ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Οδοί διακίνησης & τροποποίησης φαρμάκου Οδοί χορήγησης φαρμάκου (εντερική, παρεντερική κ.α.) Απορρόφηση Φαρμάκου Βιοδιαθεσιμότητα Κατανομή & Όγκος Φαρμάκου Μεταβολισμός Απομάκρυνση/ απέκκριση Φαρμάκου

ΟΔΟΙ ΔΙΑΚΙΝΗΣΗΣ & ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Χορήγηση Φαρμάκου 1. Απορρόφηση (είσοδος στο πλάσμα) 2.Κατανομή στους ιστούς (Διάμεσο & Ενδοκυττάριο Υγρό) 3.Μεταβολισμός (ήπαρ, νεφροί & άλλοι ιστοί) 4.Απέκκριση Φαρμάκου & Μεταβολιτών του (Ούρα /κόπρανα /χολή)

ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Καθορίζονται από: 2 Βασικές Οδοί: Ιδιότητες Φαρμάκου Θεραπευτικοί στόχοι Παρεντερική Εντερική (α) Ενδαγγειακή (β) Ενδομυϊκή (ΕΜ) (γ) Υποδόρια (ΥΔ) (α) Από το στόμα (β) Υπογλώσσια (γ) Από τον ορθό

ΕΝΤΕΡΙΚΗ ΟΔΟΣ Από το στόμα: H συνηθέστερη αλλά ασταθής οδός χορήγησης Το φάρμακο μεταβολίζεται από το έντερο ή το ήπαρ και περιορίζει την αποτελεσματικότητα του Αλληλεπιδράσεις τροφής – φαρμάκου Υπογλώσσια: Διάχυση του φαρμάκου στο τριχοειδικό δίκτυο και έπειτα στην συστηματική κυκλοφορία Παράκαμψη εντέρου και ήπατος αποφυγή αδρανοποίησης με μεταβολισμό Από τον ορθό: Παράκαμψη πυλαίας κυκλοφορίας βιομετατροπής στο ήπαρ Χρήση σε ασθενείς με έμετο Χορήγηση αντιεμετικών φαρμάκων

ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗ ΟΔΟΣ Ενδείξεις Φάρμακα μη απορροφήσιμα ή ασταθή στο γαστρεντερικό σωλήνα Ασθενείς με απώλεια συνείδησης Ταχεία έναρξη ενέργειας του φαρμάκου

ΕΙΔΗ ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΟΔΟΥ Ενδαγγειακή ( Ενδοφλέβια –Ενδαρτηριακή) Ταχεία μεταφορά στο πλάσμα και στους ιστούς και μεγιστοποίηση αποτελεσματικότητας Απαιτείται προσεκτικός έλεγχος του ρυθμού έγχυσης προς αποφυγή παρενεργειών λόγω της υψηλής συγκέντρωσης φαρμάκου

ΕΙΔΗ ΠΑΡΕΝΤΕΡΙΚΗΣ ΟΔΟΥ Ενδομυϊκή (ΕΜ) 2 είδη φαρμάκου: Υδατικά διαλύματα (Ταχεία απορρόφηση) Ειδικά σκευάσματα παρατεταμένης δράσης (Αργή απορρόφηση) Υποδόρια (ΥΔ) Βραδύτερη απορρόφηση και μείωση κινδύνου σε σχέση με την ενδοφλέβια Εμφύτευση ειδικών κάψουλων (που περιέχουν αντισυλληπτικό - λεβονοργεστρέλη-) για παρατεταμένη δράση. Εμφύτευση προγραμματισμένων μηχανικών αντλιών για την παροχή ινσουλίνης

ΑΛΛΟΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Εισπνοή Ταχεία μεταφορά και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου Ελαχιστοποίηση παρενεργειών Χρήση Αέρια φάρμακα (αναισθητικά) Εισαγόμενα φάρμακα σε αερόλυμα (π.χ. aerosol) Ασθενείς με αναπνευστικά προβλήματα (π.χ. άσθμα)

Τοπική στόχευση πνευμόνων (άσθμα) Πτητικά υγρά ή αέρια (aerosol) Αποτελεσματικότητα μέγεθος σταγόνων επιδρά σε ταχύτητα και βάθος μεταφοράς φαρμάκου σταγόνες > 100 μm: μέχρι φάρυγγα σταγόνες 10-60 μm: τραχεία, βρόγχοι σταγόνες (2 μm) : βραγχιόλια, πνευμονικές κυψελίδες Χορήγηση φαρμάκου μέσω εισπνοής : (εισπνοές γλυκοκορτικοειδών, β-αδρενεργικών αγωνιστών)

ΑΛΛΟΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Ενδορρινική: Θεραπεία Διαβήτη (δεσμοπρεσσίνη) ΑΛΛΟΙ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Ενδορρινική: Θεραπεία Διαβήτη (δεσμοπρεσσίνη) Θεραπεία οστεοπόρωσης (Καλσιτονίνη σολομού) Ενδορραχιαία /Ενδοκοιλιακή: Χορήγηση φαρμάκου κατευθείαν στο ΕΝΥ (π.χ. θεραπεία κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα)

ΑΛΛΕΣ ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Τοπική:Θεραπεία δερματοφυτίας - εφαρμογή κρέμας πάνω στο δέρμα (κλοτριμαζόλη) Μέτρηση διαθλαστικών ανωμαλιών στο μάτι - τοπική χρήση υγρού (ατροπίνη) Διαδερμική: Χορήγηση με έμπλαστρο διαδερμικής απορροφήσεως Σταθερή παρατεταμένη χορήγηση (π.χ. αντιστηθαγχικό φάρμακο – νιτρογλυκερίνη) ικανά να διαπεράσουν το δέρμα δραστικά σε χαμηλές συγκεντρώσεις •με ευρύ θεραπευτικό παράθυροπ.χ. επίθεμα σκοπολαμίνης, επίθεμα νικοτίνης

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ορισμός: Μεταφορά του φαρμάκου από την θέση χορήγησης στην κυκλοφορία του αίματος Καθορίζει την ταχύτητα και αποδοτικότητα απορρόφησης Ενδοφλέβια χορήγηση Πλήρης απορρόφηση Άλλες οδοί Πιθανή μερική απορρόφηση ΘΕΣΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Παθητική / ενεργητική διάχυση pH Αιματική ροή Έκταση επιφάνειας Χρόνος Επαφής

ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΣΤΟ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑ ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΔΙΑΧΥΣΗ ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ Μετακίνηση φαρμάκου από υψηλή περιοχή συγκέντρωσης σε χαμηλή Δεν υπάρχουν φορείς & φαινόμενα κορεσμού Μη εξαρτώμενη από την χημική δομή του φαρμάκου. Λιποδιαλυτά φαρμ .μετακινούνται εύκολα Υδατοδιαλυτά διαπερνούν μέσα από υδατικούς διαύλους Μετακίνηση φαρμάκου από χαμηλή περιοχή συγκέντρωσης σε υψηλή Στηρίζεται σε ειδικές πρωτεΐνες φορείς Καταλαμβάνουν ολο το πάχος της μεμβράνης Απαιτεί ενέργεια (υδρόλυση ATP) Παρουσιάζει κινητική κορεσμού.

ΕΠΙΡΡΟΗ pH ΣΤΗΝ ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Η συγκέντρωση διεισδυτικής μορφής του φαρμάκου στη θέση απορρόφησης καθορίζεται από την συγκέντρωση φορτισμένης και αφόρτιστης μορφής του φαρμάκου η οποία εξαρτάται από: pKa = Φάρμακο με ισχυρότερο οξύ pKa = Φάρμακο με ισχυρότερη βάση Μόνο το αφόρτιστο μέρος του φαρμάκου μπορεί να διεισδύσει τις μεμβράνες Ισορροπία κατανομής = Ίδια συγκέντρωση σε όλα τα υδατικά διαμερίσματα του οργανισμού Το pH στο σημείο απορρόφησης Την Ισχύ του ασθενούς οξέος ή βάσεως (pKa)

ΕΠΙΡΡΟΗ ΦΥΣΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ Έντερο: Αιματική ροή & έκταση επιφάνειας = απορρόφηση Στομάχι: Αιματική ροή & έκταση επιφάνειας Χρόνος επαφής με την επιφάνεια απορρόφησης ταχύτητα μεταφοράς στο γαστρεντερικό σωλήνα (π.χ. διάρροια) = απορρόφηση

ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Είναι το κλάσμα του χορηγούμενου φαρμάκου στην συστηματική κυκλοφορία. Εκφράζεται ως το ποσοστό του χορηγούμενου φαρμάκου που κατορθώνει να εισέλθει στην συστηματική κυκλοφορία χωρίς να υποστεί καμιά χημική μεταβολή. Παράδειγμα: αν χορηγηθούν από το στόμα 100mg φαρμάκου και απορροφηθούν τα 70mg χωρίς να υποστούν καμιά χημική μεταβολή → βιοδιαθεσιμότητα 70%.

Το μέγεθος απορρόφησης ενός φαρμάκου μετά τη χορήγησή του από οδούς άλλες εκτός της ενδοφλέβιας Παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα: Μεταβολισμός «πρώτης διόδου» Διαλυτότητα του φαρμάκου Χημική αστάθεια φαρμάκου

ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Φαρμακοτεχνική μορφή Μεταβολισμός 1ης Διόδου (ήπαρ) ΒΙΟΔΙΑΘΕΣΙΜΟΤΗΤΑ Διαλυτότητα Φαρμάκου Βιοϊσοδυναμία Όταν παρουσιάζουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα Θεραπευτική ισοδυναμία Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα, ασφάλεια Χημική αστάθεια

2. Διαλυτότητα του φαρμάκου πολύ υδρόφιλα φάρμακα (αδυναμία διαπέρασης λιπιδικών μεμβρανών) εξαιρετικά υδρόφοβα φάρμακα (εντελώς αδιάλυτα σε σωματικά υγρά) Για να μπορεί να απορροφηθεί εύκολα ένα φάρμακο πρέπει να είναι αρκετά υδρόφοβο, διατηρώντας όμως παράλληλα κάποια διαλυτότητα σε υδατικό διάλυμα

3. Χημική αστάθεια του φαρμάκου -πενικιλίνη ασταθής στο pHτου γαστρικού υγρού-ινσουλίνη καταστρέφεται από ένζυμα του γαστρεντερικού σωλήνα

1. Μεταβολισμός «πρώτης διόδου» Ήπαρ(κύριο όργανο) π.χ. η λιδοκαΐνη μεταβολίζεται σε δυο δραστικά προϊόντα που έχουν μικρότερη δράση αλλά είναι περισσότερα τοξικά απαιτείται η ενδοφλέβια χορήγηση Έντερο π.χ. η ινσουλίνη αδρανοποιείται σχεδόν ολοκληρωτικά από πρωτεϊνολυτικά ένζυμα π.χ. ισοπρεναλίνη υφίστανται σούλφωση στο εντερικό τοίχωμα ΜΑΟ (μονοαμινοξειδάσες) εντέρου και ΙΜΑΟ (Inhibitors of MAO) «αντίδραση τυραμίνης» Πνεύμονες(πολύ μικρό ποσοστό)

Φαρμακοτεχνικές μορφές χορηγούμενες από το στόμα Ταμπλέτα με επικάλυψη ανθεκτική στο γαστρικό υγρό Ταμπλέτα καθυστερημένης αποδέσμευσης,ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκου Δισκία/ κάψουλες Υγρή μορφή

ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ Διαδικασία κατά την οποία το φάρμακο εγκαταλείπει την κυκλοφορία του αίματος και εισέρχεται στον διάμεσο χώρο /κύτταρα των ιστών Καθορίζεται από: Αιματική ροή (π.χ. αυξημένη στον εγκέφαλο, χαμηλή στον λιπώδη ιστό) Τριχοειδή διαπερατότητα (καθορίζεται από την δομή του τριχοειδούς και την χημική φύση του φαρμάκου) Σύνδεση φαρμάκου με πρωτεΐνες (π.χ. λευκωματίνη χολερυθρίνη)= Βαθμιαία αποσύνδεση φαρμάκου - πρωτεΐνης = σταθερό κλάσμα συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα

Η αιματική ροή στα τριχοειδή των ιστών ποικίλλει λόγω της άνισης καρδιακής παροχής στα διάφορα όργανα Όσο μεγαλύτερηείναι η αιματική ροή σε έναν ιστό, τόσο μεγαλύτερηείναι η κατανομή του φαρμάκου στον ιστό Όργανο Αιματική ροή Κ.Η (ml/min) Αιματική ροή Ε.Α. (ml/min) Νεφροί 1000 600 Εγκέφαλος 800 800 Λιπώδης ιστός 250 1000 Μυς 1200 1200 K.H. (κατάσταση ηρεμίας) E.A. (έντονη άσκηση)

Αλβουμίνη (λευκωματίνη) 30% των πρωτεϊνών του πλάσματος διαφορετικές θέσεις δέσμευσης φαρμάκων (ισχυρότερη συγγένεια για ασθενή οξέα και υδρόφοβα φάρμακα) αποθήκη του φαρμάκου(αντιστρεπτή σύνδεση) Η συγκέντρωση του ελευθέρου φαρμάκου καθορίζει την ένταση της δράσης του και τον μεταβολισμό Τροποποιημένη φαρμακοκινητική σε νόσους που επιδρούν στην συγκέντρωση αλβουμίνης στο πλάσμα (πχ ηπατική νόσο

ΣΥΝΔΕΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΜΕ ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ Μόνο ή μη συνδεδεμένη μορφή του φαρμάκου είναι διαθέσιμη στους ιστούς και στις διεργασίες αποβολής. Λευκωματίνη : Ισχυρή συγγένεια με ανιοντικά & υδρόφοβα φάρμακα Συναγωνισμός φαρμάκων για σύνδεση κατά την χορήγηση φαρμάκων υψηλής συγγένειας με λευκωματίνη Διαχωρισμός φαρμάκων : Κατηγορία Ι (μικρή δόση)θέσεις σύνδεσης σε περίσσεια & ΙΙ ( μεγάλη δόση) (σε σχέση με την δεσμευτική ικανότητα λευκωματίνης) Εκτόπιση φαρμάκου: Χρήση φαρμάκου κατηγορίας ΙΙ με σκοπό την αποδέσμευση φαρμάκου κατηγορίας Ι από την λευκωματίνη και την αύξηση συγκέντρωσης του στο πλάσμα.π.χ τολβουταμίδη σουλφοναμίδη.

ΟΓΚΟΣ ΚΑΤΑΝΟΜΗΣ (Vd) Vd = όγκος υγρού όπου διαχέεται το φάρμακο Υδατικά διαμερίσματα σώματος: Πλάσμα (6% ΣΒ)- φάρμακα με μεγάλο μοριακό βάρος / μεγάλο συνδετικό βαθμό με πρωτεΐνες πλάσματος (π.χ. ηπαρίνη) Εξωκυττάριο υγρό(20% ΣΒ)-Υδρόφοβα φάρμακα (π.χ. αμινογλυκοσίδες) Συνολικό ύδωρ σώματος(60% ΣΒ)- Φάρμακα υδρόφοβα και με μικρό μοριακό βάρος (π.χ. αιθανόλη) Άλλα διαμερίσματα: Υψηλοί όγκοι κατανομής στην εγκυμοσύνη και σε λιποδιαλυτά φάρμακα (π.χ. θειοπεντάλη)

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Μέσω βιομετατροπής ή και απέκκρισης στα ούρα ή στη χολή. Το ήπαρ αποτελεί την σημαντικότερη θέση μεταβολισμού Η ταχύτητα μεταβολισμού του φαρμάκου είναι ανάλογη με την δόση του φαρμάκου Μεγάλες δόσεις = μεταβολισμός σταθερός & ανεξάρτητος από την δοσολογία (Μηδενικής τάξης) Μικρές δόσεις = μεταβολισμός ανάλογος με την δοσολογία ( 1ης τάξης)

ΒΙΟΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Φάρμακο Οξείδωση Προϊόντα Αναγωγή συζεύξεως Υδρόλυση Απευθείας εισαγωγή φαρμάκου στην Φάση ΙΙ ΦΑΣΗ Ι ΦΑΣΗ ΙΙ Μετατροπή λιπόφιλων μορίων σε πιο πολικά Μετά τη φάση Ι - ενεργοποίηση ή αδρανοποίηση φαρμάκου Το συζευγμένο φάρμακο είναι συνήθως αδρανές

ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Μέσω των ούρων που παράγονται από τους νεφρούς Άλλοι οδοί: χολή, έντερο, πνεύμονες Νεφρική απέκκριση: Σπειραματική διήθηση (ταχύτητα 125ml/min 20% νεφρικής αιματικής ροής Ενεργητική απέκκριση στα εγγύς σωληνάρια (τα ανιόντα και τα κατιόντα μεταφέρονται από διαφορετικά συστήματα) Παθητική επαναρρόφηση στα άπω σωληνάρια (σε μη ιονισμένα φάρμακα των οποίων η συγκέντρωση στον αυλό του σωληναρίου είναι μεγαλύτερη από τον περιαγγειακό χώρο Ποσοτική Θεώρηση - Εκφράζεται σε ml /min - Ισούται με το γινόμενο της νεφρικής αιματικής ροής x τον λόγο εξαγωγής (C2/C1) - Ταχύτητα απέκκρισης(mg/min)= (κάθαρση) x (συγκέντρωση στο πλάσμα)

ΑΠΟΜΑΚΡΥΝΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Συνολική κάθαρση από το σώμα = άθροισμα κάθαρσης από διάφορα όργανα που μεταβολίζουν και αποβάλλουν το φάρμακο Αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής στις ακόλουθες κλινικές καταστάσεις: - Μείωση νεφρικής αιματικής ροής π.χ. καρδιογενές shock,καρδιακή ανεπάρκεια Μείωση του λόγου εξαγωγής π.χ. νεφρική νόσο Μείωση του μεταβολισμού π.χ. κίρρωση

ΚΙΝΗΤΙΚΗ ΣΥΝΕΧΟΥΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Κινητική ενδοφλέβιας έγχυσης Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα παραμένει σταθερή και επιτυγχάνεται όταν: Η ταχύτητα χορήγησης εξισωθεί με την ταχύτητα απομάκρυνσης Το φάρμακο φτάνει σε σταθερή κατάσταση σε 4 ημιπεριόδους ζωής Κινητική σταθερής δόσης με σταθερά χρονικά μεσοδιαστήματα Διακυμάνσεις επιπέδων φαρμάκου στην κυκλοφορία Εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση (τα επίπεδα του φαρμάκου μειώνονται εκθετικά σε συνάρτηση με τον χρόνο) Πολλαπλές ενδοφλέβιες ενέσεις (Η συγκέντρωση του φαρμάκου αυξάνεται μέχρι να επιτευχθεί σταθερή κατάσταση) Χορήγηση φαρμάκων από το στόμα (καθορισμένη δόση 2-3 φορές / ημέρα)