ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΜΗ ΕΙΔΙΚΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ 1.Ανατομικοί φραγμοί - Δέρμα - Βλεννώδεις μεμβράνες 2. Φυσιολογικοί φραγμοί - Θερμοκρασία - Ph - Φλεγμονή 3. Κυτταρικοί μηχανισμοί - Φαγοκύτταρα (πολυμορφοπύρημα, μονοκύτταρα) - Κύτταρα - φονείς 4. Χημικοί μηχανισμοί - Σύστημα συμπληρώματος - Κυτταροκίνες - Πρωτεϊνες οξείας φάσης - Αλλοι χημικοί μεσολαβητές

ΤΙ ΕΊΝΑΙ ΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Το σύστημα συμπληρώματος είναι σύστημα πρωτεϊνών που υπάρχει στο πλάσμα, που σχετίζεται με την ανοσία και την άμυνα του οργανισμού. Περιλαμβάνει πάνω από 30 πρωτεϊνες, από τις οποίες σημαντικότερες είναι οι 9. Συμβολίζονται με το γράμμα C και αριθμούνται C1 ως C9. Τα συστατικά του συμπληρώματος υπάρχουν στον ορό του αίματος ως ανενεργά προέζυμα, μέχρι να ενεργοποιηθούν. Η ενεργοποίηση του συμπληρώματος οδηγεί σε ένα καταρράκτη αντιδράσεων και αλληλεπιδράσεων, που οδηγούν στην ενεργοποίηση όλων των συστατικών του συστήματος.

ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Περιλαμβάνει πάνω από 30 πρωτεϊνες (πεπτίδια) Αποτελούν το 5% των σφαιρινών του αίματος Συμβολίζονται με το γράμμα C και αριθμούνται Τα σημαντικότερα είναι C1- C9 Κατά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος, παράγονται «πεπτιδικά θραύσματα» από τη διαίρεση των πεπτιδίων C. Τα πεπτιδικά θραύσματα που παράγονται κατά την ενεργοποίηση, συμβολίζονται με μικρά γράμματα, δίπλα στο πεπτίδιο από το οποίο προέκυψαν π.χ. C3a, C3b Τα θραύσματα αλληλεπιδρούν και σχηματίζουν συμπλέγματα με ενζυμική δραστηριότητα

ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΚΑΙ Η ΔΡΑΣΗ ΤΟΥΣ

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Οι λειτουργίες του συστήματος συμπληρώματος είναι οι εξής: 1. Αμεση καταστροφή κυττάρων 2. Οψωνισμός και φαγοκυττάρωση 3. Ενεργοποίηση φλεγμονής 4. Αδρανοποίηση μολυσματικότητας ιών 5. Κάθαρση ανοσοσυμπλεγμάτων

ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ ΣΤΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Τα συστατικά του συμπληρώματος κυκλοφορούν στον ορό ως ανενεργά προέζυμα (ζυμογόνα), μέχρι την ενεργοποίησή τους Τα ξένα κύτταρα (βακτήρια) έχουν στην επιφάνειά τους μόρια που ενεργοποιούν το σύστημα συμπληρώματος. Η ενεργοποίηση γίνεται με πρωτεόλυση Η ενεργοποίηση οδηγεί σε ένα «καταρράκτη» χημικών αντιδράσεων και αλληλεπιδράσεων, όπου το κάθε ενεργοποιημένο τμήμα ενεργοποιεί το επόμενο. Έτσι, η ενεργοποίηση ενός τμήματος μπορεί να ενεργοποιήσει ολόκληρο το σύστημα. Αυτό τα καθιστά ενεργά και ικανά να πραγματοποιήσουν μια σειρά λειτουργιών

ΟΔΟΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Υπάρχουν 3 οδοί ενεργοποίησης του συστήματος συμπληρώματος: Η κλασική οδός Η εναλλακτική οδός Η οδός της λεκτίνης

ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ-1 Προϋποθέτει την ύπαρξη αντισωμάτων. Αρχίζει με το σχηματισμό συμπλεγμάτων αντιγόνου- αντισώματος (ανοσοσυμπλεγμάτων) Η κλασική οδός περιλαμβάνει την ενεργοποίηση 9 πρωτεϊνών, που συμβολίζονται με C1 μέχρι C9. Σε κάθε βήμα της διαδικασίας ενεργοποίησης, το παραγόμενο προϊόν είναι ένα ένζυμο που καταλύει την πρωτεΐνη που συμμετέχει στο επόμενο βήμα.

ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ-2 Η αλληλουχία των αντιδράσεων της κλασικής οδού ενεργοποίησης είναι η εξής: Ο παράγοντας C1q συνδέεται με το αντίσωμα και ενεργοποιείται και δρα στο C4. Το C4 διασπάται σε C4a και C4b. To C4b συνδέεται με το C2b και οδηγεί στη δημιουργία του C3-κονβερτάση Η C3-κονβερτάση ενεργοποιεί το C3 → C3a και C3b

ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ-3 Ενεργοποίηση C3 και C5-C8 Το C3b έχει την ιδιότητα να συνδέεται με την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου-στόχου Ο παράγοντας C3b μπορεί να συνδεθεί με την C3 κονβερτάση (C4b,2b) και να σχηματίσει την C5- κονβερτάση που ενεργοποιεί τον παράγοντα C5. Με την δράση της C5 κονβερτάσης ο παράγοντας C5 διασπάται σε C5a και C5b Το C5b συνδέεται με τους παράγοντες C6 και C7 για να σχηματίσουν στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης το σύμπλεγμα C5b,6,7. Το σύμπλεγμα C5b,6,7 συνδέεται με τον C8. και διαπερνά την κυτταρική μεμβράνη του κυττάρου- στόχου.

ΚΛΑΣΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ-4 Ενεργοποίηση του παράγοντα C9 Ο παράγοντας C9 συνδέεται με το σύμπλεγμα C5b,6,7,8 και ακολουθεί πολυμερισμός του παράγοντα C9 γύρω από το σύμπλεγμα C5b,6,7,8. Έτσι, σχηματίζεται το «σύμπλεγμα επίθεσης στην μεμβράνη» (membrane attack complex, MAC). Ο πολυμερισμός του παράγοντα C9 οδηγεί στον σχηματισμό μεγάλου αριθμού μορίων (πάνω από 16 μόρια) που συνδέονται στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης του κυττάρου-στόχου για να σχηματίσουν πόρους, διαμέτρου 100 Ǻ. Το γεγονός αυτό έχει σαν συνέπεια την λύση του κυττάρου-στόχου.

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ-1 Εμφανίζεται νωρίτερα από την κλασική οδό Δεν απαιτεί την ύπαρξη αντισώματος Συμβαίνει όταν ένας ενεργοποιημένος παράγοντας του συμπληρώματος (π.χ. C3b) έρθει σε επαφή με την επιφάνεια ενός παθογόνου Ο C3b μπορεί να παραχθεί: - Σε φυσιολογικές καταστάσεις, κατά την υδρόλυση του C3 σε C3a και C3b. - Κατά την ενεργοποίηση της κλασικής οδού. - Κατά την ενεργοποίηση του συμπληρώματος από πρωτεάσες που απελευθερώνονται από φαγοκύτταρα, βακτήρια, ή τραυματισμένους ιστούς ή βρίσκονται στο δηλητήριο της κόμπρας

ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ-2 Ο παράγοντας C3b συνδέεται με τον παράγοντα Β (factor B) (αντίστοιχο του C2 της κλασικής οδού), σχηματίζοντας το σύμπλεγμα C3bB. Το σύμπλεγμα C3bB συνδέεται με τον παράγοντα D (factor D), ο οποίος διασπά τον παράγοντα Β στα τμήματα Ba και Bb. Το τμήμα Bb συνδέεται με τον παράγοντα C3b, με αποτέλεσμα τον σχηματισμό του συμπλέγματος C3bBb Το σύμπλεγμα C3bBb, δρα σαν C3-κονβερτάση, που διασπά τον παράγοντα C3 σε C3a και C3b. Το C3b τμήμα συνδέεται με τον παράγοντα Β (C3bB) και επαναλαμβάνεται ο κύκλος, με τελικό αποτέλεσμα να πολλαπλασιάζεται η ποσότητα του παραγόμενου παράγοντα C3. Aυτός o πολλαπλασιασμός του παράγοντα C3 περιορίζεται από το γεγονός ότι ο παράγοντας Β απομακρύνεται πολύ γρήγορα από τον παράγοντα C3b. Ο ρυθμός απομάκρυνσης του παράγοντα Β από το σύμπλεγμα C3bB ρυθμίζεται από μια πρωτεΐνη του ορού, την προπερδίνη.

ΚΛΑΣΙΚΗ ΚΑΙ ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΗ ΟΔΟΣ

ΟΔΟΣ ΛΕΚΤΙΝΗΣ Δεν απαιτεί την ύπαρξη αντισώματος για την ενεργοποίηση Οι λεκτίνες είναι πρωτεϊνες που δεσμεύονται σε συγκεκριμένους υδρογονάνθρακες. Η ειδική λεκτίνη που ενεργοποιεί το συμπλήρωμα, είναι πρωτεϊνη της οξείας φάσης, που παράγεται κατά τη φλεγμονή. Συνδέεται σε κατάλοιπα μαννόζης και ενεργοποιείται. Ο μηχανισμός μοιάζει με εκείνον της κλασικής οδού, γιατί μετά την ενεργοποίηση, μέσω της δράσης των C4 και C2, γίνεται παραγωγή C5-κονβερτάσης.

ΣΥΜΠΛΕΓΜΑ ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΣΗΣ (MAC) Και οι τρεις οδοί οδηγούν στη δημιουργία «συμπλέγματος μεμβρανικής επίθεσης» Αυτό δημιουργεί ένα “κανάλι” που επιτρέπει την ελεύθερη είσοδο ιόντων Το σύμπλεγμα μεμβρανικής επίθεσης μπορεί να λύσει μεγάλο αριθμό βακτηρίων

ΟΔΟΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

ΡΥΘΜΙΣΗ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Για να αποφεύγεται η ανεξέλεγκτη δράση του συμπληρώματος, υπάρχουν μηχανισμοί που ρυθμίζουν τη δράση του: -Κατά την ενεργοποίηση, γίνεται δημιουργία ασταθών μορίων που απενεργοποιούνται αυτόματα -Ρύθμιση από άλλες πρωτεϊνες (RCA) που δρουν πάνω στους παράγοντες του συμπληρώματος (Η, Ι, S, αναστολέας C1, απενεργοποιητής αναφυλατοξίνης κλπ) ή επιταχύνουν τη διάσπασή τους

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ 1.Αμεση καταστροφή κυττάρων Τα 5 τελευταία ενεργοποιημένα συστατικά C5-C9 συνδυάζονται και σχηματίζουν το «σύμπλεγμα μεμβρανικής επίθεσης» (MAC), που προσβάλλει τη μεμβράνη των κυττάρων, όπου δημιουργεί μεγάλους πόρους που οδηγούν σε καταστροφή. Μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα σε Gramm- Τα Gramm+ έχουν μηχανισμούς αποφυγής της βλάβης του συμπληρώματος

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ 2. Οψωνισμός και φαγοκυττάρωση Η ενεργοποίηση προκαλεί σειρά βιολογικά δραστικών θραυσμάτων των πρωτεϊνών του συμπληρώματος, που οδηγούν σε αύξηση της φαγοκυττάρωσης. Μηχανισμοί: -Οψωνοποίηση: Τα συστατικά του συμπληρώματος C3b και C4b λειτουργούν ως οψωνίνες. Συνδέονται στα βακτήρια και τα καθιστούν πιο ευάλωτα στην φαγοκυττάρωση, γιατί τα φαγοκύτταρα έχουν υποδοχείς του συμπληρώματος (CR1) -Χημειοταξία (προσελκύει φαγοκύτταρα) -Αγγειοδιαστολή

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ 3. Ενεργοποίηση φλεγμονής Εκτός από το MAC, έχουν σημασία και τα μικρότερα πεπτίδια C3a, C4a, C5a που ονομάζονται αναφυλατοξίνες. Τα πεπτίδια αυτά συνδέονται σε ειδικοί υποδοχείς κυττάρων του ανοσοποιητικού (ιστιοκύτταρα και βασεόφιλα). Η σύνδεση αυτή προκαλεί εξειδικευμένες κυτταρικές λειτουργίες, που οδηγούν σε φλεγμονώδη αντίδραση και έκκριση ανοσορυθμιστικών ουσιών. Επάγουν την προσκόληση στο ενδοθήλιο των μονοκυττάρων και ουδετεροφίλων, την εξαγγείωση και τη μετανάστευση στους ιστούς

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ 4. Αδρανοποίηση μολυσματικότητας ιών Η σύνδεση αντισωμάτων με ιούς δημιουργεί ανοσο- συμπλέγματα που ενεργοποιούν το συμπλήρωμα μέσω της κλασικής οδού. Ορισμένοι ιοί μπορούν να το ενεργοποιήσουν και μέσω των άλλων οδών. Το σύστημα συμπληρώματος αδρανοποιεί τους ιούς με το σχηματισμό μεγαλύτερων συσσωματωμάτων ιών, που μειώνουν τον αριθμό των ενεργών ιών. Η δέσμευση αντισώματος ή συμπληρώματος στην επιφάνεια του ιού δημιουργεί ένα παχύ περίβλημα που μειώνει τη δυνατότητα προσκόλλησης και άρα τη μολυσματικότητα του ιού. Επίσης διευκολύνει τη δέσμευση των ιών σε κύτταρα που έχουν υποδοχείς CR1 ή Fc, δηλ. σε φαγοκύτταρα.

ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΕΣ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ 5. Κάθαρση ανοσολογικών συμπλεγμάτων Το συμπλήρωμα ενεργοποιεί την κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων που κυκλοφορούν στο αίμα. Η κάθαρση γίνεται από κύτταρα του ήπατος και του σπλήνα Η κάθαρση έχει μεγάλη σημασία σε αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. ερυθηματώδη λύκο) όπου παράγονται μεγάλες ποσότητες ανοσοσυμπλεγμάτων

ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Εχουν περιγραφεί γενετικές ανεπάρκειες για κάθε ένα από τα συστατικά του συμπληρώματος. Ομοζυγωτικές ανεπάρκειες σε κάθε ένα από τα συστατικά της κλασικής οδού οδηγούν σε παρόμοια συμπτώματα: Ευαισθησία σε λοιμώξεις, αύξηση αυτοάνοσων νοσημάτων (ερυθημ. λύκος, αγγειίτιδες, ουροσφαιρινοπάθειες) Ανεπάρκεια του C3 έχει τιςε βαρύτερες εκδηλώσεις Ανεπάρκεια σε συστατικά που συμμετέχουν στο MAC οδηγεί σε συχνές λοιμώξεις από γονόκοκκο Κληρονομική ανεπάρκεια των ρυθμιστικών πρωτεϊνών οδηγεί σε κληρονομικό αγγειοοίδημα