Ανοσολογία του καρκίνου

Παρουσίαση με θέμα: "Ανοσολογία του καρκίνου"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ανοσολογία του καρκίνου
38, 39 / 13 & Ρ. Τσιτσιλώνη ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ Ανοσολογία του καρκίνου Ανοσοθεραπεία

2 Όγκοι = κύτταρα που έχουν χάσει τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου
Καλοήθεις: δεν διηθούν, δεν αναπτύσσονται απεριόριστα Κακοήθεις: διηθούν, δίνουν μεταστάσεις

3 Κακοήθης μετασχηματισμός των κυττάρων
Επάγεται από: χημικές ουσίες φυσικούς παράγοντες ιονίζουσα ακτινοβολία κάποιους λοιμογόνους παράγοντες

4 Κάποιοι ιοί προκαλούν κακοήθη μετασχηματισμό των κυττάρων
Ανθρώπινοι καρκίνοι σχετιζόμενοι με ιικές λοιμώξεις: Τ κυτταρικές λευχαιμίες/λεμφώματα : HTLV-1 (human T-cell leukemia virus 1) σάρκωμα Καposi : HHV-8 (human herpes virus 8) & HIV-1 καρκίνος του τραχήλου της μήτρας : HPV (human papillomavirus) ηπατοκυτταρικός καρκίνος : HBV (hepatitis B virus) & HCV (hepatitis C virus) λέμφωμα Burkitt : EBV (Epstein-Barr virus)

5 1898: Αντικαρκινική θεραπεία με βακτήρια
Τοξίνη του Coley Βακτηριακό παρασκεύασμα/Εμβόλιο (Streptococcus + Staphylococcus) William Coley BCG για τον καρκίνο της ουροδόχου? σαρκώματα 10% θεραπεία Coley, 1893

6 1967: Ανοσολογική μνήμη στον καρκίνο
Ανοσοποίηση Διέγερση Αποτέλεσμα ΝΕΚΡΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤ. ΖΩΝΤΑΝΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΑ ΚΥΤ. control όχι ανάπτυξη ανάπτυξη Mitchison, 1967

7 1970: Τα λεμφοκύτταρα “εκπαιδεύονται” να σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα
καρκινικά κύτταρα από ασθενή με μελάνωμα λεμφοκύτταρα από τον ίδιο ασθενή με μελάνωμα MLTC για μία εβδομάδα τα ανακτηθέντα λεμφοκύτταρα σκοτώνουν τα μελανωματικά τα ανακτηθέντα λεμφοκύτταρα πολλαπλασιάζονται Parmiani et al, 1971

8 1990: Τα καρκινικά κύτταρα είναι γενετικά ασταθή
Ο καρκίνος προκαλείται από τη συσσώρευση γενετικών αλλαγών μέχρι και 11,000 γενετικές αλλοιώσεις! Fenton & Longo, 1995

9 πρωτο-ογκογονίδια ογκοκατασταλτικά αποκατάσταση DNA απόπτωση

10 1991: Κλωνοποίηση του 1ου καρκινικού αντιγόνου
1. Δημιουργία CTL 3. Διαμόλυνση ευκαρυωτικών κυττάρων ή βακτηρίων με καρκινικές cDNA βιβλιοθήκες Τu 3 CTL 3 CTL 1 Τu 1 CTL 2 Τu 2 4. Δοκιμή λύσης από τα CTL 2. Screening 5. Κλωνοποίηση Ag με άμεσο πακετάρισμα σε λ-φάγους + λύση CTL ευαίσθητο CTL 1 + 1ο ανθρώπινο καρκινικό Αg = MAGE-1 (μελάνωμα) λύση CTL ευαίσθητο CTL 2 + λύση CTL ευαίσθητο CTL 3 + μη λύση CTL ανθεκτικό CTL 4 Van den Eynde et al, 1991

11 1992: Μοντέλο διαδοχικών γενετικών αλλοιώσεων στον καρκίνο του εντέρου
MCC, MSH2, MLH1, PMS1/2, GTBP Fearon, 1992

12 1993: Τα “αδειοδοτημένα” DCs στον όγκο
Μη “αδειοδοτημένο” “Aδειοδοτημένο” Terne et al, 2009

13 1995: First ‘trial’ of a single-peptide based approach
nonapeptide encoded by MAGE-1: EADPTGHSY HLA-A1+ patients with metastatic melanoma peptide-pulsed APCs 1 m 1 m 1 m 10 d id 105 iv 108 id 5x105 id 106 id 107 Hu et al., 1996

14 2003: Εμπορικά διαθέσιμα αντικαρκινικά εμβόλια
HPV vaccine (h. cervical cancer) HBV vaccine (liver cancer) mucin I (colon cancer) ? breast cancer? pancreatic cancer? Προφυλακτικά Sipuleucel-T, ProstVac (prostate cancer) Oncophage (kidney cancer, metastatic melanoma, glioma) OncoVEX (melanoma, head & neck cancer) mAbs (Herceptin, Rituxan, Mylotarg, etc) CimaVax-EGF (lung); Neuvenge (breast, bladder, colon, ovarian); NeuVax (HER/neu tumors); BiovaxID (follicular lymphoma); ADXS31 (renal, colon); SCIB1(melanoma) Θεραπευτικά Finn OJ, 2003; Gulley et al., 2011

15 Το μικροπεριβάλλον των όγκων
NK κύτταρα, NKT κύτταρα, Δενδριτικά κύτταρα, Μακροφάγα, Ηωσινόφιλα, Μαστοκύτταρα, γδT κύτταρα…. Kerkar & Restifo, 2012

16 2007: Immunoediting: from surveillance to escape
ONCOGENIC EVOLUTION NORMAL TRANSFORMED IMMUNOEDITING OCCULT MALIGNANT PRESSURE Selection of immune resistant cells IMMUNE SURVEILLANCE EQUILIBRIUM with immune system (tumor dormancy) ESCAPE from immune system (tumor progression) ELIMINATION by immune system

17 2010: έγκριση του 1ου κυτταρικού εμβολίου
FDA fast-track grant! λευκαφαίρεση απομόνωση APC Ag PAP GM-CSF φόρτωμα APC με Ag Ασθενής Provenge Provenge-ενεργοποιημένο Τ κύτταρο ανενεργό Τ κύτταρο τα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα πολλαπλασιάζονται…. …και σκοτώνουν τα προστατικά καρκινικά κύτταρα Small et al, 2005

18 2010 +: Cancer immunotherapy comes of age
2011: FDA approves the first checkpoint inhibitor (ipilimumab) targeting the T cell inhibitory signal CTLA-4 2012: FDA approves a series of kinase inhibitors (bosutinib, cabozantinib, panotinib, axitinib, pazopanib, etc) and pertuzumab for first line treatment of HER+ metastatic breast cancer 2013: CAR-T cell efficacy in leukemia 2014: FDA approves the first anti-PD-1 mAb (pembrolizumab) for ipi-resistant melanoma 2015: FDA approves oncolytic virus treatment (Imlygic; talimogene laherparepvec) for melanoma skin lesions and lymph nodes

19 Η φύση των καρκινικών αντιγόνων
Ογκοειδικά αντιγόνα (tumor specific antigens; TSA) παρόντα μόνο στα καρκινικά κύτταρα γονίδια που εκφράζονται ειδικά από τους όγκους φυσιολογικά γονίδια που έχουν υποστεί μεταλλάξεις b. Ογκοσχετιζόμενα αντιγόνα (tumor associated antigens; TAA) παρόντα στα καρκινικά κύτταρα και σε μερικά φυσιολογικά κύτταρα φυσιολογικά εκφράζονται σε άλλα στάδια διαφοροποίησης μεταλλαγμένες πρωτεΐνες υπερεκφραζόμενες πρωτεΐνες

20 Τα καρκινικά αντιγόνα που αναγνωρίζονται από τα Τ λεμφοκύτταρα
Ογκοειδικά Ογκοσχετιζόμενα Υπερεκφραζόμενα Ag διαφοροποίησης (x100 φορές σε Ca) (2-6 μηνών έμβρυα) (σε mg στα έμβρυα)

21 Μηχανισμοί δημιουργίας καρκινικών αντιγόνων
(or specific gene expression) (or expression of mutated protein)

22 A tumor cell to be immunogenic
SHOULD: express MHC class I & class II molecules express increased levels of TSA or TAA ( vs 400 copies) express costimulatory signals express adhesion molecules secrete cytokines that differentiate and activate effector cells

23 Mediators of Immune Defense
Antigen specific Non- specific DCs, NK cells cytokines antibodies T cells transfer of Abs tumor-specific T cells vaccines allogeneic stem cell transplantation rec. cytokines cocktails non-specific immunostimulators bacteria bacterial components

24 Antibodies Kill Cancer Cells by:
binding complement  opsonization; phagocytosis inducing ADCC  catalyze T cell activity (via APCs) blocking cell growth  apoptosis phagocytosis ADCC antigen presentation CDC apoptosis

25 Cytotoxic T cells Kill Cancer Cells by:
direct killing injecting enzymes  “suicidal” pathway triggering death signals  apoptosis In the presence of high antigen stimulus CTL In the presence of low antigen stimulus CTL

26 Helper T cells Secrete Cytokines
Th 1  IL-2, IFN-γ  enhance Tc production Th 2  IL-10, IL-5, IL-4  initiate Ab production Th17  only those differentiating into Th1-like Th17 Restifo et al., 2012

27 Mediators of Immune Defense
Antigen specific Non- specific DCs, NK cells cytokines antibodies T cells transfer of Abs tumor-specific T cells vaccines allogeneic stem cell transplantation rec. cytokines cocktails non-specific immunostimulators bacteria bacterial components

28 Cancer Cells are “smart”…

29 BUT…mature DCs can be “smarter” !
Fujii et al., 2009

30 Τα “αδειοδοτημένα” DCs στον όγκο
DCs GFP B RFP Hoffman, 2004

31 NK cells kill non-immunogenic cancer cells
Lirilumab (anti-KIR)

32 …τελικά... Borghaei et al., 2009

33 Evidence for Equilibrium (occult tumors)
Occurrence of melanoma in recipients of kidney transplant Days post-MCA Tumor area (cm2) + c Ig + anti-CD4/ CD8/IFN-γ Control Ig MCA days Anti-CD4/CD8/IFN-γ Adapted from Wang et al, 2004

34 The 3 “Es” of Cancer Immunoediting
Dunn et al, 2004

35 Evidence for Escape (detectable tumors)
Tumor “Darwinism”: tumors have evolved sophisticated means to avoid immune detection Immune Responses change Tumors (ESCAPE) Tumors change the Immune Response (EVASION) Defects in MHC class I expression (30-50% of tumors) Production of suppressive factors (TGF-β, PGE2, IL-10, sHLA-G5 [?]) Lack of costimulatory signals Induction of Tregs, MDSC Out-growth of Ag-negative variants Production of IDO, NO, L-arginine [?] Shedding of ligands for NK cell KARs (MIC NKG2D) Provide negative costimulation (PD-L1, butyrophilins [?])

36 Τρόποι διαφυγής των καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση

37 Σύνοψη των μηχανισμών διαφυγής καρκινικών κυττάρων από την ανοσοεπιτήρηση
Failure to express MHC antigen Abnormal expression of adhesion or accessory molecules Induction of suppressor (regulatory) cells Occurence in immuno suppressed hosts Changes in T cell signal transduction molecules Decrease of and heterogeneity of TAA expression Anergy induction or clonal deletion of responding cells Utilization of products of tumor- stimulated leukocytes for tumor cell growth Secretion of immune -downregulatory soluble factors Inhibition of NK-activity by the absence of activating ligands and/or presence of inhibitory receptors

38 Ανοσοθεραπεία του καρκίνου

39 Γιατί να ενεργοποιήσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα ?
γιατί τα κύτταρά του: “ταξιδεύουν” σε όλο το σώμα ενεργοποιούνται από τον καρκίνο δεν είναι τοξικά παρέχουν “συνεχή χημειοθεραπεία” έχουν μνήμη μπορούν να προστατεύσουν από υποτροπές

40 Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου
3 βασικές μέθοδοι 1. Ενεργός ανοσοποίηση (εμβολιασμός) 2. Παθητική ανοσοθεραπεία ή ανοσοθεραπεία με μεταφορά (επαναλαμβανόμενες εγχύσεις ex vivo ενεργοποιημένων κυττάρων, αντισωμάτων ή κυτταροκινών) 3. Γονιδιακή θεραπεία (μετατροπή του κυττάρου με ελαττωματική έκφραση μορίων ή λειτουργίες)

41 Κλινικές θεραπείες στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου
Ενεργός ανοσοποίηση (Εμβόλια) Κυτταρικός εμβολιασμός (whole tumor cell lysates) ? Χρήση συγκεκριμένων καρκινικών αντιγόνων?(+cytokines? modified?) Δενδριτικά κύτταρα ως APC Παθητική ανοσοθεραπεία LAK/CIK ανοσοθεραπεία TIL ανοσοθεραπεία Κυτταροκίνες Μονοκλωνικά αντισώματα

42 Τρόποι Ανοσοθεραπείας του καρκίνου (Ca cell + συνδιεγέρτες)
Καρκινικά αντιγόνα (DC + πεπτίδια) Καρκινικά αντιγόνα (DC + cDNA) Καρκινικά αντιγόνα (Ca cell + συνδιεγέρτες)

43 Ανοσοθεραπεία με καρκινικά αντιγόνα

44 Τα DCs ως «οχήματα» ανιγόνων
“Φόρτωμα” με αντιγόνα Ώριμα DCs Επανέγχυση TNF-α ώρες 1-2 ημέρες Ανώριμα DCs Επιλογή μονοκυττάρων 5-6 ημέρες GM-CSF IL-4 ώρες PBMC (λευκαφαίρεση)

45 Πολύ καλά αποτελέσματα !
Μεταστάσεις από καρκίνο του θυρεοειδούς Πριν 2 μήνες μετά Stift et al, 2003

46 Πολύ καλά αποτελέσματα !
Πολύμορφο γλοιοβλάστωμα Πριν Καμπύλες επιβίωσης (n=12) 2 μήνες μετά Liau et al, 2013

47 Rational for personalized vaccine design
Common vaccines No memory cells  SLOW and WEAK immune response (primary type response) A B C CTL to A CTL to B Peptide C CTL response TIME Peptide A + Peptide B Antigen-specific memory cells  QUICK and STRONG immune response (secondary type response) Personalized vaccines

48 Παθητική Κυτταρική Ανοσοθεραπεία
Μεταφορά λεμφοκυττάρων Μη ειδικών για τον όγκο Ειδικών για τον όγκο LAK CIK  TIL CTL

49 LAK KYTTAPA απομόνωση κυττάρων περιφερικού αίματος καρκινοπαθών
καλλιέργεια με υψηλές συγκεντρώσεις ιντερλευκίνης-2 (IL-2) επιστροφή των ενεργοποιημένων κυττάρων στον ασθενή, σε συνδυασμό με IL-2 ή χημειοθεραπευτικά φάρμακα προέρχονται κυρίως από πληθυσμούς ΝΚ κυττάρων και αναπτύσσουν μη ειδική κυτταροτοξική δράση

50 Ανοσοθεραπεία με κύτταρα LAK
Λευκαφαίρεση Επανέγχυση Απομόνωση με Ficoll Πλύσιμο των κυττάρων Εργαστηριακές παράμετροι ενεργοποίηση ex vivo

51 Καλά και κακά αποτελέσματα!
Πνευμονικές μεταστάσεις από καρκίνο του νεφρού Πριν εβδομάδες μετά μήνες μετά τη θεραπεία με LAK κύτταρα Tomita et al, 1998

52 Καλά και κακά αποτελέσματα!
Πνευμονικές μεταστάσεις από καρκίνο του νεφρού 4 εβδομάδες μετά Πριν Μετάσταση στον εγκέφαλο 8 εβδομάδες μετά Tomita et al, 1998

53 Παθητική Κυτταρική Ανοσοθεραπεία
Μεταφορά λεμφοκυττάρων Μη ειδικών για τον όγκο Ειδικών για τον όγκο LAK CIK TIL CTL 

54 CIK KYTTAPA απομόνωση κυττάρων περιφερικού αίματος καρκινοπαθών
καλλιέργεια με ιντερφερόνη-γ (IFN-γ) περαιτέρω καλλιέργεια με α-CD3 μονοκλωνικό αντίσωμα, IL-2, IL-1α προέρχονται κυρίως από πληθυσμούς ΝΚ-Τ κυττάρων (CD56+CD3+)

55 CYTOKINE-INDUCED KILLER CELLS IN VIVO CYTOTOXIC ACTIVITY COMPARED TO LAK CELLS
% survival Days

56 Παθητική Κυτταρική Ανοσοθεραπεία
Μεταφορά λεμφοκυττάρων Μη ειδικών για τον όγκο Ειδικών για τον όγκο LAK CIK TIL CTL 

57 Ανοσοθεραπεία με κύτταρα TIL
Επανέγχυση μετά από λεμφοκυτταρική καταστροφή Αφαίρεση όγκου Έκπτυξη σε 1010 κύτταρα Τεμαχισμός Καλλιέργεια με U/mL Έλεγχος για ογκοειδικά κύτταρα

58 Καλύτερα αποτελέσματα!
Μεταστάσεις από μελάνωμα στο ήπαρ και το επινεφρίδιο Μετά από 4 μήνες Πριν ? ! Rosenberg et al, 2008

59 ανοσοθεραπεία του καρκίνου !
Τα παράδοξα στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου !

60 Κυτταρική Ανοσοθεραπεία
Μεταφορά λεμφοκυττάρων Μη ειδικών για τον όγκο Ειδικών για τον όγκο LAK CIK TIL CTL 

61 Ανοσοθεραπεία με CTL Έκπτυξη Γενετική τροποποίηση Τ κυττάρων Αφαίρεση
Έγχυση Αναγνώριση των Ca Ενεργοποίηση των T Θάνατος των Ca

62 Ανοσοθεραπεία με διαμόλυνση καρκινικών κυττάρων (γονιδιακή θεραπεία)
γονίδιο συνδιεγερτικού μορίου (Β7) γονίδιο aυξητικού παράγοντα (GM-CSF)

63 Sipuleucel-T: Μηχανισμός δράσης

64 Dendritic cell-tumor cell fusion
(Tu-DC hybrids) Presentation of Ag expressed by the tumor cell in concert with costimulating capabilities of DCs MHC II PEG or electrofusion MHC I Adhesion molecule DC tumor cell Adhesion molecule B7 Adhesion molecule B7 MHC I MHC I MHC II Tumor-DC Hybrid B7 MHC II Adhesion molecule Avigan et al., 2012

65 Μεταμόσχευση αρχέγονων κυττάρων
Autologous or Allogeneic Graft vs Leukemia, Myeloma, Tumor (T & NK cell recognition)

66 Ανοσοθεραπεία με αντισώματα
γυμνά (naked) μονοκλωνικά αντισώματα αντισώματα εναντίον καρκινικών αντιγόνων σχηματίζουν σύμπλοκα με τοξικούς παράγοντες διειδικά αντισώματα (Bispecific antibodies) διαντισώματα (Diabodies)

67 Χρήση Αντισωμάτων στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου
Χρήση Αντισωμάτων στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου Πλεονεκτήματα Εύκολη παραγωγή μονοκλωνικών Ab Υψηλή συγγένεια για το Ag Δεν περιορίζονται από τα MHC μόρια Επαγωγή ανοσοδραστικών λειτουργιών a. complement-dependent cytotoxicity (CDC) b. cellular-dependent cytotoxicity (ADCC)

68 Χρήση Αντισωμάτων στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου
Χρήση Αντισωμάτων στην Ανοσοθεραπεία του Καρκίνου Μειονεκτήματα Ανάπτυξη ανθρώπινων Ab έναντι των Ab του ποντικού (ανθρώπινα ή ανθρωποποιημένα mAb) Μικρός χρόνος ημιζωής Μικρή διεισδυτική ικανότητα σε ιστούς Χαμηλή ανοσοδιεγερτική ικανότητα Δεν είναι πάντα κυτταροτοξικά

69 Τροποποιήσεις ποντικίσιων mAbs για μείωση της ανοσογονικότητάς τους
επαγωγή HAMA mVL & mVH σε hIgG μόνο mCDRs από διαγονιδιακά ποντίκια ή Fab βιβλιοθήκες φάγων ΠΟΝΤΙΚΟΥ ΑΝΘΡΩΠΟΠΟΙΗΜΕΝΟ ΧΙΜΑΙΡΙΚΟ ΠΡΩΤΕΥΟΝΤΩΝ ΑΝΘΡΩΠΟΥ Για χρόνια θεραπεία Για σύντομη θεραπεία

70 Ανοσοθεραπεία με αντισώματα
ADCC; CDC mAb-Ricin σύζευγμα μακροφάγο NK γυμνό mAb καρκινικό δραστικό φάρμακο ένζυμο mAb-isotope σύζευγμα προ-φάρμακο

71 FDA εγκεκριμένα mAbs Used for the treatment of Scott et al., 2012
mAb name Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Ipilimumab Rituximab Alemtuzumab Ofatumumab Gemtuzumab ozogamicin Brentuximab vedotin 90Y-Ibritumomab Tiuxetan 131I-Tositumomab Trade Name Herceptin Avastin Erbitux Vectibix Yervoy Rituxan/Mabthera Campath Arzerra Mylotarg Adcetris Zevalin Bexxar Used for the treatment of Breast, gastric, gastroesophageal Colorectal, lung, glioblastoma, renal Colorectal, squamous head and neck Colorectal metastatic Melanoma NHL, CLL, follicular NHL B-cell CLL CLL AML HL, analpastic lymphoma B-cell NHL NHL Scott et al., 2012

72 Μηχανισμός δράσης του Herceptin

73 FDA εγκεκριμένα mAbs Used for the treatment of Scott et al., 2012
mAb name Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Ipilimumab Rituximab Alemtuzumab Ofatumumab Gemtuzumab ozogamicin Brentuximab vedotin 90Y-Ibritumomab Tiuxetan 131I-Tositumomab Trade Name Herceptin Avastin Erbitux Vectibix Yervoy Rituxan/Mabthera Campath Arzerra Mylotarg Adcetris Zevalin Bexxar Used for the treatment of Breast, gastric, gastroesophageal Colorectal, lung, glioblastoma, renal Colorectal, squamous head and neck Colorectal metastatic Melanoma NHL, CLL, follicular NHL B-cell CLL CLL AML HL, analpastic lymphoma B-cell NHL NHL Scott et al., 2012

74 Μηχανισμός δράσης του Avastin

75 FDA εγκεκριμένα mAbs Used for the treatment of Scott et al., 2012
mAb name Trastuzumab Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Ipilimumab Rituximab Alemtuzumab Ofatumumab Gemtuzumab ozogamicin Brentuximab vedotin 90Y-Ibritumomab Tiuxetan 131I-Tositumomab Trade Name Herceptin Avastin Erbitux Vectibix Yervoy Rituxan/Mabthera Campath Arzerra Mylotarg Adcetris Zevalin Bexxar Used for the treatment of Breast, gastric, gastroesophageal Colorectal, lung, glioblastoma, renal Colorectal, squamous head and neck Colorectal metastatic Melanoma NHL, CLL, follicular NHL B-cell CLL CLL AML HL, analpastic lymphoma B-cell NHL NHL Scott et al., 2012

76 Two types of signals(=mAb targets) on CTLs
agonist mAbs antagonist mAbs

77 Ipilimumab : inhibit the “brake” on T cells
1st Immunomodulatory mAb licenced Naïve T cell is activated Ag-experienced T cell is inhibited T cell remains active APC or tu cell T cell YERVOY

78 Pivotal clinical trial with Ipilimumab
randomized, double-blind, phase III 676 pts with unresectable metastatic melanoma stage III/IV 3 w 1st 4th 3rd 2nd ipilimumab+gp100 peptides ipilimumab gp100 peptides OR/SD 12 m 24 m 18 m 43.6% % % 45.6% % % 25.6% % % Adverse effects: in 60% of pts immune-related adverse effects (in 10-15% grade 3-4; in 33% with IRAEs grade 3-4 = tumor response) gastrointestinal tract: diarrhea, nausea, colitis, abdominal pain skin: rash, vitiligo, pruritus endocrine: hypothyroidism, hypopituitarism, adrenal insufficiency other: anorexia, fatigue, headache, cough, dyspnea, pyrexia Hodi et al., 2010

79 Anti-PD1/Anti-PD-L1: T cell & Tu cell “brakes”
Nivolumab (BMS) Pembrolizumab (Merck) Pidilizumab (CureTech) MDX-1105(BMS) MPDL3280A (Roche) MEDI4736 (AstraZeneca) Nivolumab (IgG4): 1st mAb with OR of 20-25% vs 10-15% of previous immune approaches Pidilizumab: IgG1, humanized,  NK activity, 0% pneumonitis MDX-1105: IgG4, pneumonitis MPDL3280A (IgG1): 0% pneumonitis MEDI4736 (IgG1): modified in Fc, no ADCC, no CDCC, no adverse effects in NSCLC T cell Tu cell Padroll et al., 2012

80 Reported results after treatment with Nivolumab
Patient with Melanoma (3 mg) Before treatment 13 Months At 6 Months Patient with RCC (1 mg)

81 Reported results after treatment with Pembrolizumab
Patient with local disease no ipilimumab pre-treated CD8+ T cell infiltration Patient with lung and liver metastases pretreated with ipilimumab and IL-2 Hamid et al., 2013

82 Reported results after treatment with anti-PD-L1
Patient with melanoma (3 mg/kg) with complete regression of lung metastases BUT at 10 m Patient with NSCLC (10 mg/kg) with partial response at 15 m

83 Anti-CTLA-4 versus anti-PD1/PDL1

84 Immunomodulatory Abs in clinical development (2014)

85 1989: First CAR - T cells Zelig Eshhar Gross, Waks & Eshhar, 1989

86 Initial results in tumor-bearing mice
NCG mice injected with SKOV3 and 8 x 106 CAR+ T cells on d0 & d5 CD4+ & CD8+ T cell survival on d73 (4w) in the periphery Song et al, 2011

87 CAR-modified T cells 1st generation 2nd generation 3rd generation th generation CAR/TRUCK Haji-Fatahaliha et al., 2015

88 Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτοανοσίας
Cancer type Number of patients Response (duration in months) Autoimmunity Metastatic melanoma 13 6/13 PR; 4/13 NR/m; 3/13 NR 4/13 Vitiligo; 1/13 Uveitis Melanoma stage IV 14 3/14 PR 6/14 grade III/IV toxicity (enterocolitis, hypophysitis, hepatitis) Dudley and Rosenberg, 2003; Phan et al, 2003

89 Take-home message… Η ανοσοθεραπεία του καρκίνου:
καθημερινή επιστημονική πρόοδος πρώτα πολύ θετικά αποτελέσματα σε ασθενείς πολλά πρωτόκολλα διαθέσιμα “κενά” που πρέπει να συμπληρωθούν συνεχής ερευνητική προσπάθεια οργανωμένες κλινικές μελέτες

90 Optimistic future ! Soerjomataram et al., 2012