Μικροβίωμα Η νέα οντότητα με τις συστημικές επιπτώσεις Χάρης Τζάθας Γαστρεντερολόγος Συντονιστής Διευθυντής Γαστρεντερολογικού Τμήματος Γ.Ν.Πειραιά «Τζάνειο»

Δημοσιεύσεις για την χλωρίδα 2014: > 1000

ΓΝΩΡΙΜΙΑ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΧΛΩΡΙΔΑ μικρόβια/gr ιστού ειλεό -π.έντερο >x-1000 γονίδια ξενιστή

Άνθρωπος: Υπερ-οργανισμός Εντερική χλωρίδα: όργανο μέσα στο όργανο Korecka A, J Oral Microbiology 2012;4:9367

Η χλωρίδα κάθε ατόμου είναι μοναδική  Περισσότερες ομοιότητες σε συγγενή άτομα (το γενετικό υπόστρωμα διαμορφώνει τη χλωρίδα)  4 φύλα κοινά για τον άνθρωπο Firmicutes gram+, Veillonella, Ruminococcus, Clostridia, Lactobaccili, Eubacterium,Faecalibacterium, Roseburia Bacteroidetes gram-, Bacteroides, Prevotella, Xylanibacter Actinobacteria αερόβια και αναερόβια, Collinsella, Bifidobacterium, actinomyces, μυκοβακτηρίδια, Coriobacteria Proteobacteria gram- escherichia, klebsiella, proteus, yersinia, pseudomonas, campylobacter, helicobacter ΑΛΛΑFusobacteria, Verrucomicrobia, Archaea (Methanobrevibacter) Cyanobacteria, Lentisphaerae, Spirochaetes

ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΧΛΩΡΙΔΑ: ΕΝΤΕΡΟΤΥΠΟΙ ΕΝΤΕΡΟΤΥΠΟΙ : ανεξάρτητοι ηλικίας, φύλου, καταγωγής, BMI Arumugam M, Nature 2011;473: Tremaroli V, Nature 2012;489: Bacteroides 2. Prevotella 3. Ruminococcus

Prakash S, Biologics:Target and Therapy 2011: ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΧΛΩΡΙΔΑΣ ΙΦΝΕ ΚΟΙΛΙΟΚΑΚΗ ΣΔ 1 Σ.Ε.Ε ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΣΔ 2 NASH ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Δυσβίωση Ποσοτικές ή ποιοτικές ή λειτουργικές διαταραχές της εντερικής χλωρίδας ΑΥΞΗΣΗ ΕΛΑΤΤΩΣΗ

ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗ1/ΤΗ2/ΤΗ17 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤREG ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΟΣ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ ΜΗ ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΑ ΕΡΕΘΙΣΜΑΤΑ ΑΝΟΣΙΑΚΗ ΥΠΕΡΑΝΤΙΔΡΑΣΗ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΛΛΕΡΓΙKΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΕΝΔΟΤΟΞΙΝΑΙΜΙΑ ↑ LPS ΑΥΞΗΣΗ ΔΙΑΠΕΡΑΤΟΤΗΤΑΣ ΕΝΤΕΡΟΥ TLR4 ΚΑΙ CD14 ΗΠΙΑ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΣΕ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΝΟΣΟΥΣ ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΞΙΚΩΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΤΩΝ H2S, RO- ΧΟΛΙΚΑ ΟΞΕΑ ΒΛΑΒΗ DNA ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΕΝΤΕΡΙΚΩΝ ΚΡΥΠΤΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ ΕΝΤΕΡΟΚΥΤΤΑΡΩΝ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΟΔΩΝ (ΓΛΥΚΟΖΗΣ, ΛΙΠΩΝ)

ΠΕΠΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ  ΙΦΝΕ  Σύνδρομο Ευερεθίστου Εντέρου  Καρκίνος πεπτικού  Κοιλιοκάκη ΑΛΛΑ ΣΥΣΤΗΜΑΤΑ  Παχυσαρκία  Μεταβολικό σύνδρομο  Μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα  Σ.Διαβήτης τύπου ΙΙ  ΣΔ τύπου 1  Αλλεργικά νοσήματα  Τροφική αλλεργία  Αυτισμός  Ρευματοειδής αρθρίτις

ΙΦΝΕ

ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΣΕ ΙΦΝΕ B.FRAGILIS Firmicutes:EREC- FPraus ΑΛΛΑ Swidinski A, J Phys Pharm 2009;60:61-71

ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΣΕ ΙΦΝΕ  Εμπλουτισμός με είδη Proteobacteria, Bacteroidetes  Ελάττωση ειδών Firmicutes («ευεργετικά»)  Διαταραχές στα μικρόβια του αυλού και του επιθηλίου B.FRAGILIS Firmicutes: EREC - FPraus ΑΛΛΑ Swidinski A, J Phys Pharm 2009

ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΣΕ ΙΦΝΕ  Αυξημένος αριθμός μικροβίων του βλεννογόνου (ΕΚ>ΝC)  Χλωρίδα ασταθής  «Σπάνια» μικρόβια  Αυξημένος αριθμός μικροοργανισμών με ικανότητα προσκόλλησης/διείσδυσης στον βλεννογόνο Chassaing B, Gastro 2011Swidinski A, J Phys Pharm 2009 Martinez C, AJG 2008 De Cruz P, IBD 2011

Λιπαρά οξέα μικρής αλύσου (SCFA) FirmicutesBacteroidetes Άπεπτες φυτικές ίνες Ενεργειακή τροφοδοσία εντερικού επιθηλίου Ακεραιότητα επιθηλιακού φραγμού   ΙΦΝΕ Υπερανάπτυξη μικροβίων που ανάγουν τα θειικά σε θειούχα Υπερπαραγωγή H2S  ΙΦΝΕ Μεταβολικές συνέπειες δυσβίωσης Sands B, J Gastro 2007/Sokol H, Curr Opin Gastro 2010/Klapproth JM, IBD 2010

AIEC(Adherent-Invasive Ε.coli) Προσκόλληση στον υποδοχέα CEACAM6 Επιβίωση εντός μακροφάγων Παραγωγή TNF-α Επίταση φλεγμονής Επαγωγή CEACAM6 σε NC ↑ TNF-α, IFΝ-γ ↑ CEACAM6 Αυξημένη προσκόλληση AIEC

Εξαφάνιση στρώματος βλέννης, προσκόλληση και είσοδος μικροβίων στο επιθήλιο ΥΓΙΗΣΙΦΝΕ

Sartor B, Gastroenterology 2010

ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ ΤΗΣ ΔΥΣΒΙΩΣΗΣ

Τα γονίδια δεν αρκούν Shanahan F, 2012 Nat Rev Gastroenterol Hepatol

ΓΟΝΙΔΙΑ ΔΥΣΒΙΩΣΗ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΠΟΙΟI ΠΑΘΑΙΝOYN ΙΦΝΕ;

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΕΥΕΡΕΘΙΣΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ - ΣΕΕ

ΣΕΕ Συμπτώματα:  Μετεωρισμός  Πόνος  Διάρροια ή δυσκοιλιότητα Απουσία ενδοσκοπικών αλλοιώσεων ή εργαστηριακών διαταραχών (δεικτών φλεγμονής) Ιστολογία: «φυσιολογική» Fandino OR, J Neurogastro Motil 2010;16:

Χλωρίδα και ΣΕΕ ενδείξεις συσχέτισης  Διαταραχές στη χλωρίδα σε ΣΕΕ  Μεταλοιμώδες ΣΕΕ (1%-6,7%)  Θεραπευτικές παρεμβάσεις με αντιβιοτικά και ευβιοτικά

Διαταραχές χλωρίδας σε ΣΕΕ Lee BJ, J Neurogastro Motil 2011;17: ΣΕΕ-ΔΙΑΡΡΟΙΑ ↓Lactobacilli ↑Clostridia, Streptococci, Enterobacteria ↓ Bifidobacteria ΣΕΕ-ΔΥΣΚΟΙΛΙΟΤΗΤΑ ↑ Veillonella ↑ Clostridia Βακτηριδιακή υπερανάπτυξη στο λεπτό έντερο 4% - 78% των ασθενών με ΣΕΕ

Μεταλοιμώδες ΣΕΕ Εμφάνιση de novo συμπτωμάτων ΣΕΕ μετά από εντερική λοίμωξη – Στέρηση φυσιολογικής χλωρίδας – Ελάττωση SCFA – Φλεγμονή ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Spiller R, Gastroenterology 2009;136:

IBS: Αλλαγές στη Μικροβιακή Χλωρίδα 29 Rajilic-Stojianovic M, et al AJG 2015

IBS: ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑ ΔΥΣΒΙΩΣΗΣ ↓ Παραγωγή SCFA: – ↓ p H → αποσύνδεση χολικών αλάτων → ↓↑ απορρόφησης, κινητικότητας – ↑ παραγωγή acetate, propionic: φλεγμονή,σπλαχνικη υπερευαισθησία – ↓ παραγωγή βουτυρικού: διαταραχή φραγμού ↑ Παραγωγή αερίων (H 2, CH 4 ) Ανοσοδιέγερση/Φλεγμονή – ↑αριθμός ιστικών μακροφάγων, Τ-λεμφοκυττάρων, εντεροενδοκρινικών (EC) – ↑σεροτονίνη – ↑↓κυτταροκίνες (IL-1b, IL-10/IL- 12, TNF-a, IL-6), ↑↓χυμοκίνες – Διαταραχές επιθηλιακού φραγμού – Αυξημένη έκφραση TLRs(4,5) – Aντισώματα (αντι-flagellin) Salonen A, Microbiology 2010;156: Fandino O, J Neurogastro Motil 2010;16: Barbara G, J Neurogastro Motil 2011;17:

Παθογένεια ΣΕΕ: νεώτερες αντιλήψεις Άξονας: έντερο – ΚΝΣ (διαταραχή κινητικότητας, σπλαχνική υπερευαισθησία) Άξονας: χλωρίδα – ανοσιακή απάντηση - έντερο – ΚΝΣ Quigley E, Ther Adv Gastro 2009 SCFA Bile Acid H 2, CH4, CO 2 Κύτταρα (DC, T-λεμφο, μακροφάγα) Μεσολαβητές φλεγμονής (IL1, IL-6, TNF) Ισταμίνη Πεπτίδιο P Σεροτονίνη  Μετεωρισμός  Πόνος  Διαταραχές κινητικότητας

Παθογένεια ΣΕΕ: νεώτερες αντιλήψεις Quigley ; Gastroenterology 2014;146:1554–1563

ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ (ΜΣ) - NASH

Διαταραχές χλωρίδας σε παχυσαρκία - ΜΣ Παχύσαρκοι: ↓ Bacteroidetes, ↑ Firmicutes ΑΠΩΛΕΙΑ ΒΑΡΟΥΣ  ↑ B.Fragilis, Bacteroides/Prevotella, E.coli  ↑ Faecalibacterium Prausnitzii Tremaroli V, Nature 2012;489: Harris K, J Obes 2012 ID

Μεταβολικό Σύνδρομο Αντίσταση στην ινσουλίνη Υπερλιπιδαιμία Υπεργλυκαιμία Υπέρταση ΣΔ2 Καρδιαγγειακή νόσος NAFLD /NASH ΗΠΙΑ, ΧΡΟΝΙΑ «ΦΛΕΓΜΟΝΗ» ( λιπώδης ιστός, συστηματικά )

ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΜΣ - ΙΦΝΕ  ↑ Επίπτωση τα τελευταία χρόνια  Αναγκαιότητα ύπαρξης χλωρίδας (germ-free = όχι νόσος)  Διαταραχές χλωρίδας  ↑ Έκφραση των ίδιων γονιδίων/υποδοχέων/ οδών «φλεγμονής»

Αίτιο ή αποτέλεσμα;

H δίαιτα επηρεάζει τη χλωρίδα περισσότερο από το γενετικό υπόστρωμα Brown K, Nutrients 2012;3: Εντερότυπος 1 : Bacteroidetes πρωτείνες - ζωικό λίπος Εντερότυπος 2 : Prevotella υδατάνθρακες Εντερότυπος 3 : Ruminococcus πρωτείνες - ζωικό λίπος

Η εντερική χλωρίδα εμπλέκεται στο μεταβολισμό και στην επαγωγή φλεγμονής Ανεξάρτητα διατροφήςΜέσω διατροφής Tremaroli V, Nature 2012;489:

Χολίνη - Χλωρίδα - Μεταβολισμός NASH ↓χολίνη Συσσώρευση λίπους στο ήπαρ Καρδιαγγειακή νόσος

Διαταραχές χλωρίδας και NASH ↓ NLRP3/P6B: δυσβίωση, κολίτιδα, NASH Henao-Mejia J, Nature 2012;482: Ελαττωμένη χολίνη/διαταραχές σε ΝLR υποδοχείς δυσβίωση: ↓ γ-proteobacteria - ↑ erysipelotrichi ↑

Χολικά οξέα - Χλωρίδα - Μεταβολισμός DCA, LCA L-κύτταρα ↑ GLP-1: ↓αντίστασης ινσουλίνη Αντιδιαβητική δράση TGR5 Λιπώδης ιστός / Μύες Κατανάλωση ενέργειας Προστασία από παχυσαρκία TGR5

Gut Microbiota in Disease: GIT malignancies Three categories of microbiota-induced carcinogenesis  Disproportionate pro-inflammatory signaling at the GIT mucosa, leads to increased sloughing and repair of epithelium, which can ultimately lead to Neoplasia and malignancy  Certain microbial species can have direct or indirect (through host cell activation) cytotoxic effects on cells  Microbial metabolism can produce by-products toxic to epithelium; repair in injury can lead to neoplastic transformations

Gut Microbiota in Disease: Liver cancer  Diet or obesity induced changes in the microbiota leads to increased deoxycholic acid (a secondary bile acid)  DCA reaches liver via portal vein  Increased DCA leads to DNA damage, which promotes senescence-associated secretory phenotype in HSC  Combined with activation of oncogenic signaling pathways, promotes HCC development

Gut Microbiota in Disease: Allergic Disease  Massive increase in prevalence of allergic diseases in Westernized countries (>20% over 10 year period)  Allergic disease is attributed to both genetic predisposition and environmental factors  Genetic drift over such a short period of time cannot explain increased incidence of disease  Westernized life-style has introduced several environmental risk factors that disturb the homeostatic balance of microbiota  Excessive antibiotic use, especially during early life (or even during pregnancy)  Shift towards more formula-fed babies  Shift towards greater numbers of babies born via Caesarean section  Western diet

Gut Microbiota in Disease: Food Allergy  Certain types of bacteria produce SCFAs, which can drive induction of regulatory T cells  Certain types of bacteria promote IL-22 production by CD4+ and ILC, which promotes barrier protection

Gut Microbiota in Disease: Autism  GI symptoms are a common comorbidity in ASD patients  Some clinical evidence of Dysbiosis in ASD patients  To be determined whether such changes reflect altered neural control of gut function (motility, secretion) or if changes are primary and affect brain development and function  Cause versus consequence

Gut Microbiota in Disease  Coeliac Disease  Type 1 Diabetes  Rheumatoid Arthritis ευχαριστώ