Θεραπεία φυματίωσης Απ. Παπαβασιλείου

Ο μεγαλύτερος μίμος των ασθενειών όπως : Βακτηριδιακή πνευμονία Βρογχογενής καρκίνος Λέμφωμα, σαρκοείδωση, πνευμονοκονιώσεις Βρογχεκτασίες, Κοκκιωμάτωση Wegener

Μορφές εμφάνισης πνευμονικής ΤΒ Ασυμπτωματική (τυχαία σε Α/α) Με βήχα >2 εβδομάδες Υποτροπιάζουσες λοιμώξεις Αδικαιολόγητη κακουχία, αδυναμία Πνευμονία που δεν υποχωρεί «Επίμονο κρυολόγημα» Ανεξήγητη απώλεια βάρους Αιμόπτυση Επιμένουσα δυσπεψία Πολυζωγόπουλος, Πολυχρονόπουλος, Β΄τόμος 2005

Διαγνωστική προσέγγιση για ΤΒ Ιατρικό ιστορικό Φυσική εξέταση Έλεγχος mantoux-IGRAs Απεικονιστικός έλεγχος Βακτηριολογικός έλεγχος Μοριακές τεχνικές ταχείας διάγνωσης Θεραπευτικό κριτήριο

Η διάγνωση της ΤΒ είναι κλινική Τίθεται υπό τον συνδυασμό, υποψία και συμβατά κλινικά και απεικονιστικά ευρήματα επί θετικής Mantoux ή IGRA H επιβεβαίωση είναι βακτηριολογική με θετική καλλιέργεια και ταυτοποίηση ότι πρόκειται για μυκοβακτηρίδιο ΤΒ

Διάγνωση Τότε, η επιβεβαίωση γίνεται με την απάντηση του ασθενή σε θεραπεία με θεραπευτικό κριτήριο Δυστυχώς όμως, χωρίς έλεγχο ευαισθησίας στα αντιφυματικά φάρμακα 20-35% καλλιέργειες είναι αρνητικές

Μοριακές τεχνικές Μοριακές τεχνικές ανίχνευσης μυκοβακτηριδίου ΤΒ όπως: AMTD (Amplification Molecular Tuberculosis Direct) Xpert MTB/RIF και άλλες αλλά θα πρέπει να τις αξιολογούμε πάντα επί σοβαρής κλινικής υποψίας CDC, MMWR 2010: 59 RR-5,

ΜΟΡΙΑΚΕΣ ΤΕΧΝΙΚΕΣ - AMTD  Έχει έγκριση από το FDA για θετικά αλλά και αρνητικά πτύελα όχι όμως στην εξωπνευμονική ΤΒ  Πρέπει να εφαρμόζεται σαν εξέταση ρουτίνας (χωρίς να το ζητήσει ο κλινικός γιατρός) σε κάθε θετικό αναπνευστικό δείγμα για επιβεβαίωση της διάγνωσης ΤΒ MMWR 2009;58(01);7-10 Προϋπόθεση: ο ασθενής να μη λαμβάνει θεραπεία για ≥7 ημέρες και κατά το τελευταίο έτος

ΤΒ που μιμείται πνευμονία  Σε οξεία κατάσταση με κλινικο–ακτινολογικά ευρήματα πνευμονίας όπου ο ασθενής δεν εμφανίζει μετά 7 ημέρες κλινική βελτίωση μετά από χορήγηση αντιβιοτικών (χωρίς κινολόνη) ακόμη και εάν τα πτύελα είναι αρνητικά η διάγνωση της ΤΒ είναι πιθανή ιδίως σε απουσία λευκοκυττάρωσης  Χρήσιμη θα ήταν μοριακή τεχνική (AMTD, ΧpertMTB/RIF) ενώ αναμένονται οι καλλιέργειες Hopewell P,Lancet Inf Dis 2006

ΤΒ και Βρογχεκτασίες Κάθε ασθενής με διάγνωση βρογχεκτασιών να ελέγχεται απαραίτητα με καλλιέργειες πτυέλων για πιθανή πνευμονική ΤΒ και πνευμονικη μυκοβακτηριδίωση από άτυπα μη φυματικά μυκοβακτηρίδια (NTM) Μανίκα Κ, Πνεύμων τόμος 26( 2) 2013

Βακτηριολογικός Έλεγχος Σε κάθε ασθενή με κλινική και ακτινολογική υποψία για πνευμονική ή λαρυγγική ΤΒ απαραίτητα πρέπει να ελέγχονται μικροσκοπικά 3 τουλάχιστον δείγματα πρωινών πτυέλων συνεχόμενων ημερών για οξεάντοχα και να ακολουθεί καλλιέργεια σε υγρό (MGIT) και στέρεο υλικό (Lowenstein-Jensen) για μυκοβακτηρίδια, ταυτοποίηση (AccuProbe) και ελεγχος ευαισθησίας (μοριακός και φαινοτυπικός) WHO 2010

Βασικές αρχές στη χορήγηση αντιφυματικής θεραπείας  Αν οι απλές πτυέλων ή η μοριακή αναζήτηση (AMTD, Xpert TB/RIF) είναι αρνητικές, τότε μπορεί να γίνει λήψη γαστρικού υγρού ή BAL  Επί θετικών πτυέλων για οξεάντοχα ή επί θετικών μοριακών τεχνικών να γίνεται άμεσα και μοριακός έλεγχος ευαισθησίας σε ισονιαζίδη (Η) και ριφαμπικίνη (R) που το αποτέλεσμα λαμβάνεται σε 2-3 μέρες  Σε ιστορικό προηγούμενης θεραπείας, είναι αυστηρά απαραίτητος ο μοριακός και ο συμβατικός έλεγχος ευαισθησίας για τη χορήγηση κατάλληλου θεραπευτικού σχήματος.

Σε μη απόχρεμψη  Πρόκληση πτυέλων με εισπνοή 10ml υπέρτονου NaCl (5-15%) σε χώρο απομόνωσης, περιμένοντας για βήχα με απόχρεμψη 10 – 15 min.  Να προηγείται εισπνοή β – διεγέρτη σε περίπτωση άσθματος ή ΧΑΠ, για να μην προκληθεί βρογχόσπασμος.

Σε μη απόχρεμψη  Όταν ο ασθενής δε δίνει πτύελα ούτε με πρόκληση, να γίνεται λήψη γαστρικού υγρού το πρωί πριν σηκωθεί από τον ύπνο  Διαφορετικά, γίνεται βρογχοσκόπηση και λήψη εκπλύματος και brushing ή βιοψίας (ενδοβρογχικής – διαβρογχικής) ανάλογα με τα ευρήματα

Υλικό βιοψίας Όταν αποστέλλουμε ιστοκαλλιέργεια στο μικροβιολογικό εργαστήριο για μικροσκοπική εξέταση και καλλιέργεια για μυκοβακτηρίδια Δεν πρέπει να βάζουμε φορμόλη

Αξιολόγηση μιας θετικής εξέτασης πτυέλων  Μια μόνο θετική μικροσκοπική πτυέλων δεν αρκεί για τη διάγνωση ΤΒ αν δεν υπάρχουν κλινικά και απεικονιστικά ευρήματα  Θετικά πτύελα μπορεί να δώσουν επίσης άτυπα-μη φυματικά μυκοβακτηρίδια (NTM), νοκάρδια, b. subtilis και άλλα σαπρόφυτα

Ενδείξεις Ψευδώς Θετικής Καλλιέργειας  Όλα τα δείγματα έχουν αρνητική την μικροσκοπική και δίνουν μόνο μια θετική καλλιέργεια  Δεν υπάρχουν συμβατά κλινικά και απεικονιστικά ευρήματα  Την ημέρα που προσκομίστηκε το δείγμα της «θετικής» υπήρξε και άλλο δείγμα με θετική απλή και καλλιέργεια  Η ανάλυση του DNA του «θετικού» δείγματος είναι παρόμοια με το άλλο  Παρατεταμένος χρόνος παρακολούθησης της ανάπτυξης > 6 εβδομάδες ή βρέθηκαν λίγες αποικίες συνήθως <50 MMWR 1997;46(34)

Η ιστολογική εξέταση Από μόνη της δεν επιβεβαιώνει τη ΤΒ αλλά ανάλογα με τα ευρήματα μπορεί να είναι συμβατή με ΤΒ Το μόνο παθογνωμικό χαρακτηριστικό τόσο για τη ΤΒ όσο και για τα μη φυματικά μυκοβακτηρίδια – άτυπα (NTM) είναι η τυροειδής νέκρωση

Θεραπεία σε σοβαρή υποψία TB Η απόφαση για την έναρξη της θεραπείας πρέπει να βασίζεται κυρίως στην πολύ σοβαρή κλινική και ακτινολογική υποψία ακόμα κι όταν δεν υπάρχει εργαστηριακή επιβεβαίωση Όλοι οι ασθενείς ανεξάρτητα από την εντόπιση της νόσου πρέπει να υποβάλλονται σε ακτινογραφία θώρακος Πολυζωγόπουλος Δ, Πολυχρονόπουλος Β, Κλινική Πνευμονολογία 2005

Με την απόφαση χορήγησης αντιΤΒ Θεραπείας Εξαντλούμε τις προσπάθειες για λήψη επαρκούς υλικού για βακτηριδιολογική διάγνωση – έλεγχο ευαισθησίας Ποτέ δε χορηγούμε θεραπεία για λανθάνουσα ΤΒ επί παρουσίας συμπτωμάτων, αν δεν αποκλείσουμε ΤΒ σε οποιοδήποτε ανατομικό μέρος Ελέγχουμε πάντα για συνύπαρξη HIV, HbsAg, HCV Εκτιμούμε: -γεν. αίματος, ούρων- ηπατική, νεφρική λειτουργία -οπτική οξύτητα - ακουόγραμμα

Θεραπευτικό κριτήριο Σε απειλητικές για τη ζωή καταστάσεις όπως : μηνιγγίτιδα, κεγχροειδή ΤΒ, αναπνευστική ανεπάρκεια, μεγάλη αιμόπτυση χωρίς άλλη προφανή αιτία, αυτόματος πνευμοθώρακας ιδιαίτερα με βρογχουπεζωκοτικό συρίγγιο Σε κλινικοακτινολογικά ευρήματα λίαν ύποπτα ΤΒ με αρνητικά πτύελα Σε σοβαρή κλινική υποψία ΤΒ χορηγούμε άμεσα θεραπεία:

Θεραπευτικό κριτήριο Προ της θεραπείας, επανελέγχουμε τον ασθενή για τυχόν ευρήματα που διέλαθαν της προσοχής μας πχ. Λεμφαδένας. Εξασφαλίζουμε επαρκή δείγματα για καλλιέργεια ή βιοψία που θα αναμένουμε αργότερα

Θεραπευτικό κριτήριο Παρακολουθούμε στενά για να επιβεβαιώσουμε θεραπευτική ανταπόκριση Αν δεν ανταποκρίνεται ο ασθενής, ελέγχουμε για άλλη διάγνωση ή συνύπαρξη με βρογχογενή καρκίνο, σαρκοείδωση, κολλαγόνωση, πνευμονοκονίωση κλπ.

Αξιολόγηση θεραπευτικού κριτηρίου Η βελτίωση των κλινικοαπεικονιστικών ευρημάτων με αρνητικές καλλιέργειες στο δίμηνο συνιστά συνέχιση της θεραπείας Η επιδείνωση επιβάλλει εντατικό έλεγχο: - για άλλη νόσο - για πιθανή ανθεκτική ΤΒ - για μη συμμόρφωση στη θεραπεία - δυσαπορρόφηση των φαρμάκων

Αξιολόγηση θεραπευτικού κριτηρίου  Η αρχική βελτίωση ακολουθούμενη από επιδείνωση οφείλεται : 1.σε μη συμμόρφωση 2.δευτεροπαθή ανθεκτικότητα 3. συνύπαρξη με πνευμονία Η στασιμότητα είναι συμβατή με ανενεργό ΤΒ ή άλλη παθολογική κατάσταση

Πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα H - Ισονιαζίδη (INH) 5 mg/kg/ημ (max 300 mg) R - Ριφαμπικίνη (RIF) 10 mg/kg/ημ (max 600 mg) & Ριφαμπουτίνη (Rfb) 5 mg/kg/ημ (max 300 mg) Z - Πυραζιναμίδη (PZA) mg/kg/ημ (max 2000 mg) E - Εθαμβουτόλη (ΕΜΒ) mg/kg/ημ (max 1600 mg) Group 1 WHO 2011, Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis

Ενέσιμα αντιφυματικά φάρμακα Καπρεομυκίνη (Cm) 15mg/kg/ημ (max 1000 mg) Αμικασίνη (Amk) 15mg/kg/ημ (max 1000 mg) Καναμυκίνη (Km) 15mg/kg/ημ (max 1000 mg) Στρεπτομυκίνη (S) 15mg/kg/ημ (max 1000 mg) Group 2

Κινολόνες Μοξιφλοξασίνη (Μfx) 400 mg/ημ Λεβοφλοξασίνη (Lfx) mg/ημ Group 3

Δευτερεύοντα βακτηριοστατικά Εθειοναμίδη (Eto) 15-20mg/kg/ημ (max 1000mg) ή Προθειοναμίδη (Pto) Κυκλοσερίνη (Cs) 10-15mg/kg/ημ (max 1000mg) ή Τεριζιδόνη (Trd) Παρααμινοσαλικυλικό οξύ (PAS) 8-12g/ημ Group 4

Εναλλακτικά  Λινεζολίδη (Lzd) 600mg/ημ  Κλοφαζιμίνη (Cfz) mg/ημ  Ιμιπενέμη/σιλαστατίνη (Ipm ) 1000mg x2/ημ  Θειακεταζόνη (Thz) 150mg/ημ  Αμοξυκυκλίνη /Κλαβουλανικό οξύ (Amx/Clv) 875/125 mg x2/ημ  Υψηλή δόση ισονιαζίδης (INH) 16-20mg/kg/ημ  Κλαριθρομυκίνη (Clr) 500mg x2/ημ  Bedaquiline 2013 για MDR-TB  Delamanid 2013 για MDR-TB Group 5

Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα ανθεκτικότητα  Σε ανθεκτικότητα στη μικρή συγκέντρωση (0,2) της INH παρατηρείται και ανθεκτικότητα στην εθειοναμίδη (Eto) και αντίστροφα. πιθανή ανθεκτικότητα  Σε μοριακή ανθεκτικότητα στην INH σε inhA παρατηρείται και πιθανή ανθεκτικότητα στην εθειοναμίδη (Eto) πλέον ανθεκτικότητα  Σε ανθεκτικότητα στη RIF παρατηρείται κατά 80% και πλέον ανθεκτικότητα και στη ριφαμπουτίνη (Rfb) ανθεκτικότητα  Ανθεκτικότητα στην αμικασίνη (Amk) δίνει ανθεκτικότητα και στην καναμυκίνη (Km) και αντίστροφα WHO 2011, Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis Lancet 2010, Sep 10(9):

Διασταυρούμενη ανθεκτικότητα  Παρατηρείται διασταυρούμενη ανθεκτικότητα σε όλες τις κινολόνες (in vitro αντοχή οφλοξασίνης μπορεί να παραμένει δραστική Mfx) μερική διασταυρούμενη  H Εθειοναμίδη (Eto) και η Θειακεταζόνη (Thz) παρουσιάζουν μερική διασταυρούμενη ανθεκτικότητα διασταυρούμενη ανθεκτικότητα  H Εθειοναμίδη (Eto) και η προθειοναμίδη(Pto) παρουσιάζουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα διασταυρούμενη ανθεκτικότητα  Η Κυκλοσερίνη (Cs) και η Τεριζιδόνη (Trd) παρουσιάζουν διασταυρούμενη ανθεκτικότητα

Τριπλός στόχος αντιφυματικής θεραπείας 1. Ίαση του ασθενή 2. Διακοπή της μεταδοτικότητας της νόσου 3. Πρόληψη ανάπτυξης ανθεκτικότητας

Θεραπεία εκλογής για πνευμονική και εξωπνευμονική ΤΒ Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία (ούτε η πηγή – εστία της ΤΒ) για HIV(-) και HIV(+) υπό DOT HRZE - Η - Ισονιαζίδη (INH) 5 mg/kg/ημ., max 300 mg - R - Ριφαμπικίνη (RIF) 10 mg/kg/ημ., max 600 mg - Z - Πυραζιναμίδη (PZA) 20 – 30 mg/kg/ημ.,max 2 g - Ε - Εθαμβουτόλη (EMB) 25 mg/kg/ημ., το πρώτο δίμηνο και μετά 15 mg/kg/ημ., max 1600 mg AJRCCM 2003, WHO 2010

Γιατί χορηγούμε συνδυασμένη θεραπεία Ο συνδυασμός INH και RIF μαζί με κάποιο άλλο συνοδό φάρμακο προλαμβάνει την ανάπτυξη αντοχής Η EMB και SM είναι δραστικά φάρμακα στην πρόληψη της αντοχής ενώ η PZA δεν είναι εξίσου δραστική Γι΄ αυτό δεν πρέπει να χορηγούμε σχήμα PZA μαζί με μόνο ένα άλλο φάρμακο για θεραπεία ενεργού ΤΒ Mitchison DA,Tubercle 1985

Υποπληθυσμοί TB βακίλλων και η δραστικότητα της ριφαμπικίνης (RIF) και των αλλων αντιφυματικών διαλείπων μεταβολισμός σε λαθροβίωση semi-dormant RIF ταχύς μεταβολισμός INH RIF EMB SM βραδύς μεταβολισμός RIF PZA μεταβολική αδράνεια dormant

Φυσικές μεταλλάξεις στα αντιφυματικά φάρμακα γιατί χορηγούμε συνδυασμένη θεραπεία INH+RIF 1x10 13 INH+RIF+EMB 1 x

Πρόληψη αντοχής Σε ευαίσθητο στέλεχος Μ.ΤΒ και μόνο ο συνδυασμός INH+RIF θα μπορούσε να αρκεί Η παγκόσμια αντοχή της INH>10% που σημαίνει μονοθεραπεία στη RIF στον συνδυασμό INH+RIF με τελική κατάληξη MDR-TB Για την προστασία της RIF (σε αντοχή INH) χρειαζόμαστε την προσθήκη ΕΜΒ για όλη τη θεραπεία Προσθέτουμε επίσης ΡΖΑ προκειμένου να έχουμε τουλάχιστον 3 δραστικά (σε αντοχή INH) αλλά και να μειωθεί το σχήμα σε τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας

Δραστικότητα αντιφυματικών φαρμάκων δραστικότηταπρόληψη ανθεκτικότητας βακτηριοκτόνος δράση αποστειρωτική δράση ΜεγάληRifampicinIsoniazidRifampicin IsoniazidRifampicinPyrazinamide EthambutolNew FQs? ΜέτριαInjectables FQs Injectables Ethionamide cycloserine PAS Linezolid?Isoniazid Linezolid? ΧαμηλήPyrazinamideEthionamideIsoniazid Pyrazinamide

Αρχική φάση θεραπείας Το πρώτο δίμηνο χορηγούνται και τα 4 φάρμακα άπαξ ημερησίως Αναμένουμε τον έλεγχο ευαισθησίας (μοριακό και συμβατικό) και την ταυτοποίηση του μυκοβακτηριδίου Εφόσον το στέλεχος ταυτοποιηθεί ΤΒ και βρεθεί πλήρως ευαίσθητο στα φάρμακα μετά το 2μηνο ακολουθεί η συνεχιζόμενη φάση θεραπείας

Απαραίτητη προϋπόθεση Ο ασθενής να έχει : 1. κλινική και απεικονιστική βελτίωση 2. αρνητικά πτύελα ή άλλο υλικό και 3. στέλεχος πλήρως ευαίσθητο Σε περίπτωση που το στέλεχος βρεθεί ευαίσθητο αλλά ο ασθενής δεν παρουσιάζει κλινική και απεικονιστική βελτίωση δεν θα διακόπτεται κανένα φάρμακο και ο ασθενής θα επανεκτιμάται. AJRCCM 2003, WHO 2010

Ιατρογενής πολυανθεκτικότητα MDR-TB λόγω διακοπής στο δίμηνο φαρμάκων πρίν το test ευαισθησίας (αλλά και χωρίς test) σε πρωτοπαθή αντοχή στην ισονιαζίδη Θεραπεία 1/1/2015 1/3/2015 1/6/2015 Ισονιαζίδη 300 mg Ριφαμπικίνη 600 mg Εθαμβουτόλη 1500 mg Πυραζιναμίδη 1500 test ευαισθησίας Ισονιαζίδη Α Α Α Ριφαμπικίνη Ε Ε Α Εθαμβουτόλη Ε (Ε)stop (E) Πυραζιναμίδη Ε (Ε)stop (E)

Συνεχιζόμενη φάση θεραπείας Διαρκεί τουλάχιστον 4 μήνες με τη χορήγηση του σχήματος HR στις ίδιες δόσεις Σε περίπτωση με εκτεταμένη ή σπηλαιώδη ΤΒ ή θετικές καλλιέργειες μετά το 2μηνο η συνεχιζόμενη φάση θα διαρκεί τουλάχιστον 7 μήνες και άρα η συνολική θεραπεία τουλάχιστον 9 μήνες

Παράταση στη χορήγηση αντιφυματικής θεραπείας Πολυζωγόπουλος Δ, Πολυχρονόπουλος Β Κλινική Πνευμονολογία 2005 WHO 2010 Η φυματίωση του ΚΝΣ και η μηνιγγίτιδα, η φυματίωση των οστών και αρθρώσεων καθώς και η λεμφαδενίτιδα του μεσοθωρακίου είναι προτιμότερο να θεραπεύονται τουλάχιστον 9 και κατά προτίμηση 12 μήνες

Παράταση της συνεχιζόμενης φάσης θεραπείας  αργή κλινική ή απεικονιστική βελτίωση  θετική καλλιέργεια στους 2 μήνες θεραπείας  παρουσία κοιλότητας  παραμονη κοιλότητας στο τέλος της θεραπείας  <10% ιδανικού σωματικού βάρους AJRCCM 2003, WHO 2010

NUTRITION RISC SCORE (NRS) NRS ≥3 είναι προγνωστικός παράγοντας για οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια και θάνατο σε ασθενείς με ΤΒ ↓ ΒΜΙ (ΔΜΣ) ↓ λεμφοπενία ↓ χοληστερόλη ↓ αλβουμίνη Kim et al., Eur Resp J 2008; 32:

Θεραπεία ΤΒ – επισημάνσεις (στέλεχος πλήρως ευαίσθητο) 6μηνα σχήματα είναι η χορήγηση ΙΝΗ με RIF και ΡΖΑ σε όλο το πρώτο δίμηνο 6μηνα σχήματα είναι δραστικά ακόμα και xωρίς INH εφ’όσον η ΡΖΑ χορηγηθεί 6 μήνες – RZE Τα διαλείποντα σχήματα χορηγούνται μόνο υπό DOT AJRCCM 2003, WHO 2010

Θεραπεία ΤΒ – επισημάνσεις (στέλεχος πλήρως ευαίσθητο)  χωρίς ΡΖΑ, η ελάχιστη διάρκεια θεραπείας είναι 9 μήνες  χωρίς RIF, η ελάχιστη διάρκεια θεραπείας μήνες  η SM και η ΕΜΒ είναι περίπου ισοδύναμα  λόγω της μεγάλης πιθανότητας αντοχής στη SM, χορηγείται η ΕΜΒ στην αρχική φάση θεραπείας  η SM χορηγείται μόνο επί βεβαιωμένης ευαισθησίας

Α/α θώρακος συμβατή με παλαιά TB αγνώστου δραστηριότητας Σε (+) mantoux / IGRA χωρίς συμπτώματα Αναμένουμε 3 πτύελα- καλλιέργειες, μοριακό και ελεγχο ευαισθησίας, πρόκληση πτυέλων,BAL, ιστοκαλλιέργεια-ιστολογική Παρακολουθούμε για συμπτώματα Επανελέγχουμε με Α/α θώρακος Με σταθερή Α/α μετά από 2-3 μήνες και τον αναμενόμενο ελεγχο αρνητικό,χορηγούμε θεραπεία λανθάνουσας TB CDC/ATS TREATMENT GUIDELINES 2003 WHO GUIDELINES 2010

Α/α θώρακος συμβατή με παλαιά TB Σε παρουσία συμπτωμάτων,σκέψου ενεργό TB Στείλε 3 πτύελα για καλλιέργειες,μοριακό και ελεγχο ευαισθησίας (πρόκληση-βρογχοσκόπηση για BAL- βιοψίες-ιστοκαλλιέργεια) Διαφορική διάγνωση και αποκλεισμός αλλης νόσου Αρχισε θεραπεία με 4 φάρμακα INH / RIF / PZA / EMB CDC/ATS TREATMENT GUIDELINES 2003 WHO GUIDELINES 2010 Ποτέ δεν αρχίζουμε με μόνο 1 φάρμακο σε πιθανή ενεργό TB

Αρνητική καλλιέργεια σε Α/α συμβατή με TB μετά από 2-3 μήνες θεραπεία χωρίς ιστορικό προηγούμενης αντιφυματικής θεραπείας και χωρίς ακτινολογική μεταβολή,θα διακόπτονται η πυραζιναμίδη και εθαμβουτόλη. Η ισονιαζίδη και η ριφαμπικίνη θα ληφθούν συνολικά 4 μήνες. Σε αρνητική καλλιέργεια με ακτινολογική βελτίωση υπό θεραπεία (απουσία ελέγχου ευαισθησίας), μετά την αρχική 2μηνη χορήγηση HRZE θα συνεχίζεται η χορήγηση με HRE (λόγω πιθανής αντοχής Η) για τουλάχιστον άλλους 4 μήνες. CDC/ATS TREATMENT GUIDELINES 2003 WHO GUIDELINES 2010

Xορήγηση αντιφυματικής θεραπείας Όλα τα πρωτεύοντα αντιφυματικά φάρμακα - ισονιαζίδη (Η) - ριφαμπικίνη (R) - πυραζιναμίδη (Ζ) - εθαμβουτόλη (Ε) Πολυζωγόπουλος Δ, Πολυχρονόπουλος Β Κλινική Πνευμονολογία 2005 χορηγούνται με άδειο στομάχι, 2 ώρες μακριά από αντιόξινα με αλουμίνιο, όλα μαζί άπαξ ημερησίως, επειδή ο μέσος χρόνος πολλαπλασιασμού του μυκοβακτηριδίου είναι 20 ώρες αλλά και για καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς

Βασικές αρχές στη χορήγηση αντιφυματικής θεραπείας Ποτέ δεν προστίθεται ένα μόνο φάρμακο σε ένα αμφίβολο ή αποτυχημένο σχήμα. Η φυματίωση θεραπεύεται με σχήμα φαρμάκων το οποίο περιλαμβάνει τουλάχιστον 2, κατά προτίμηση, περισσότερα φάρμακα στα οποία το μυκοβακτηρίδιο είναι ευαίσθητο. Μεγάλη προσοχή απαιτείται στη χορήγηση της πυριδοξίνης - Β6 γιατί ανταγωνίζεται πλήρως την ισονιαζίδη (Η) mg προς mg. Συνιστάται σε ημερήσια δόση mg ή 50 δύο φορές την εβδομάδα, σε ΣΔ, αλκοολισμό, εγκυμοσύνη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, κακοήθεια, AIDS και ψύχωση. Snider DE Jr,Tubercle 1980

Αντιφυματική θεραπεία και στεροειδή Τα στεροειδή χορηγούνται κυρίως στην εξωπνευμονική φυματίωση και συγκεκριμένα σε μηνιγγίτιδα - βλάβη του ΚΝΣ, περικαρδίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα, λεμφαδενίτιδα με πίεση βρόγχου,σύνδρομο IRIS και σε επαπειλούμενη για τη ζωή κλινική εικόνα με αιματογενή διασπορά – κεγχροειδή φυματίωση, σε δόσεις mg πρεδνιζόνης ημερησίως.

TB drugs with good CSF penetration Isoniazid Pyrazinamide Ethionamide Cycloserine Moxifloxacine Imipenem/cilastatin Meropenem Linezolid (1/3 of those in serum in animal models) Levofloxacine (65% of that in the serum) Drug-Resistant Tuberculosis:A Survival Guide for Clinicians,

Ελλειψη G6PD –πιθανή αιμόλυση Isoniazid Streptomycin Moxifloxacin Levofloxacin Ofloxacin Ciprofloxacin Para-aminosalicylic acid θεραπεία με RIF/PZA/EMB τουλάχιστον για 6 μήνες, σε εκτεταμένη νόσο στην αρχική φάση προσθέτουμε αμικασίνη ( AMK) θεραπεία λανθάνουσας RIF για 4 μήνες

Xορήγηση αντιφυματικής θεραπείας σε Μ. bovis Σε απομόνωση και ταυτοποίηση M. bovis (βόειος τύπος), συχνά από θεραπευτική έκχυση BCG σε καρκίνο ουρ.κύστεως, θα χορηγηθεί σχήμα HRE το πρώτο 2μηνο και εφόσον το στέλεχος βρεθεί πλήρως ευαίσθητο θα συνεχίσει για τουλάχιστον 7 μήνες ακόμα HR. Το M. bovis είναι πάντα ανθεκτικό στη πυραζιναμίδη

Pregnancy –risks of TB during pregnancy Untreated TB is a far greater risk to a pregnant woman and her fetus than is treatment Risk of congenital TB Increased maternal morbidity Prematurity Increased risk of perinatal and early post-natal transmission Increase in perinatal mortality

Active TB during pregnancy Diagnosis may be difficult due to reluctance to do chest x-ray, extrapulmonary more difficult Outcomes for mother and baby are improved with treatment during pregnancy At time of delivery, if mother is still infectious infection control is important Pregnant mothers or 3 months postpartum may be at increased risk for hepatotoxicity

TB treatment in pregnancy INH,RIF and EMB cross the placenta, but none has been shown to have teratogenic effects Initial regimen should consist of INH/RIF for at least 9 months with EMB until DST, stop EMB if susceptible to INH and RIF PZA,FQN and the others second-line drugs for drug- resistant TB

Breastfeeding in TB treatment Very small concentrations from TB drugs are secreted into breast milk Levels are not likely to lead to toxicity in the infant Encourage breastfeeding Levels will not be sufficient to protect the infant Mothers should be on pyridoxine supplements

Aντιφυματική θεραπεία και εγκυμοσύνη Σε εγκυμοσύνη και φυματίωση χορηγείται HRE για τουλάχιστον 9 μήνες Πυραζιναμίδη, ενέσιμες αμινογλυκοσίδες, καπρεομυκίνη και κινολόνες αποκλείονται λόγω τερατογόνου δράσης Ο θηλασμός ενθαρρύνεται με συγχορήγηση Β6 σε δόση mg ημερησίως Πολυζωγόπουλος Δ, Πολυχρονόπουλος Β Κλινική Πνευμονολογία 2005

Προβληματική η αντιφυματική θεραπεία σε ηπατική νόσο Οι ασθενείς με οριακή ηπατική εφεδρεία αν επιπρόσθετα εμφανίσουν και φαρμακευτική ηπατίτιδα έχουν πολύ μεγάλο κίνδυνο να καταλήξουν Επιπλέον, συχνά λόγω της ηπατοπάθειας εμφανίζουν αυξομείωση των ενζύμων με ή χωρίς συμπτώματα και είναι δύσκολη η διαφορική διάγνωση από τυχόν φαρμακευτική ηπατίτιδα

Hepatotoxicity Nausea Taste alteration Fatigue Abdominal discomfort Poor appetite Bloating vomiting abdominal pain change in color of urine and stool Alteration of mental status Early signs Later signs Drug-Resistant Tuberculosis:A Survival Guide for Clinicians,

Hepatoxicity of TB drugs Hepatotoxic Nonhepatotoxic Isoniazid Ethambutol Rifampicin Cycloserine Pyrazinamide Aminoglycosides Ethionamide Capreomycin PAS Levofloxacin Clofazimine Linezolid (Moxifloxacin) Imipenem/cilastatin Drug-Resistant Tuberculosis:A Survival Guide for Clinicians,

Alcohol Severe and more often >35 yrs Malnutrition Low albumin Extensive TB disease HIV HBV /HCV co-infection Genetic polymorphisms NAT-2 slow-acetylator genotype and INH drug-induced liver injury Pregnant women TB drug-induced hepatitis major risk factors AJRCCM 2006,174,

Isoniazid hepatotoxicity-treatment for LTBI For those with: -ALT elevation more than 2.5 to 3 times the ULN -chronic alcohol consumption -severe liver disease manifested by low albumin -coagulopathy or encephalopathy the risks of LTBI may outweigh benefits If LTBI is undertaken, close monitoring is indicated. AJRCCM 2006,174:

Treatment of active TB in the elderly or pre-existing liver dysfunction PZA is the most toxic of the standard first-line drugs and the most common cause of drug-induced hepatotoxicity in patients treated for TB disease. It may be better to avoid PZA in patients at risk of hepatotoxic effects, such as the elderly or patients with pre-existing mild- moderate liver dysfunction (HBV,HCV). Remember ALT/AST may be secondary to TB. isoniazid/rifampicin for 9 months with ethambutol until DST If PZA is not given in the first 2 months…. ….then the total duration of therapy should be a minimum of 9 months Canadian tuberculosis standards

TB treatment and viral hepatitis Baseline testing HBsAg, if (+), check HBeAg anti-HCV, if (+), check HCV RNA to assess replication status in HCV antibody (+) cases or to exclude HCV antibody (-) cases (those with marked immune suppression or early infection) IgM anti-HAV ALT/AST, Bil, ALP, PPT, INR, PTL, Cr AJRCCM 2006,174:

TB treatment and viral hepatitis If HBeAg+ or HCV RNA+ or IgM anti-HAV and the LFTs (liver function tests) are elevated ALT<3 ULN avoid PZA -defer anti-TB treatment until acute hepatitis has been resolved -treat with RIF/EMB/INH monitoring weekly If ALT 5 x ULN or ALT 3 x ULN with nausea,vomiting,abdominal pain,jaundice, or unexplained fatigue treat with ethambutol/levofloxacine/cycloserine/aminoglycoside AJRCCM 2006,174:

TB treatment in severe liver disease TB patients with encephalopathic severe liver disease, who cannot take hepatotoxic drugs should be treated with a regimen who consists from: Ethambutol/levofloxacin/cycloserine/amikacin or capreomycin for months In patients with cirrhosis,regimen with rifampicin/ethambutol/levofloxacine and/or amikacin (cycloserine) for months may be considered If LFTs is elevated, with or without symptoms stop rifampicin and treat with at least three anti-TB agents that are less likely to cause hepatotoxicity, consider to use amikacin or capreomycin AJRCCM 2006,174:

Managing hepatitis during TB treatment Not unusual for patients just starting combination TB therapy to experience upset stomach INH, RIF, PZA all can produce gastritis Symptoms can be similar to hepatitis, but LFTs (liver function tests)-bilirubin are normal Patients who develop: anorexia, nausea, vomiting, abdominal pain, jaundice must stop must stop all medications 1. examine patient 2. check LFTs-bilirubin

Managing hepatitis during TB treatment ALT is more specific for hepatocellular injury AST can also be produced from muscle, heart,… If AST > ALT, assess for alcoholism 10-20% of patients on INH will have asymptomatic rise in transaminases Most often tends to occur during in the first months on INH Does not require cessation of therapy Improves with continuation of therapy AJRCCM 2006,174:

Managing hepatitis during TB treatment Stop meds with any abnormal LFTs and the presence of adverse symptoms If LFTs abnormal: (AST or ALT > 5x upper limit of normal) or if bilirubin is elevated, with or without symptoms All TB drugs should be promptly stopped Patient should have LFTs-bilirubin checked at least weekly As soon as hepatitis is identified, viral hepatitis should be ruled out AJRCCM 2006,174:

Managing hepatitis during TB treatment If the patient has extensive pulmonary, meningeal or disseminated TB disease Start a new combination drug regimen that is non-liver metabolized, ethambutol,levofloxacine, amikacin, cycloserine RIF- cholestatic pattern,bilirubin and alkaline phosphatase, out of proportions to ALT/AST INH, RIF, PZA - hepatocellular pattern, ALT/AST elevated out of proportion to bilirubin or alkaline phosphatase AJRCCM 2006,174:

Managing hepatitis during TB treatment Restarting Drugs - LFTs must be < 2 times ULN Hepatocellular pattern: start with EMB and RIF for 1 week recheck LFTs-bilirubin, if stable or improoved Add INH, recheck LFTs-bilirubin, if they remain stable: Continue with EMB /RIF/ INH If LFTs-bilirubin worsen,stop INH,add levofloxacine and/or amikacin, (cycloserine) Rechallenge with pyrazinamide may be hazardous in patients who tolerate the reintroduction with rifampin and isoniazid.In this circumstance, pyrazinamide may be permanently discontinued, with treatment extended to 9 months. At least bimonthly LFTs INH and PZA are most commonly associated with hepatotoxicity, PZA more frequently Combination using PZA may be more problematic AJRCCM 2006,174 :

Managing hepatitis during TB treatment Restarting Drugs – LFTs must be < 2 times ULN Cholestatic pattern: Start with INH /EMB for 1 week Recheck LFTs-bilirubin, if stable or improved: Add RIF, recheck LFTs-bilirubin, if they remain stable days 3,7,15: Continue with INH/EMB/RIF At least bimonthly LFTs-bilirubin If LFTs-bilirubin worsen, stop RIF, add levofloxacine and/or amikacin, (cycloserine)

Case study 50 years old woman, admitted for extensive cavitary pulmonary disease with fever, cough with wasting. Sputum smears for AFB +++ AMTD Genprobe + Cultures and DST pending HBV(-),HCV(-), HIV(-) ALT 4O, AST 37, total bilirubin 0.9, ALP 90 Starts HRZE

Case study After 12 days - nausea - several episodes of vomiting - no appetite ALT 325, AST 257, total bilirubin 1.5, ALP 125

What would you do? Continue TB treatment with anti-emetics, reassess in a week Stop HRZ and treat with ethambutol/levofloxacine/amikacin Stop PZA,reassess in a week Stop INH, reassess in a week

Case study Ethambutol 25 mg/kg/d Levofloxacine 1000 mg/d Amikacin 15 mg/d 20 days later, ALT 48, AST 4O, total bilirubin 1.1, ALP 120 MGIT culture (+) M.tuberculosis DST still pending…..

Case study RIF added 1 week later, LFTs are stable Continues treatment with RIF/EMB/LEVO/AMK 2 weeks later, LFTs are normal DST =HRES sensitive

What would you do? Stop levofloxacine and amikacin,continue RIF/EMB for 12 months Add PZA and reassess in a week Continue RIF/EMB/LEVO for 12 months Add INH and reassess in a week

Case study INH added LFTs are normal 7,15,30 days later 5 smears are negative Clinical and radiological improvement Weight gain EMB/LEVO/AMK stopped Continue INH/RIF at least for 9 months

Αντιφυματική θεραπεία σε νεφρική ανεπάρκεια Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και φυματίωση με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min αλλά και οι ασθενείς υπό αιμοκάθαρση λαμβάνουν καθημερινά τα παρακάτω φάρμακα στην προβλεπόμενη από το σωματικό τους βάρος δόση : ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, μοξιφλοξασίνη, εθειοναμίδη, λινεζολίδη, κλοφαζιμίνη Drug-Resistant Tuberculosis,Francis J.Curry,2008

Dosing of anti-TB drugs in patients with renal insufficiency dose and frequency if creatinine clearance < 30 ml

Treatment with TNF-alpha antagonists patient management who develops signs or/and symptoms of an infectious disease Evaluate thoroughly for both routine and opportunistic infection If a chest x-ray is normal in a patient with cough, shortness of breath or unexplained fever, a chest CT should be strongly considered Collect sputum for mycobacterial smear and culture,rapid molecular test as well as for other opportunistic pathogens including fungi Stop the TNF-alpha antagonist therapy until a diagnosis is made TB progresses rapidly in TNF-alpha antagonist recipients TB is much more likely to be extrapulmonary and disseminated TB is more likely to result in death Most TB experts prefer that TB be treated until it is under control, cultures are negative prior to reintroducing the TNF-alpha antagonist The risk of tuberculosis related to tumour necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement Eur Respir J 2010; 36: 1185–120