσκων.

Κατά τη διεργασία της έκκρισης, οι ειδικές ενδοπεπτιδάσες των αποθηκευτικών κυστιδίων ενεργοποιούνται και τροποποιούν την προορμόνη παράγοντας τη δραστική μορφή της ορμόνης, η οποία τελικά εκκρίνεται από τα κύτταρα. Η έκκριση των ορμόνων γίνεται με τη διεργασία της εξωκυττάρωσης. Η μεμβράνη του αποθηκευτικού κυστιδίου συντήκεται με την κυτταρική μεμβράνη. Η τελευταία διανοίγεται στο σημείο της σύντηξης, με αποτέλεσμα το περιεχόμενο του κυστιδίου να εκκρίνεται στον περιτριχοειδικό εξωκυττάριο χώρο.

Το τμήμα της μεμβράνης που άνηκε στο κυστίδιο γρήγορα αποσπάται από την κυτταρική μεμβράνη και ανακυκλώνεται προς το εσωτερικό του κυττάρου. Κατά την εξωκυττάρωση παρατηρείται αυξημένη παραγωγή μεμβρανικών φωσφολιπιδίων.

Στεροειδή Σύνθεση : Η χοληστερόλη είναι η πρόδρομη ουσία όλων των στεροειδών ορμόνων. Η βιοσύνθεση των στεροειδών αρχίζει με τη μετατροπή του οξεικού οξέος, σε μεβαλονικό οξύ, υδροξυμεθυλογλουταρικό συνένζυμο Α, σκουαλένιο και τελικά χοληστερόλη. Όλα τα κύτταρα του οργανισμού που συνθέτουν στεροειδείς ορμόνες – όπως αυτά του φλοιού των επινεφριδίων, του πλακούντα, των όρχεων και των ωοθηκών - περιέχουν κυτταροπλασματικά λιποσταγονίδια.

Τα λιποσταγονίδια αποτελούνται κυρίως από εστέρες χοληστερόλης που αποτελεί την πρόδρομη ουσία όλων των στεροειδών ορμονών. Δηλαδή τα κύτταρα που εκκρίνουν στεροειδείς ορμόνες, σε αντίθεση με τα κύτταρα που εκκρίνουν πεπτιδικές ή πρωτεϊνικές ορμόνες δεν αποθηκεύουν την ορμόνη στην τελική μορφή της αλλά τη συνθέτουν σε πραγματικό χρόνο, ανάλογα με τις ανάγκες του οργανισμού.

ΜΕΤΑΦΟΡΑ ΤΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ Οι περισσότερες πεπτιδικές και πρωτεΐνικές ορμόνες είναι υδρόφιλα μόρια, τουλάχιστον όσον αφορά την εξωτερική τους επιφάνεια. Αυτό σημαίνει ότι συνήθως βρίσκονται ελεύθερες στην κυκλοφορία του αίματος ή δεσμεύονται σε μικρό βαθμό από πρωτεΐνες του ορού. Όσο αυξάνονται οι υδρόφοβες ομάδες ενός μορίου, τόσο μειώνεται η πιθανότητα να κυκλοφορεί σε ελεύθερη μορφή και αυξάνεται ο βαθμός δέσμευσής του από πρωτεΐνες του ορού.

Στην κυκλοφορία του αίματος υπάρχουν ειδικές μεταφέρουσες πρωτεΐνες, οι οποίες συνδέονται με τη θυροξίνη και πολλές από τις στεροειδείς ορμόνες : η σφαιρίνη που δεσμεύει τη θυροξίνη (thyroxine-binding globulin), η σφαιρίνη που δεσμεύει την κορτιζόλη (cortisol-binding globulin), η σφαιρίνη που δεσμεύει τις γεννητικές ορμόνες (sex hormone- binding globulin), και άλλες.

Οι μεταφέρουσες πρωτεΐνεςπαρουσιάζουν μεγάλη ειδικότητα για την αντίστοιχη ορμόνη, με αποτέλεσμα ακόμα και μικρές αλλαγές στο μόριο της ορμόνης να επηρεάζουν τη σύνδεση των δύο μορίων. Η αλδοστερόνη π. χ. Συνδέεται ελάχιστα με τη σφαιρίνη που δεσμεύει την κορτιζόλη. Πολλές ορμόνες μπορεί να μεταφέρονται δεσμευμένες και από άλλες πρωτεΐνες της κυκλοφορίας, κυρίως την αλβουμίνη.

Η δεσμευμένη ορμόνη βρίσκεται σε ισορροπία με την ελεύθερη μορφή της ορμόνης. Η ελεύθερη ορμόνη διαχέεται ταχύτερα προς τους ιστούς και γι ’ αυτό η συγκέντρωση της αντιστοιχεί στη φυσιολογικώς δραστική συγκέντρωση της ορμόνης. Όταν η συγκέντρωση της μεταφέρουσας πρωτεΐνης αλλάζει, οι συγκεντρώσεις της συνολικής και της δεσμευμένης ορμόνης μπορεί να παρουσιάζουν ανάλογες διακυμάνσεις, ενώ η συγκέντρωση της ελεύθερης ορμόνης, και άρα η φυσιολογικώς δραστική συγκέντρωση, δεν υφίσταται σημαντική αλλαγή.

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΕΛΕΓΧΟΥ ΤΟΥ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ Οι ορμόνες επιτρέπουν στον οργανισμό να στέλνει « χημικά σήματα » προς διάφορους τύπους κυττάρων μέσω της κυκλοφορίας του αίματος. Αυτορυθμιζόμενα συστήματα ελέγχου είναι συχνά στο μηχανολογικό και τον ηλεκτρονικό σχεδιασμό. Στα βιολογικά συστήματα οι βασικές αρχές λειτουργίας είναι παρόμοιες. Η μελέτη των διαφόρων συστημάτων ελέγχου είναι ιδιαίτερα σημαντική δεδομένου ότι ο βασικός ρόλος του ενδοκρινικού συστήματος είναι ο έλεγχος των λειτουργιών του οργανισμού. Στο εξής όταν μιλάμε για σήμα θα εννοούμε την εκάστοτε ορμόνη και ως απάντηση θα θεωρούμε τη βιολογική απόκριση του κυττάρου - στόχου.

Απλός έλεγχος Ένας απλός μηχανισμός ελέγχου έγκειται στον αυτοπεριορισμό του μεγέθους ( π. χ της έντασης ) ή της διάρκειας ( π. χ της συχνότητας ) του σήματος. Κατ ’ αυτόν τον τρόπο κάθε φορά η παραγόμενη ποσότητα ορμόνης προκαλεί μία παροδική αντίδραση των ιστών - στόχων. Σε ορισμένες περιπτώσεις η νευρική διέγερση ενός κυττάρου ρυθμίζεται με τον παραπάνω τρόπο. Ένας σημαντικός μηχανισμός με τον οποίο διακρίνεται το σήμα από το « θόρυβο », είναι η ικανότητα του κυττάρου να διεγείρεται μόνο όταν το σήμα υπερβεί κάποιο συγκεκριμένο ουδό. Παράδειγμα τέτοιου μηχανισμού αποτελεί η κατά ώσεις έκκριση της υποθαλαμικής ορμόνης που ρυθμίζει της έκκριση των γοναδοτροφίνων (GnRH).

Αρνητική ανατροφοδότηση Πρόκειται για το συχνότερο μηχανισμό ελέγχου σε βιολογικά και μη βιολογικά συστήματα. Σύμφωνα με το μηχανισμό αυτό, το παραγόμενο σήμα ( ορμόνη ) προκαλεί μία απάντηση ( φυσιολογική αντίδραση των ιστών - στόχων ), η οποία αναδρά στο γεννήτορα του σήματος ( ενδοκρινή αδένα ) και τον αναγκάζει να μειώσει την ένταση του σήματος ( μειώνοντας την έκκριση της ορμόνης ).

Παράδειγμα αρνητικής ανατροφοδότησης αποτελούν και οι μεταβολικές αντιδράσεις του οργανισμού, αφού το προϊόν, όταν αυξηθεί πάνω από κάποιοεπίπεδο, αναστέλλει την ίδια την παραγωγή του ( π. χ σύνθεση ιστιδίνης ). Η αρνητική ανατροφοδότηση στην περίπτωση της ορμονικής έκκρισης λειτουργεί ως εξής : η ορμόνη δρα στα κύτταρα - στόχους, τα οποία σαν απάντηση παράγουν μία ουσία που είναι σε θέση να μεταφερθεί διά της κυκλοφορίας του αίματος στον ενδοκρινή αδένα και να μειώσει την έκκριση της ορμόνης.

Έτσι πολλές από τις ορμόνες του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης ( οι οποίες έχουν τροφικό ρόλο ή διεγείρουν την ορμονική έκκριση άλλων αδένων όπως του θυρεοειδούς, του φλοιού των επινεφριδίων ή των γονάδων ) ελέγχονται με μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης. Οι παραγόμενες θυρεοειδικές και στεροειδείς ορμόνες δρουν στην υπόφυση αναστέλλοντας την περαιτέρω απελευθέρωση τροφικών ορμονών.

Θετική ανατροφοδότηση Σύμφωνα με το μηχανισμό αυτό ο γεννήτορας του σήματος διεγείρεται από την απάντηση που ο ίδιος επάγει. Στη μηχανολογία αυτό το σύστημα ελέγχου θεωρείται ενδογενώς ασταθές. Ωστόσο υπάρχουν πολλά βιολογικά συστήματα τα οποία λειτουργούν με τον παραπάνω τρόπο. Στη θετική ανατροφοδότηση το σήμα προκαλεί μία απάντηση, η οποία ενισχύει την παραγωγή σήματος ( θετική ανατροφοδότηση ) και ο φαύλος κύκλος συνεχίζεται μέχρις ότου το σύστημα που παράγει την απάντηση δεν μπορεί πλέον να λειτουργήσει, οπότε μπορούμε να πούμε ότι η θετική ανατροφοδότηση οδήγησε στον τερματισμό του φαύλου κύκλου.

Τα συστήματα που λειτουργούν με θετική ανατροφοδότηση δεν είναι πολλά. Σε δύο από αυτά, στα οποία συμμετέχει μία πεπτιδική ορμόνη, η ωκυτοκίνη. Κατά τη διάρκεια του τοκετού ειδικοί υποδοχείς που βρίσκονται στα τοιχώματα του κόλπου αντιλαμβάνονται τη διάταση του κόλπου και στέλνουν νευρικές ώσεις προς τον εγκέφαλο, με αποτέλεσμα την έκκριση ωκυτοκίνης από τον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης.

Η ορμόνη αυτή εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος και προκαλεί τις συσπάσεις του μυομητρίου. Ο συσπάσεις οδηγούν σε περαιτέρω διέγερση των υποδοχέων του κόλπου, οι νευρικές ώσεις των οποίων διεγείρουν την έκκριση ωκυτοκίνης και το κύκλωμα της θετικής ανατροφοδότησης διακόπτεται με τη γέννηση του βρέφους.

Παρομοίως, ο θηλασμός διεγείρει ειδικούς υποδοχείς της θηλής του μαστού, οι νευρικές ώσεις των οποίων οδηγούν σε έκκριση ωκυτοκίνης που προκαλεί σύσπαση των λείων μυϊκών ινών του μαζικού αδένα και έκθλιψη του γάλακτος. Η διακοπή του ερεθισμού της θηλής σταματά την απάντηση του συστήματος, η οποία εδώ έγκειται στην έκκριση ωκυτοκίνης.

Ανασταλτικοί μηχανισμοί Ορισμένες ορμόνες είτε διαθέτουν μία ευρεία δράση σε διάφορα κύτταρα - στόχους ( π. χ η αυξητική ορμόνη ), είτε η δράση τους δεν οδηγεί στην παραγωγή μίας συγκεκριμένης ουσίας που εισέρχεται στην κυκλοφορία ( π. χ η προλακτίνη διεγέιρει ττην παραγωγή γάλακτος στους μαστούς ). Οι παραπάνω ορμόνες ελέγχονται από υποθαλαμικές ορμόνες που αναστέλλουν την έκκρισή τους από την υπόφυση. Διάφοροι παράγοντες ( π. χ νευρολογικοί ) καταστέλλουν όταν χρειάζεται τις ανασταλτικές υποθαλαμικές ορμόνες και επιτρέπουν την έκκριση των υποφυσικών ορμονών.

Μεταβολικός έλεγχος Ουσιαστικά αποτελεί επέκταση του μηχανισμού αρνητικής ανατροφοδότησης. Ορισμένες ορμόνες μετατρέπονται από τα κύτταρα - στόχους στη δραστική τους μορφή. Π. χ. η τεστοστερόνη μετατρέπεται σε διϋδροτεστοστερόνη στους όρχεις και τα εξω - γεννητικά όργανα και η θυροξίνη μετατρέπεται σε τριιωδοθυρονίνη σε όλα τα κύτταρα του οργανισμού. Η μετατροπή της ορμόνης στη δραστική της μορφή ελέγχεται σε τοπικό επίπεδο ανάλογα με τη συγκέντρωση του δραστικού προϊόντος.

Ενδοκρινοπάθειες Σε κάθε πολύπλοκο σύστημα ελέγχου, η δυσλειτουργία ενός τμήματος μπορεί να έχει σημαντικές συνέπειες. Το γεγονός αυτό ισχυεί και στην περίπτωση του ενδοκρινικού συστήματος. Π. χ. σε ορισμένες παθήσεις παρατηρείται έλλειψη ή υπερπαραγωγή συγκεκριμένων ορμονών. Η έλλειψη GH κατά την παιδική ηλικία προκαλεί νανισμό, ενώ η υπερπαραγωγή προκαλεί γιγαντισμό.

Η υπερπαραγωγή GH στους ενήλικες ( στους οποίους οι επιφύσεις των μακρών οστών έχουν κλείσει ) οδηγεί σε διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις, αυτές της μεγαλακρίας. Πολλές κλινικές παθήσεις είχαν περιγραφεί πριν την κατανόηση της υποκειμενικής ενδοκρινικής διαταραχής. Π. χ. ο Addison περιέγραψε τις κλινικές εκδηλώσεις της ανεπάρκειας, του φλοιού των επινεφριδίων, στην οποία παρατηρείται έλλειψη κορτιζόλης και αλδοστερόνης.

Τα μειωμένα επίπεδα της κορτιζόλης στην κυκλοφορία επιτρέπουν την αυξημένη παραγωγή ACTH από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης. Η ACTH όμως συν - εκκρίνεται με τη μελανινοτρόπο ορμόνη, η οποία διεγείρει τα μελανοκύτταρα σε παραγωγή μελανίνης. Έτσι εξηγείται η μελάγχρωση που παρατηρείται στη νόσο του Addison. Επομένως, η προσπάθεια του οργανισμού να αναπληρώσει την έλλειψη μιας ορμόνης με την υπερπαραγωγή μια άλλης, μπορεί να έχει ως συνέπεια κλινικές εκδηλώσεις.

Σε άλλες περιπτώσεις διαταράσσεται η σύνθεση – π. χ. Μίας στεροειδούς ορμόνης – όταν παρατηρείται έλλειψη ενός ενζύμου ( λόγω γενετικής μετάλλαξης ). Οι κλινικές εκδηλώσεις σε αυτήν την περίπτωση οφείλονται αφ ’ ενός στη μειωμένη παραγωγή του συγκεκριμένου στεροειδούς, αφ ’ ετέρου στη συσσώρευση πρόδρομων στεροειδών, τα οποία αθροίζονται λόγω της έλλειψης του συγκεκριμένου ενζύμου.

Ο σακχαρώδης διαβήτης είνια μία από τις συχνότερες ενδοκρινοπάθειες. Σε μερικές περιπτώσεις η νόσος οφείλεται σε ανεπαρκή έκκριση ινσουλίνης από τα β - κύτταρα των νησιδίων του Langerhans στο πάγκρεας. Ωστόσο σε άλλες περιπτώσεις η νόσος οφείλεται σε αντίσταση των ιστών στόχων στη δράση της ινσουλίνης, π. χ. Διαταραχή των υποδοχέων της ινσουλίνης.

Κιρκαδιανοί υθμοί του ενδοκρινικού συστήματος Οι περισσότερες, αν όχι όλες, λειτουργίες του οργανισμού παρουσιάζουν μία περιοδικότητα σε συνάρτηση με το χρόνο. Η περιοδικότητα των λειτουργιών αυτών πιθανώς ελέγχεται από το νευρικό σύστημα. Έχουν εντοπιστεί ορισμένες περιοχές του εγκεφάλου που παίζουν ένα τέτοιο ρυθμιστικό ρόλο – π. χ. οι υπεροπτικοί πυρήνες του υποθαλάμου.

Ορισμένοι ρυθμοί ελέγχονται αποκλειστικά με ενδογενείς μηχανισμούς και δεν επηρεάζονται από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Άλλοι πάλι συντονίζονται με εξωτερικά ερεθίσματα όπως π. χ ο 24 ωρος κύκλος ημέρας - νύχτας. Τα εξωτερικά αυτά ερεθίσματα έχουν χαρακτηριστεί ως «Zeitgebers» ( χρονοδότες ). Οι ρυθμοί που παρουσιάζουν περίοδο 24 ωρών ονομάζονται κιρκαδιανοί (circadian – circa: περίπου, dies : ημέρα ).

Οι ρυθμοί με μικρότερη περίοδο ονομάζονται στην αγγλική ορολογία ultradian και αυτοί με περίοδο μεγαλύτερη των 24 ωρών infradian, π. χ ο έμμηνος κύκλος των 28 ημερών στις γυναίκες και εποχικές αναπαραγωγικές περιόδοι στα ζώα. Πολλές λειτουργίες των ορμονών παρουσιάζουν κιρκαδιανούς ρυθμούς. Π. χ η έκκριση κορτιζόλης είναι μέγιστη μεταξύ 4 π. μ. και 8 π. μ., ενώ η μέγιστη έκκριση αυξητικής ορμόνης και προλακτίνης παρατηρείται μία περίπου ώρα μετά τη βραδινή κατάκλιση του ατόμου.

Ο ρυθμός έκκρισης μίας ορμόνης μπορεί επίσης να αλλάζει ανάλογα με την ηλικία του ατόμου : στην εφηβεία οι γοναδοτροφίνες εκκρίνονται σε μεγάλες ποσότητες και η μέγιστη συγκέντρωση τους παρατηρείται κατά τη νύχτα, ενώ στους σεξουαλικά ώριμους ενήλικες εκκρίνονται κατά ώσεις καθ ’ όλη τη διάρκεια του 24 ώρου. Η γνώση της ρυθμιστικότητας της έκκρισης μίας ορμόνης έχει μεγάλη πρακτική χρησιμότητα.

Η χρονική στιγμή της αιμοληψίας για προσδιορισμό των επιπέδων της ορμόνης στην κυκλοφορία καθορίζεται με βάση τη διακύμανση της συγκέντρωσης της κατά τη διάρκεια του 24 ώρου. Χωρίς τη γνώση αυτή οι εξαγόμενες πληροφορίες δεν βοηθούν στη διάγνωση και την επιστημονική διερεύνηση των ενδικρινοπαθειών.

ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ ΣΤΗΝ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑ ΤΟΥ ΑΙΜΑΤΟΣ Η μέτρηση των επιπέδων των ορμονών στην κυκλοφορία είναι απαραίτητη για την κατανόηση των μηχανισμών ελέγχου του ενδοκρινικού συστήματος καιτης δυσλειτουργίας αυτών στις διάφορες ενδοκρινοπάθειες. Οι μεθόδοι προσδιορισμού της συγκέντρωσης μίας ορμόνης (assays) χωρίζονται σε δύο μεγάλες κατηγορίες : - Αυτές που βασίζονται στη μέτρηση της βιολογικής δράσης της ορμόνης ( βιολογικές μεθόδοι - bioassays). - Αυτές που βασίζονται στην αναγνώριση αντιγονικών επιτόπων του ορμονικού μορίου από ειδικά αντισώματα που παρήχθησαν γι ’ αυτό το σκοπό ( ανοσολογικές μεθόδοι ).

Οι ανοσολογικές μεθόδοι προσδιορισμού των ορμονών σε δείγματα ορού αποτελούν πλέον βιοχημική εξέταση ρουτίνας και εφαρμόζονται σε ευρεία κλίμακα. Τα πλεονεκτήματα των συστημάτων που βασίζονται στην ένωση αντιγόνου - αντισώματος, επιτρέπουν την ανάπτυξη ανοσολογικών μεθόδων που χαρακτηρίζονται από :  Ευαισθησία  Ακρίβεια και  Ειδικότητα Τα βιολογικά συστήματα προσδιορισμού είναι λιγότερο κατάλληλα για την καθημερινή κλινική πράξη και συνήθως εφαρμόζονται σε ερευνητικά μόνο πλαίσια.

Όσον αφορά τις μικρού μεγέθους ορμόνες που έχουν σχετικά απλή δομή, όπως οι στεροειδείς και οι θυρεοειδικές ορμόνες, η χρησιμότητα των βιολογικών συστημάτων είναι και μάλλον θα παραμείνει περιορισμένη, ενώ αντιθέτως ο ρόλος τους στον προσδιορισμό της βιολογικής δράσης μεγαλύτερων ορμονών με πολύπλοκη μοριακή δομή ( ειδικά των πρωτεϊνικών και γλυκοπρωτεϊνικών ορμονών του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης ) είναι σημαντικός. Η μοριακή δομή της ορμόνης καθορίζει επίσης τον τύπο της ανοσολογικής μεθόδου προσδιορισμού που εφαρμόζεται.