ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Αναφέρθηκε προηγουμένως ότι η τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη. Όμως, η τοξικότητα μιας ουσίας σχετίζεται πολύ καλύτερα με τη συγκέντρωση.

Παρουσίαση με θέμα: "ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Αναφέρθηκε προηγουμένως ότι η τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη. Όμως, η τοξικότητα μιας ουσίας σχετίζεται πολύ καλύτερα με τη συγκέντρωση."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Αναφέρθηκε προηγουμένως ότι η τοξικότητα είναι δοσοεξαρτώμενη. Όμως, η τοξικότητα μιας ουσίας σχετίζεται πολύ καλύτερα με τη συγκέντρωση της ουσίας στις θέσεις δράσης της (βιοφάση, π.χ. υποδοχείς). Οι χημικές ουσίες απορροφούνται, κατανέμονται και απομακρύνονται από το σώμα σε διαφορετικό ρυθμό. Έτσι η ίδια δόση μιας τοξικής ουσίας δε συνεπάγεται και την ίδια συγκέντρωση της ουσίας στους ιστούς, λόγω διαφορών στην απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό και νεφρική απέκκριση (π.χ. διαφορετική βιοδιαθεσιμότητα, συσσώρευση της ουσίας σε διαφορετικούς ιστούς από το όργανο στόχο, τοξικοί μεταβολίτες).

2 ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Η χρονοεξαρτώμενη συμπεριφορά μιας τοξικής ουσίας που αρχίζει με την απορρόφησή της και καταλήγει στην απομάκρυνσή της χαρακτηρίζεται ως Τοξικοκινητική. Το τοίχωμα του ΓΕΣ, το δέρμα και οι πνεύμονες αποτελούν τους κυριότερους φραγμούς που πρέπει να διπεράσουν οι τοξικές ουσίες για να προκαλέσουν συστηματική τοξικότητα. Υπάρχουν τοξικές ουσίες που προκαλούν τοξικότητα μόνο σε έναν ιστό, ενώ άλλες σε περισσότερους ιστούς ή όργανα (π.χ. ο Pb και ο Hg προκαλούν τοξικότητα στο ΚΝΣ, τους νεφρούς και το αιμοποιητικό σύστημα).

3 ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Μερικές τοξικές ουσίες συσσωρεύονται σε μεγάλες συγκεντρώσεις σε έναν ιστό, αλλά προκαλούν τοξικότητα σε άλλο ιστό (π.χ. το DDT). Πολλές τοξικές ουσίες συμπεριφέρονται ως ασθενή οξέα ή βάσεις και βρίσκονται υπό μορφή ιόντων στα διάφορα βιολογικά υγρά. Τα ιονισμένα μόρια είναι υδρόφιλα και δεν μπορούν να διαπεράσουν τους βιολογικούς φραγμούς, ενώ τα μη ιονισμένα είναι συνήθως λιπόφιλα και εμφανίζουν υψηλή διαπερατότητα.

4 ΤΟΞΙΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ Ο λόγος της συγκέντρωσης των ιονισμένων προς τα μη ιονισμένα μόρια ενός ασθενούς οξέος ή βάσης εξαρτάται από το pKa του αντίστοιχου οξέος και το pH του διαλύματος και ισχύουν οι παρακάτω σχέσεις: 1) AH/A- = 10pKa-pH (για ασθενή οξέα) 2) B/BH+ = 10pH-pKa (για ασθενείς βάσεις) Με βάση τις παραπάνω σχέσεις τα ασθενή οξέα απορροφούνται ως μη ιονισμένα από το στομάχι (όξινο περιβάλλον), ενώ οι ασθενείς βάσεις απορροφούνται σε αλκαλικό περιβάλλον (επαναρρόφηση στα ουροφόρα σωληνάρια). Ακόμη, η ταχύτητα διάχυσης εξαρτάται από τη διαφορά συγκέντρωσης ανάμεσα στον εξωκυττάριο και ενδοκυττάριο χώρο.

5 Δομή Κυτταρικών Μεμβρανών και Μεταφορά Τοξικών Ουσιών
Οι τοξικές ουσίες για να φθάσουν στα όργανα στόχους θα πρέπει να διαπεράσουν βιολογικούς φραγμούς (π.χ. επιθήλιο ΓΕΣ και πνευμόνων, δέρμα, ενδοθηλιακό τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων). Η κυτταρική μεμβράνη των ζωικών κυττάρων αποτελεί μια διπλοστιβάδα φωσφολιπιδίων, στην οποία υπάρχουν μόρια χοληστερόλης και γλυκοπρωτεϊνών. Τα μόρια αυτά σχηματίζουν ένα μωσαϊκό μορίων που εντοπίζονται στο επίπεδο της μεμβράνης και παρουσιάζει δυναμική ρευστότητα. Οι ουσίες διέρχονται την κυτταρική μεμβράνη με διάφορους τρόπους με ή χωρίς κατανάλωση ενέργειας. (παθητική διάχυση, βοηθητική μεταφορά, ενεργό μεταφορά, ενδοκυττάρωση).

6 Παθητική Διάχυση Υδρόφιλα μόρια μικρού μοριακού βάρους (π.χ. νερό, αιθανόλη) διέρχονται την κυτταρική μεμβράνη διαμέσου πόρων, ενώ τα λιπόφιλα μόρια διέρχονται διαμέσου της φωσφολιποειδούς διπλοστιβάδας (σύμφωνα με το νόμο του Fick χωρίς κατανάλωση ενέργειας). Τα ιόντα εισέρχονται είτε διαμέσου διαύλων (καναλιών, π.χ. Ca++ με διάχυση), είτε με τη βοήθεια μεταφορικών συστημάτων που λειτουργούν ως αντλίες (π.χ. Na+, K+ ATPάση).

7 Βοηθητική Διάχυση Μερικές ουσίες μεταφέρονται με τη βοήθεια πρωτεϊνών-φορέων, χωρίς την κατανάλωση ενέργειας. Στην περίπτωση αυτή οι αναστολείς του μεταβολισμού δεν επηρεάζουν τη μεταφορά τους. Στη βοηθητική διάχυση οι ουσίες μετακινούνται πάντοτε από τη μεγαλύτερη προς τη μικρότερη συγκέντρωση, ο ρυθμός όμως μεταφοράς είναι μεγαλύτερος από αυτόν στην παθητική διάχυση.

8 Ενεργός Μεταφορά Στην ενεργό μεταφορά οι χημικές ουσίες μετακινούνται ενάντια στο ηλεκτροχημικό δυναμικό. Οι ουσίες επίσης μπορούν να μετακινηθούν από τη μικρότερη συγκέντρωση προς τη μεγαλύτερη συγκέντρωση. Τα συστήματα ενεργού μεταφοράς παρουσιάζουν κορεσμό σε υψηλές συγκεντρώσεις (φαρμακοκινητικές διαδικασίες μηδενικής τάξης, μη γραμμική φαρμακοκινητική), δηλαδή οι μεταφορικές πρωτεΐνες έχουν πεπερασμένη ικανότητα μεταφοράς ουσιών. Τα συστήματα ενεργού μεταφοράς είναι πολύ εκλεκτικά και απαιτούν κατανάλωση ενέργειας. Οι χημικές ουσίες σχηματίζουν ένα σύμπλοκο με τις πρωτεΐνες φορείς το οποίο μεταφέρεται από τη μια μεριά της μεμβράνης στην άλλη.

9 Ενδοκυττάρωση Μεγαλομοριακές τοξικές ουσίες (π.χ. τοξίνες) μπορούν να εισέλθουν μέσα στα κύτταρα με ενδοκυττάρωση. Η κυτταρική μεμβράνη δημιουργεί εγκολπώσεις και εγκλωβίζει τα μεγαλομόρια και στη συνέχεια τα εισάγει στο εσωτερικό του κυττάρου (με παρόμοιο τρόπο με τη φαγοκυττάρωση).

10 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το ΓΕΣ
Το ΓΕΣ αποτελεί ένα από τα κυριότερα σημεία απορρόφησης τοξικών ουσιών (π.χ. μέσω της τροφής). Συνήθως οι τοξικές ουσίες που απορροφούνται από το ΓΕΣ δεν προκαλούν τοπική τοξικότητα αλλά συστηματική. Εξαίρεση αποτελούν οι καυστικές ουσίες (π.χ. οξέα, οξειδωτικά) οι οποίες προκαλούν διάβρωση του επιθηλίου του ΓΕΣ. Η απορρόφηση των χημικών ουσιών μπορεί να αρχίσει από το στόμα, τον οισοφάγο, το στομάχι, το λεπτό έντερο και το απευθυσμένο. Όμως, το λεπτό έντερο είναι το σημείο από το οποίο απορροφούνται ευκολότερα οι διάφορες ουσίες.. Αυτό συμβαίνει γιατί το λεπτό έντερο εμφανίζει: 1) Πολύ μεγάλη επιφάνεια (λάχνες). 2) Πολύ καλή αιμάτωση. 3) Πολύ καλή διαπερατότητα.

11 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το ΓΕΣ
Οι λιπόφιλες ουσίες απορροφούνται με παθητική διάχυση, ενώ η απορρόφηση ουσιών που συμπεριφέρονται ως ασθενή οξέα ή βάσεις εξαρτάται από το βαθμό ιονισμού τους στα διάφορα σημεία κατά μήκος του ΓΕΣ. Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως ο βαθμός ιονισμού εξαρτάται από το pKa του ασθενούς οξέος ή βάσης και από το pH στα διάφορα σημεία του ΓΕΣ (όξινο στο στομάχι, ουδέτερο προς αλκαλικό στο λεπτό έντερο). Μόνο τα μη ιονισμένα (λιπόφιλα) μόρια μπορούν να απορροφηθούν. Γενικά τα ασθενή οργανικά οξέα μπορούν να απορροφηθούν από το στομάχι (π.χ. ασπιρίνη) σε αντίθεση με τις ασθενείς βάσεις. Εκτός από την παθητική διάχυση υπάρχουν και συστήματα ενεργού μεταφοράς και άλλων ουσιών (π.χ. θρεπτικών ουσιών, ηλεκτρολυτών).

12 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το ΓΕΣ
Για παράδειγμα η απορρόφηση του σιδήρου εξαρτάται από τις απαιτήσεις του οργανισμού σε σίδηρο που απορροφάται σε δύο στάδια. Στο πρώτο στάδιο ο Fe σχηματίζει σύμπλοκο με την τρανσφερίνη στα κύτταρα του μουκοειδούς επιθηλίου και στο δεύτερο στάδιο εισέρχεται στη γενική κυκλοφορία του αίματος. Σταδιακή απορρόφηση παρατηρείται και με το Ca++ και τη βιταμίνη D. Μεγαλομόρια (ακόμη και μικροσωματίδια) μπορούν να απορροφηθούν με ενδοκυττάρωση ή φαγοκυττάρωση. Σε περίπτωση κατάποσης τοξικών ουσιών υπό στερεά μορφή σημαντικό ρόλο παίζει το μέγεθός τους και η διαλυτότητά τους στα υγρά του ΓΕΣ. Μερικές ουσίες μπορούν να διασπασθούν στο όξινο περιβάλλον του στομάχου (π.χ. πενικιλλίνη).

13 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το ΓΕΣ
Άλλες τοξικές ουσίες μπορεί να μεταβολισθούν από τα ένζυμα των βακτηριδίων της εντερικής χλωρίδας. Έτσι τα νιτρικά που χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά τροφίμων μπορούν να αναχθούν προς νιτρώδη (από τη μικροχλωρίδα του ΓΕΣ) τα οποία μπορούν στη συνέχεια να αντιδράσουν με δευτεροταγείς αμίνες και να σχηματίσουν νιτροζαμίνες (καρκινογόνα). Μετά τη διάβαση του τοιχώματος του εντέρου οι τοξικές ουσίες μεταφέρονται (διαμέσου της πυλαίας φλέβας) στο ήπαρ όπου μεταβολίζονται (αποτέλεσμα πρώτης-διόδου από το ήπαρ, μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα). Η απορρόφηση μερικών τοξικών ουσιών μπορεί να επηρεάζεται από την παρουσία άλλων ουσιών (π.χ. το Cd μειώνει την απορρόφηση του Zn και Cu και διάφοροι χηλικοί παράγοντες μειώνουν την απορρόφηση του Fe του Pb και άλλων μεταλλικών ιόντων).

14 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από τους Πνεύμονες
Ορισμένες τοξικές ουσίες μπορούν να εισέλθουν στον οργανισμό με εισπνοή και να προκαλέσουν σοβαρές δηλητηριάσεις (π.χ. CO, Cl2, COCl2, HCN, κ.ά.). Από τους πνεύμονες εισέρχονται τοξικά αέρια, πτητικές ουσίες, ή τοξικές ουσίες υπό μορφή κόνεων, τεμαχιδίων, αεροζόλ. Πριν μια ουσία φθάσει στους πνεύμονες περνά από τη ρινική κοιλότητα, ο βλεννογόνος της οποίας καλύπτεται από λεπτό στρώμα υγρού που συγκρατεί κυρίως τις υδατοδιαλυτές ουσίες και τις αποτρέπει να φθάνουν στους πνεύμονες.

15 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από τους Πνεύμονες
Η απορρόφηση των ουσιών από το ΓΕΣ καθορίζεται από το βαθμό ιονισμού και τη λιποφιλικότητά τους. Όμως η απορρόφηση των αερίων από τους πνεύμονες διαφέρει από την απορρόφηση από το ΓΕΣ αφού: 1) Τα ιονισμένα μόρια έχουν πολύ μικρή πτητικότητα και η συγκέντρωσή τους στον αέρα είναι χαμηλή. 2) Τα επιθηλιακά κύτταρα στις κυψελίδες είναι πολύ λεπτά και έρχονται σε επαφή με τα αιμοφόρα τριχοειδή αγγεία. 3) Οι τοξικές ουσίες εισέρχονται ταχύτατα στη γενική κυκλοφορία του αίματος.

16 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από τους Πνεύμονες
Κατά την εισπνοή ενός αερίου τα μόρια του αερίου κατανέμονται μεταξύ του αέρα και του πλάσματος (στις κυψελίδες) και μπορεί να επιτευχθεί ισορροπία κατανομής. Η σχέση αυτή επηρεάζεται από την τάση ατμών και τη ροή του αίματος. Για πολύ διαλυτά αέρια ο καθοριστικός παράγοντας απορρόφησης είναι ο ρυθμός αναπνοής. Μετά την απορρόφηση του αερίου αυτό κατανέμεται στους διάφορους ιστούς του σώματος με το αίμα και το αίμα επανέρχεται για να μεταφέρει μια άλλη ποσότητα αερίου και αυτό συνεχίζεται.

17 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από τους Πνεύμονες
Όταν οι τοξικές ουσίες βρίσκονται υπό μορφή αεροζόλ (αερολύματος) και σωματιδίων σημαντικό ρόλο παίζει το μέγεθος των σταγονιδίων ή σωματιδίων καθώς και η υδατοδιαλυτότητα των χημικών ουσιών. Σταγονίδια ή σωματίδια με μέγεθος >5 μm συνήθως καθιζάνουν στο ρινοφάρυγγα. Σταγονίδια ή σωματίδια μετά την εισπνοή συνήθως διαλύονται στις ρινικές εκκρίσεις και μεταφέρονται στο φάρυγγα ή απορροφούνται από το ρινικό βλεννογόνο. Σωματίδια κόνεων μεγέθους 2-5 μm καθιζάνουν στις τραχειοβρογχικές περιοχές από όπου απομακρύνονται σταδιακά με τη βοήθεια του κροσσωτού επιθηλίου.

18 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από τους Πνεύμονες
Σωματίδια με μέγεθος <1 μm εισέρχονται στις κυψελίδες όπου συχνά φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα κύτταρα. Η απομάκρυνση σωματιδίων που εγκλωβίζονται στις κυψελίδες είναι δύσκολη, πολύ αργή και εξαρτάται από τη διαλυτότητά τους στα υγρά των πνευμόνων και την ικανότητα διαπερατότητάς τους των βιολογικών μεμβρανών. Κάποια σωματίδια μπορεί να παραμείνουν στις κυψελίδες για μεγάλο χρονικό διάστημα (π.χ. ίνες αμιάντου που μπορεί να προκαλέσουν μακροπρόθεσμα καρκίνο στους πνεύμονες).

19 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το Δέρμα
Το δέρμα δεν είναι εύκολα διαπερατό και αποτελεί φυσικό φραγμό για διάφορους εισβολείς (ιοί, μικρόβια, ουσίες). Όμως μερικές λιπόφιλες ουσίες, όπως CCl4, εντομοκτόνα - παραθείο -, νικοτίνη, νιτρογλυκερίνη, μπορούν να απορροφηθούν από το δέρμα. Η απορρόφηση γίνεται διαμέσου της επιδερμίδας ή διαμέσου των ιδρωτοποιών αδένων ή των θυλάκων των τριχών. Τη μεγαλύτερη δυσκολία στη διαπερατότητα των ουσιών παρουσιάζει η κερατίνη στιβάδα της επιδερμίδας.

20 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το Δέρμα
Ο βαθμός διαπερατότητας διαφέρει στα διάφορα σημεία του δέρματος, αφού το πάχος της κερατίνης στιβάδας ποικίλει. Μετά την κερατίνη στιβάδα οι ουσίες διαχέονται υποδορίως στα κατώτερα στρώματα της επιδερμίδας και τέλος διαπερνούν τη δερμίδα η οποία δεν παρουσιάζει ιδιαίτερη αντίσταση και περιέχει πολλά αιμοφόρα αγγεία. Η ταχύτητα διάχυσης εξαρτάται από τη ροή του αίματος, τις κινήσεις του υγρού των ιστών και τις αντιδράσεις με τα στοιχεία της δερμίδας.

21 Απορρόφηση Τοξικών Ουσιών από το Δέρμα
Ο βαθμός διαπερατότητας των τοξικών ουσιών εξαρτάται από τη φυσική κατάσταση του δέρματος. Τραυματισμένο δέρμα με κατεστραμμένη την κερατίνη στιβάδα της επιδερμίδας παρουσιάζει μεγαλύτερο βαθμό διαπερατότητας. Επίσης πολικοί διαλύτες, όπως το DMSO, αυξάνουν την τοξικότητα των τοξικών ουσιών λόγω αυξημένης απορρόφησης διαμέσου του δέρματος. Υπάρχουν διαφορές στην απορρόφηση των τοξικών ουσιών διαμέσου του δέρματος μεταξύ των διαφόρων ειδών και έτσι παρατηρούνται διαφορές στις τιμές LD50 (π.χ. το DDT απορροφάται ευκολότερα από το δέρμα των θηλαστικών από ότι των εντόμων).

22 Κατανομή Τοξικών Ουσιών
Μετά την είσοδό τους στη γενική κυκλοφορία οι τοξικές ουσίες κατανέμονται στους διάφορους ιστούς και όργανα του σώματος. Ο ρυθμός κατανομής (χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής) της τοξικής ουσίας σε έναν ιστό εξαρτάται: 1) Από την αιμάτωση (ροή αίματος) του ιστού και 2) από την ταχύτητα διάχυσης της τοξικής ουσίας από τα αιμοφόρα αγγεία στον ιστό (συντελεστής κατανομής).

23 Κατανομή Τοξικών Ουσιών
Η σύνδεση της τοξικής ουσίας με τις πρωτεΐνες του πλάσματος ή των ιστών, καθώς και η σύνδεσή της με το λιπώδη ιστό αποτελούν σημαντικούς παράγοντες που επηρεάζουν την κατανομή της ουσίας στο σώμα (όγκος κατανομής). Μερικές τοξικές ουσίες δε διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες και δεν κατανέμονται σε μεγάλη έκταση στους ιστούς του σώματος (μικρός όγκος κατανομής). Μερικές τοξικές ουσίες συσσωρεύονται σε ιστούς χωρίς να δρουν εκεί (π.χ. το DDT ή τα πολυχλωριωμένα διφαινύλια τα οποία συσσωρεύονται στο λιπώδη ιστό).

24 Κατανομή Τοξικών Ουσιών
Η τοξική ουσία που αποθηκεύεται σε κάποιο ιστό βρίσκεται σε δυναμική ισορροπία με το ελεύθερο (μη συνδεδεμένο) κλάσμα της και καθώς η συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος μειώνεται λόγω μεταβολισμού ή απέκκρισης αρχίζει σταδιακή απελευθέρωση των αποθεμάτων της ουσίας από τα σημεία αποθήκευσής της. Στο πλάσμα οι τοξικές ουσίες και τα φάρμακα συνδέονται με την αλβουμίνη (όξινες ουσίες). Η τρανσφερίνη και η σερουλοπλασμίνη είναι οι πρωτεΐνες που μεταφέρουν το σίδηρο και το χαλκό και οι λιποπρωτεΐνες μεταφέρουν διάφορες λιπόφιλες τοξικές ουσίες.

25 Κατανομή Τοξικών Ουσιών
Η σύνδεση είναι αντιστρεπτή ενώ οι δεσμοί που αναπτύσσονται δεν είναι ισχυροί (δεσμοί υδρογόνου, υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις, δυνάμεις Van der Waals - αλληλεπιδράσεις λόγω εκτόπισης από τα σημεία σύνδεσης). Στους νεφρούς υπάρχουν οι μεταλλοθειονίνες οι οποίες δεσμεύουν το Cd, Zn και άλλα μεταλλικά ιόντα. Επίσης διάφορα στοιχεία όπως ο μόλυβδος, το στρόντιο, το φθόριο, κ.ά. καθηλώνονται στα οστά για μεγάλο χρονικό διάστημα. Ουσίες οι οποίες καθηλώνονται στα οστά μπορούν να επανέλθουν στη γενική κυκλοφορία με ιοντοανταλλαγή και κατά την οστεολυτική διαδικασία.

26 Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός
Ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός αποτελεί μια ιδιαίτερη διαμόρφωση των τριχοειδών αιμοφόρων αγγείων και των κυττάρων της γλοίας, που καθιστά δυσκολότερη την είσοδο πολλών ουσιών (υδρόφιλων) στο ΚΝΣ, σε σχέση με τα τριχοειδή αιμοφόρα αγγεία στο υπόλοιπο σώμα. Υπάρχουν 3 κύριοι ανατομικοί και φυσιολογικοί λόγοι που εμποδίζουν τις ουσίες να εισέρχονται με ευκολία στο ΚΝΣ: 1) Τα ενδοθηλιακά κύτταρα των τριχοειδών αιμοφόρων αγγείων είναι πολύ πυκνά και δεν αφήνουν πόρους για δίοδο ουσιών. 2) Τα τριχοειδή αιμοφόρα αγγεία καλύπτονται από λεπτό στρώμα γλοίας (αστροκύτταρα). 3) Στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό υπάρχουν πολύ μικρές ποσότητες πρωτεϊνών σε σχέση με άλλα υγρά του σώματος (π.χ. πλάσμα).

27 Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός
Ιονισμένες ουσίες αδυνατούν να διαπεράσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, ενώ οι λιπόφιλες ουσίες το διαπερνούν σχετικά εύκολα. Επειδή ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός δεν είναι πλήρως ανεπτυγμένος στα νεογνά, αυτά παρουσιάζουν ιδιαίτερη ευαισθησία στις τοξικές ουσίες (π.χ. η μορφίνη είναι 3-4 φορές πιο τοξική στα νεογνά από ότι στους ενήλικες). Επίσης ο μόλυβδος εμφανίζει αυξημένη τοξικότητα (εγκεφαλοπάθεια) σε νεογνά πειραματόζωα σε σχέση με τα ενήλικα.

28 Δίοδος των Τοξικών Ουσιών διαμέσου του Πλακούντα
Ο πλακούντας αποτελεί ένα φυσικό φραγμό για την προστασία του εμβρύου από διάφορες ουσίες. Ο πλακούντας εκτελεί διάφορες λειτουργίες όπως: 1) Προμηθεύει το έμβρυο με θρεπτικά συστατικά, 2) συμβάλλει στην ανταλλαγή των αερίων και την απέκκριση ουσιών από το έμβρυο και 3) διατηρεί την εγκυμοσύνη μέσω σύνθετων ορμονικών ρυθμίσεων. Οι περισσότερες ουσίες διέρχονται μέσω του πλακούντα κυρίως με ενεργό μεταφορά ή και με παθητική διάχυση (λιπόφιλες ουσίες). Από τον πλακούντα μπορούν να διέλθουν χημικές ουσίες, αντισώματα, ιοί και έμμορφα στοιχεία του αίματος. Ο πλακούντας κατέχει μεταβολικές ικανότητες με αποτέλεσμα τη μεταβολική αδρανοποίηση τοξικών ουσιών (προστασία του εμβρύου).

29 Απέκκριση Τοξικών Ουσιών μέσω Νεφρών
Υπάρχουν 3 μηχανισμοί απέκκρισης των χημικών ουσιών ή των μεταβολιτών τους από τους νεφρούς: 1) Σπειραματική διήθηση (ουσίες με Μ.Β. >60.000), 2) σωληναριακή απέκκριση (παθητική διάχυση), 3) ενεργός σωληναριακή απέκκριση (π.χ. πενικιλλίνη). Υπάρχει βέβαια και η επαναρρόφηση (παθητική ή και ενεργός). Οι λιπόφιλες ουσίες επαναρροφούνται, ενώ οι ιονισμένες παγιδεύονται στα ουροφόρα σωληνάρια και απεκκρίνονται. Υπάρχουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την απέκκριση στα ούρα των χημικών ουσιών μεταξύ νεογνών, παιδιών, ενηλίκων, υπερηλίκων και ατόμων με νεφρική ανεπάρκεια.

30 Νεφρική Απέκκριση

31 Απέκκριση Τοξικών Ουσιών μέσω της Χολής
Ουσίες οι οποίες δεν απορροφούνται πλήρως ή ουσίες που δε διαλύονται εξέρχονται αναλλοίωτες από το ΓΕΣ μαζί με τα κόπρανα. Επίσης με τα κόπρανα εξέρχονται και ουσίες ή οι μεταβολίτες τους που απεκκρίνονται μέσω της χολής (ενεργός μεταφορά, εντεροηπατικός κύκλος).

32 Αποβολή Τοξικών Ουσιών δια της Εκπνοής
Τοξικές ουσίες υπό μορφή αερίου αποβάλλονται με εκπνοή (πνεύμονες). Η ποσότητα που αποβάλλεται είναι ανάλογη με τη μερική πίεση των ατμών της ουσίας (π.χ. αιθανόλη). Ακόμη τοξικές ουσίες μπορούν να απεκκριθούν από τους ιδρωτοποιούς, σιελογόνους και γαλακτοφόρους αδένες. Μεγάλη σημασία θα πρέπει να δίδεται στην απέκκριση τοξικών ουσιών μέσω των γαλακτοφόρων αδένων, ιδιαίτερα για ζώα που παράγουν γάλα που αποτελεί προϊόν ευρείας κατανάλωσης και διατροφής στον άνθρωπο.

33 Τοξικοκινητική Μονο-Διαμερισματικό Μοντέλο: Όπως στη φαρμακοκινητική έτσι και στην τοξικοκινητική θεωρούμε ότι το σώμα αποτελείται από διάφορα διαμερίσματα τα οποία όμως δεν ανταποκρίνονται στην ανατομία και φυσιολογία του οργανισμού. Στην απλούστερη περίπτωση ο οργανισμός αποτελεί ένα διαμέρισμα. Η μαθηματική έκφραση του μονο-διαμερισματικού μοντέλου δίδεται από την παρακάτω εξίσωση πρώτης τάξεως: C = C0.e-kt (1), η οποία με λογαρίθμηση δίδει την παρακάτω εξίσωση (γραμμική): LnC = LnC0 -kt (2), όπου C = συγκέντρωση στο πλάσμα (σε χρόνο t), C0 = αρχική συγκέντρωση (σε χρόνο 0) και k = σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης (κλίση της ευθείας).

34 Τοξικοκινητική

35 Τοξικοκινητική Η γραφική παράσταση της εξίσωσης (2) (ημιλογαριθμική κλίμακα) είναι μια ευθεία γραμμή, της οποίας η τεταγμένη στον άξονα των Υ είναι η C0 (αρχική συγκέντρωση) και η κλίση είναι η k (σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 (ο χρόνος που απαιτείται ώστε η συγκέντρωση στο πλάσμα να μειωθεί στο 50%) δίδεται από την εξίσωση: t1/2 = 0.693/k (3). Ο t1/2 μιας ουσίας που αποβάλλεται με κινητική πρώτης τάξης είναι σταθερός και ανεξάρτητος από τη δόση.

36 Τοξικοκινητική Συμπερασματικά: 1) Η ποσότητα της τοξικής ουσίας που απομακρύνεται είναι ευθέως ανάλογη της ποσότητας της ουσίας που υπάρχει στον οργανισμό σε μια δεδομένη χρονική στιγμή. 2) Η γραφική παράσταση της συγκέντρωσης στο πλάσμα συναρτήσει του χρόνου (σε ημιλογαριθμική κλίμακα) δίδει ευθεία γραμμή. 3) Ο χρόνος ημίσειας ζωής μιας ουσίας είναι ανεξάρτητος της δόσης. 4) Η συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα μειώνεται κατά ένα σταθερό ποσοστό (k). Το μονοδιαμερισματικό πρότυπο αναφέρεται σε ουσίες που ακολουθούν γραμμική φαρμακοκινητική και χορηγούνται ενδοφλέβια (απουσιάζουν οι διαδικασίες απορρόφησης και κατανομής της ουσίας).

37 Τοξικοκινητική Δι-Διαμερισματικό Μοντέλο: Σε μερικές περιπτώσεις ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης μιας ουσίας, η γραφική παράσταση, σε ημιλογαριθμικό χαρτί, δεν είναι μια ευθεία γραμμή (στο αρχικό τμήμα της είναι κυρτή). Στις περιπτώσεις αυτές (μαζί με τη διαδικασία απομάκρυνσης συνυπάρχει και η διαδικασία κατανομής) η ουσία ακολουθεί το δι-διαμερισματικό μοντέλο (θεωρούμε ότι το σώμα αποτελείται από 2 διαμερίσματα, ένα κεντρικό και ένα περιφερικό). Η μαθηματική έκφραση του δι-διαμερισματικού μοντέλου δίδεται από την παρακάτω εξίσωση πρώτης τάξεως: C = Α.e-λ1t + Β.e-λ2t (1), όπου C = συγκέντρωση στο πλάσμα (σε χρόνο t), Α και Β είναι σταθερές (για τη φάση κατανομής και απομάκρυνσης αντίστοιχα), λ1 = σταθερά ταχύτητας κατανομής και λ2 = σταθερά ταχύτητας απομάκρυνσης.

38 Τοξικοκινητική Σε χρόνο μηδέν η συγκέντρωση στο πλάσμα είναι ίση με το άθροισμα (Α + Β), ενώ η ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα είναι ίση με τη δόση. Συνεπώς, ο αρχικός όγκος κατανομής (κεντρικό διαμέρισμα) δίδεται από τη σχέση: V1 = Dose/(A + B), η ολική κάθαρση δίδεται από τη σχέση: CL = Dose/(A/λ1 + B/λ2) και το AUC = (A/λ1 + B/λ2). Για την ασπιρίνη, μετά από ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση, ισχύουν τα παρακάτω: Dose = 650 mg, Α = 67 mg/L, B = 33 mg/L, λ1 = 0.23 min-1 και λ2 = min-1. Η αρχική συγκέντρωση (σε χρόνο μηδέν) είναι 100 ( ) mg/L και συνεπώς ο αρχικός όγκος κατανομής (πλάσμα, ήπαρ, νεφροί) είναι V1 = 6.5 L.

39 Τοξικοκινητική

40 Τοξικοκινητική Αρχικά παρατηρείται ταχεία μείωση των συγκεντρώσεων της ουσίας στο πλάσμα (κατανομή και απομάκρυνση) η οποία ακολουθείται από βραδύτερη μείωση των συγκεντρώσεων της ουσίας στο πλάσμα (μόνο απομάκρυνση, η κατανομή έχει περατωθεί). Ο χρόνος ημίσειας ζωής t1/2 δίδεται από την εξίσωση: t1/2 = 0.693/λ2.

41 Τοξικοκινητική Φαινόμενος Όγκος Κατανομής: Ο όγκος κατανομής (φαινόμενος) είναι μια σταθερά αναλογίας που συσχετίζει την ποσότητα της ουσίας στο σώμα και τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα: A = V.C (μονο-διαμερισματικό μοντέλο). Όπου V = όγκος κατανομής, Α = ποσότητα της ουσίας στο σώμα και C = συγκέντρωση της ουσίας στο πλάσμα. Ο όγκος κατανομής δεν έχει ανατομική ή φυσιολογική σημασία (δεν αφορά πραγματικό όγκο). Πολύ λιπόφιλες τοξικές ουσίες που κατανέμονται στους ιστούς και δε συνδέονται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος έχουν μεγάλο όγκο κατανομής (π.χ. κινακρίνη, DDT). Για ουσίες που ακολουθούν το δι-διαμερισματικό μοντέλο ο όγκος κατανομής δίδεται από την εξίσωση: V = Dose/(A + B).

42 Τοξικοκινητική Κάθαρση: Η κάθαρση είναι μια σημαντική φαρμακοκινητική παράμετρος που προσδιορίζει τη δυνατότητα του σώματος να καθαρίζει (απομακρύνει) μια ουσία. Αποτελεί μια σταθερά αναλογίας που συσχετίζει το ρυθμό απομάκρυνσης μιας ουσίας από τον οργανισμό σε σχέση με τη συγκέντρωσή της στο πλάσμα. dA/dt = CL.C (1), όπου dA/dt = ρυθμός απομάκρυνσης, CL = κάθαρση και C = συγκέντρωση στο πλάσμα. Οι μονάδες της κάθαρσης είναι ml/min ή L/h. Έτσι κάθαρση 100 ml/min για μια ουσία σημαίνει ότι 100 ml πλάσματος καθαρίζονται πλήρως από την ουσία ανά min.

43 Τοξικοκινητική Η κάθαρση έχει αθροιστικές ιδιότητες. Έτσι η ολική κάθαρση είναι ίση με το αλγεβρικό άθροισμα των επιμέρους καθάρσεων όπως φαίνεται στην παρακάτω σχέση: CL = CLR + CLH (2), όπου CL = ολική κάθαρση, CLR = νεφρική κάθαρση και CLH = ηπατική κάθαρση. Η κάθαρση είναι πάντοτε μικρότερη από τη ροή του αίματος στο συγκεκριμένο όργανο (εξαίρεση, εξωηπατική κάθαρση). Η ολική κάθαρση του σώματος δίδεται από την παρακάτω σχέση: CL = F.Dose/AUC0→∞ (3), όπου F = βιοδιαθεσιμότητα και AUC0→∞ = εμβαδόν κάτω από την καμπύλη C-t.

44 Τοξικοκινητική Ακόμη ισχύουν οι παρακάτω σχέσεις: CL = k.V (4) και t1/2 = 0.693V/CL (5). Σε περίπτωση χρόνιας χορήγησης τοξικών ουσιών ή φαρμάκων ισχύουν οι παρακάτω σχέσεις: Css = F.Dose/CL.τ (6) και Ass = Css.V (7), όπου Css = συγκέντρωση της ουσίας στη σταθερή κατάσταση (steady-state), τ = χρονικό διάστημα χορήγησης της δόσης (Dose/τ = R0 = ρυθμός χορήγησης του φαρμάκου) και Ass = ποσότητα της ουσίας στο σώμα στη σταθερή κατάσταση (δόση εφόδου).

45 Τοξικοκινητική Βιοδιαθεσιμότητα: Βιοδιαθεσιμότητα (F) είναι το ποσοστό της ουσίας που απορροφάται (εισέρχεται στη γενική κυκλοφορία) μετά από εξωαγγειακή χορήγηση και δίδεται από την παρακάτω σχέση: F = [Dose(i.v.) AUC0→∞(p.o.)]/[Dose(p.o.) AUC0→∞(i.v.)], όπου p.o. = χορήγηση από το στόμα και i.v. = ενδοφλέβια χορήγηση. Υπάρχουν διάφοροι παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα όπως η μη πλήρης απορρόφηση της ουσίας μετά από χορήγηση από το στόμα, όπως προβλήματα διαλυτοποίησης, ιονισμένα ή πολύ υδρόφιλα μόρια, μεταβολισμός πρώτης-διόδου από το ήπαρ, διάσπαση ή μεταβολισμός της ουσίας στο ΓΕΣ, σχηματισμός αναπορρόφητων συμπλόκων, κ.ά.

46 Τοξικοκινητική Συνοψίζοντας οι τοξικές ουσίες εισέρχονται στον οργανισμό από το ΓΕΣ, τους πνεύμονες και το δέρμα (ανάλογα με τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες). Την απορρόφηση των τοξικών ουσιών ακολουθεί ο μεταβολισμός και η απέκκρισή τους στα ούρα, κόπρανα και εκπνεόμενο αέρα. Όμως όταν ο ρυθμός απομάκρυνσης των τοξικών ουσιών είναι κατά πολύ βραδύτερος του ρυθμού εισόδου των στο σώμα, οι τοξικές ουσίες συσσωρεύονται στα όργανα στόχους και προκαλούν χρόνια τοξικότητα (DDT). Ακόμη μερικές τοξικές ουσίες δεν είναι τοξικές από μόνες τους αλλά η μεταβολική ενεργοποίησή τους οδηγεί σε τοξικούς μεταβολίτες. Ο οργανισμός μπορεί να αδρανοποιήσει (αποτοξινώσει) πολλές τοξικές ουσίες ή τους μεταβολίτες τους (GSH).