Γιώργος Αλεβιζόπουλος, M.D., Ph.D., D.F.Psych

Παρουσίαση με θέμα: "Γιώργος Αλεβιζόπουλος, M.D., Ph.D., D.F.Psych"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Γιώργος Αλεβιζόπουλος, M.D., Ph.D., D.F.Psych
Σχιζοφρένεια Γιώργος Αλεβιζόπουλος, M.D., Ph.D., D.F.Psych

2 Σχιζοφρένεια: Μια σοβαρή ψυχική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από: Παραληρητικές ιδέες (διώξεως, ελέγχου) Ψευδαισθήσεις (κυρίως ακουστικές) Παράδοξη συμπεριφορά (απομόνωση συναισθηματική απόσυρση) Ασυναρτησία στο λόγο

3 Σχιζοφρένεια Ιστορία Αρχαιότητα και μεσαίωνας– δαιμονική κατοχή
Morel (1852) – demence precoce πρώιμη άνοια Kraeplin (1893) – dementia praecox πρώιμη άνοια Bleuler (1911) –schizophrenia σχιζοφρένεια Παρόν – Οικογένεια προβλημάτων στα οποία το κοινό πυρηνικό στοιχείο είναι η διαταραχή της σκέψης Μέλλον : Διαταραχές σκέψης;

4 Επιδημιολογία της σχιζοφρένειας

5 Επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τη σχιζοφρένεια
Γενικά είναι αποδεκτό ότι η επίπτωση της σχιζοφρένειας είναι περίπου 1% σε παγκόσμιο επίπεδο: WHO μελέτη 10 εθνών 8 κέντρα (7 έθνη). “Στενή” ανά 100,000 (Aarhus, Denmark to Nottingham, UK, αντίστοιχα. “Ευρεία” ανά 100,000 (Honolulu, Hawaii σε αστική περιοχή Chandigarh, India, αντίστοιχα). “Tα αποτελέσματα υποστηρίζουν ισχυρά τη σταθερότητα της διαταραχής σε διαφορετικούς πληθυσμούς…”.

6 Επιδημιολογικά στοιχεία της σχιζοφρένειας
Άνδρες και γυναίκες εμφανίζουν περίπου τα ίδια ποσοστά νόσησης Α:Γ= 1: 1,41 Επιδημιολογική μετα-ανάλυση της περιόδου εργασιών (98 όχι αγγλικές) έδειξε 15.2 ( ) ανά 100,000 2 Μετανάστες 4,7 ανά 100,000 1.McGrath JJ. (2005) NAPE 2004 Lecture: Myths and plain truths about schizophrenia epidemiology. Acta Psychiatrica Scandinavica. 111 (1) 4-11. 2.McGrath et al. (2004) BMC Medicine. 28;2(1):13

7 Διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα
Διαφορές ανάμεσα στα δύο φύλα Οι άνδρες παρουσιάζουν νωρίτερα τη νόσο είναι βαρύτερη και έχει χειρότερη πρόγνωση Ενδεχομένως να οφείλεται ότι οι σχιζοφρενείς ♂ προκαλούν νωρίτερα την προσοχή των άλλων όταν εμφανίζουν ψυχωτικά συμπτώματα. Ενδεχομένως οι ♀ αρχικά να μη διαγιγνώσκονται ορθά. Η σχιζοφρένεια μπορεί αρχικά να διαγιγνώσκεται ως κατάθλιψη ή διπολική διαταραχή και η μικτή αγωγή να οδηγεί σε διαφορετική έκβαση Τα οιστρογόνα παίζουν προστατευτικό ρόλο Ενδεχομένως μικρότερη πλαγίωση του εγκεφάλου επηρεάζει την πορεία Ενδεχομένως οι διαφοροποιήσεις σε ανατομικές δομές όπως ο ανώτερος βρεγματικός φλοιός να παίζουν ανεξάρτητο ρόλο στη βαρύτητα των συμπτωμάτων

8 Σχιζοφρένεια και σωματική υγεία

9 Συν-νοσηρότητα στη σχιζοφρένεια
40% παχύσαρκοι έναντι του 27% του γενικού πληθυσμού 70-80% καπνιστές έναντι 25% του γενικού πληθυσμού 47% κάνει κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών 2-3 φορές αυξημένη επίπτωση ΣΔ Harris Br J Psychiatry 1998; 173: 11

10 Θνητότητα στη σχιζοφρένεια
Απώλεια χρόνων ζωής 50% αύξηση του θανάτου από σωματικές νόσους 3πλάσια πιθανότητα αιφνιδίου θανάτου 2πλάσια πιθανότητα καρδιαγγειακών Harris et al Br J Psychiatry 1998;173:11 Colton et al Prev Chronic Dis 2006;3:42 Osby et al. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:844 Osby et al BMJ 2000;321:483

11 Θάνατοι από σχιζοφρένεια
37 μελέτες από 25 χώρες 2-3 αυξημένος κίνδυνος Το χάσμα διευρύνεται! 1970s = 1.8 1980s = 2.9 1990s = 3.2

12 Πληθυσμιακό reservoir
Γεννήσεις Πληθυσμιακό reservoir Μετανάστευση Μετανάστευση, θάνατοι

13 Πληθυσμιακό reservoir
Ιάσεις Γεννήσεις Πληθυσμιακό reservoir Μετανάστευση Νέες περιπτώσεις Prevalent cases Θάνατοι, μετανάστευση Θάνατοι

14 Σχιζοφρένεια : ταξινόμηση και κλινική εικόνα

15 Διαγνωστικές οντότητες
Σχιζοφρένεια Διαγνωστικές οντότητες Το DSM – IV κατηγοριοποιεί 9 διαταραχές στην ομάδα σχιζοφρένεια και άλλες ψυχωτικές διαταραχές Σχιζοφρενικόμορφη διαταραχή Σχιζοσυναισθηματική διαταραχή Παραληρητική διαταραχή Βραχεία ψυχωτική διαταραχή Επινεμούμενη ψυχωτική διαταραχή Ψυχωτική διαταραχή οφειλόμενη στη γενική σωματική κατάσταση Ουσιοεπαγόμενη ψυχωτική διαταραχή Ψυχωτική διαταραχή μη προσδιοριζόμενη αλλιώς

16

17 Σχιζοφρένεια: Ορισμός και σημειολογία
Μια σοβαρή ψυχική διαταραχή, η οποία χαρακτηρίζεται από: Παραληρητικές ιδέες (διώξεως, ελέγχου) Ψευδαισθήσεις (κυρίως ακουστικές) Παράδοξη συμπεριφορά (απομόνωση συναισθηματική απόσυρση) Ασυναρτησία στο λόγο

18 Περιγραφή Παραγωγικά ή θετικά συμπτώματα: (αναγνωρίζονται από την παρουσία τους) Παραληρητικές ιδέες, ψευδαισθήσεις, παράδοξες κινήσεις, ασυναρτησία. Αρνητικά συμπτώματα: (χαρακτηρίζονται από την απουσία φυσιολογικών συμπεριφορών) Κοινωνική απόσυρση, επιπέδωση συναισθήματος, φτώχια λόγου, μειωμένα κίνητρα.

19

20

21 Διαγνωστικά στοιχεία-υποτύποι
Σχιζοφρένεια Διαγνωστικά στοιχεία-υποτύποι Παρανοειδής – 35-40% Αποδιοργανωτική – 10% Κατατονική – 10% Αδιαφοροποίητη – 20% Υπολειμματική – 20%

22 Ηλικία έναρξης της σχιζοφρένειας σε άνδρες και γυναίκες

23 Συνέπειες των σχιζοφρενικών επεισοδίων
This study of the natural history of schizophrenia over a five year period shows that the course of the disorder can vary with some people experiencing just one episode without much impairment [Group 1] while others experiences several psychotic episodes with varying levels of normal functioning in between episodes [Groups 2-4].

24 Επίτευξη ατομικών δυνατοτήτων
Συμπτώματα που απαιτούν επείγουσα παρέμβαση μπορούν να προκύψουν σε οποιαδήποτε φάση της νόσου Επίτευξη ατομικών δυνατοτήτων Οξεία φάση Φάση σταθεροποίησης Φάση συντήρησης Παρέμβαση σε κρίση Εγγύηση ασφάλειας Έλεγχος οξέων συμπτωμάτων Κινητοποίηση υποστήριξης Ψυχο-εκπαίδευση Αντιμετώπιση συμπτωμάτων Πρόληψη υποτροπής Επανένταξη Αποκατάσταση Σημεία επείγουσας κατάστασης Κοινωνικοί παράγοντες στρες Λειτουργικότητα Επιδείνωση αρχικών συμπτωμάτων Άγχος Αϋπνία Παρουσίαση διαφάνειας: Η σχιζοφρένεια είναι μία σοβαρή ψυχική νόσος που παρουσιάζει πολλαπλές προκλήσεις σε όλη την πορεία της. Είναι σημαντικό να αναγνωριστεί ότι τα προβλήματα που απαιτούν επείγουσα παρέμβαση μπορούν να προκύψουν σε οποιαδήποτε φάση της νόσου και ότι κάθε φάση θέτει τα δικά της ιδιαίτερα θεραπευτικά ζητήματα. Τα σημάδια επείγουσας κατάστασης, όπως επιδείνωση αρχικών συμπτωμάτων, αϋπνία, απομόνωση ή στρες, πρέπει να αναγνωρίζονται και να αντιμετωπίζονται. Για την αντιμετώπιση αυτών των ζητημάτων, οι Κατευθυντήριες Οδηγίες για τη Σχιζοφρένεια της APA 2004 τονίζουν τη σημασία των ειδικών για κάθε φάση παρεμβάσεων. Για να επιτευχθεί ο στόχος, δηλαδή να βοηθήσουμε τους ασθενείς να ξεπεράσουν τον καταστροφικό αντίκτυπο της σχιζοφρένειας, οι κλινικοί πρέπει να επαγρυπνούν. Κύρια σημεία: Η σχιζοφρένεια είναι μία σύνθετη διαταραχή που χαρακτηρίζεται από πολύπλοκη παθοφυσιολογία και ευρύ φάσμα ψυχοπαθολογίας. Οι επιπτώσεις της αφορούν σχεδόν σε όλες τις εκφάνσεις της ζωής του ασθενή. Αφού τεθεί η διάγνωση, είναι πολύ σημαντικό να προσδιοριστούν οι στόχοι της θεραπείας και να οριστούν οι μετρήσεις της έκβασης που θα κρίνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Η πορεία της θεραπείας μπορεί να χωριστεί σε τρεις φάσεις: οξεία, σταθεροποίηση και συντήρηση. Βιβλιογραφικές παραπομπές: American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia, second edition. Am J Psychiatry. 2004;161(suppl 2):1-56. Χρόνος Adapted from: American Psychiatric Association. Am J Psychiatry. 2004;161(suppl 2):1-56.

25 Αιτιολογικά μοντέλα της σχιζοφρένειας

26 Διαγνωστικά στοιχεία – Θεωρία 2 παραγόντων
Σχιζοφρένεια Διαγνωστικά στοιχεία – Θεωρία 2 παραγόντων Παράγοντας I – σοβαρότητα της διαταραχής – ο παρανοειδής τύπος είναι λιγότερο σοβαρός σε σχέση με τους υπολοίπους Παράγοντας II – σοβαρότητα των συμπτωμάτων– η συχνότητα και σοβαρότητα των συμπτωμάτων ανεξάρτητα από υποτύπο

27 Αιτιολογία-μοντέλο δυναμικής ευαλωτότητας
Σχιζοφρένεια Αιτιολογία-μοντέλο δυναμικής ευαλωτότητας Γενετική επιβάρυνση Ευαλωτότητα Συμπτώματα της σχιζοφρένειας Προσαρμοστικότητα και ικανότητα διαχείρισης Ψυχοτραυματικοί παράγοντες

28 Σχιζοφρένεια Αιτιολογικά η σχιζοφρένεια φαίνεται να είναι διαταραχή της φυσιολογικής εγκεφαλικής ανάπτυξης. Γενετική προδιάθεση κάνει κάποια άτομα πιο ευάλωτα Περιγεννητικές επιπλοκές μπορεί να προκαλέσουν σε κάποια άτομα την ανάπτυξη σχιζοφρένειας χωρίς γενετική προδιάθεση

29 Σχιζοφρένεια αιτιολογία
Πιθανή αιτιολογία εγκεφαλικών ανωμαλιών Επιδημιολογική: Μελέτη της κατανομής στους πληθυσμούς. Η έρευνα ενοχοποιεί διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες: -Εποχή γέννησης: δυσμενέστερης πρόγνωσης οι χειμερινοί μήνες -Ιογενείς επιδημίες: συσχέτιση με ιογενείς λοιμώξεις -Γεωγραφικό πλάτος: αύξηση της επίπτωσης πάνω από τον ισημερινό -Εμβρυικός υποσιτισμός: ? -Ασυμβατότητα Rh : ? -Μητρικό στρες: ?

30 Copyright © 2004 Allyn and Bacon

31 Υποθέσεις σχετιζόμενες με τη σχιζοφρένεια
Βιοχημικές υποθέσεις Ντοπαμινεργική υπόθεση: η σχιζοφρένεια οφείλεται σε ντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μεσομεταιχμιακό σύστημα. Τεκμήρια: φαρμακευτική αγωγή, αμφεταμινική ψύχωση, θεραπεία της νόσου Parkinson’s. Πρόσθετα τεκμήρια: αυξημένη DA δραστηριότητα, αυξημένοι D3 & D4 υποδοχείς στο μεσομεταιχμιακό σύστημα

32 Σχιζοφρένεια Τεκμηριωμένη φάση υπερντοπαμινεργικής δραστηριότητας
Σχετίζεται με τα παραγωγικά συμπτώματα Ελέγχεται γενετικά και πυροδοτείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η ψυχωτική εμπειρία, οδηγεί στη νέα «πραγματικότητα». Η ψυχωτική εμπειρία περιγράφεται ως μια νέα αισθητηριακή εμπειρία «όπως αυτή των ψυχοδραστικών ουσιών». Το παραλήρημα ακολουθεί πολύ αργότερα Kapur, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:13-23

33 Ντοπαμινεργική υπόθεση στη σχιζοφρένεια
Μεσοφλοιώδης οδός Μελανοραβδωτή οδός (μέρος του ΕΠΣ) Υποδραστηριότητα αρνητικά συμπτώματα Μεσομεταιχμιακή οδός This slide is animated. Based on the pioneering work of Dr. Arvid Carlsson and a growing body of evidence, the predominant hypothesis regarding the pathophysiology of schizophrenia is that it is associated with impaired dopamine neurotransmission in the brain.1-3 Four major dopaminergic pathways have been described: • The mesolimbic pathway originates from the midbrain ventral tegmental area and innervates the ventral striatum (nucleus accumbens), olfactory tubercle, and parts of the limbic system. • The mesocortical pathway also originates from the midbrain ventral tegmental area and innervates areas of the frontal cortex. It has been implicated in aspects of learning and memory. • The nigrostriatal pathway is involved in control of movement. • The tuberoinfundibular pathway ( από τον τοξοειδή πυρήνα arcuatus n. Δηλ. Τον επί τα εκτός κοιλιακό πυρήνα του θαλάμου, στην φαιά ουσία του υποθαλάμου που αποτελεί και βάση της τρίτης κοιλίας και από κει στην υπόφυση) projects from the hypothalamus to the anterior pituitary gland and controls prolactin secretion. Overactivity of the mesolimbic pathway has been implicated in development of positive symptoms of schizophrenia. The negative and some cognitive symptoms of schizophrenia have been associated with a reduction of dopamine activity in the mesocortical pathways. The overall goal of treatment is to reduce the activity of hyperactive pathways mediating psychosis and to increase the activity of hypoactive pathways that seem to mediate negative and cognitive symptoms, while simultaneously preserving the activity of those pathways that regulate motor movement and prolactin secretion. Υποθαλαμο-υποφυσιακή οδός (Αναστέλλει την έκκριση της PRL) Υπερδραστηριότητα θετικά συμπτώματα * 1. Carlsson A. The dopamine theory revisited. In: Hirsch SR, Weiberger DR, eds. Schizophrenia. Oxford, UK: Blackwell Science;1995;379. 2. Laruelle M, Abi-Dargham A. Dopamine as the wind of the psychotic fire: new evidence from brain imaging studies. J Psychopharmacol. 1999;13:358. 3. Seeman P. Antipsychotic drugs, dopamine receptors, and schizophrenia. Clin Neurosci Res. 2001;1:53.

34 Απελευθέρωση ντοπαμίνης και συμπτωματολογία
Copyright © 2004 Allyn and Bacon

35 Απελευθέρωση της DA με αμφεταμίνες
σε υγιείς, χρονίους και πρώτου επεισοδίου σχιζοφρενείς Controls Chronic First-break 7 ± 7% ± 13% ±12% n = n = n = 7 Laruelle et al, Biol Psych, 1999

36 Απελευθέρωση DA με αμφεταμίνες σε υγιείς,
ασθενείς με ύφεση και ασθενείς με οξεία υποτροπή Controls Remission Exacerbation 7 ± 7% ± 9% ±13% n = n = n = 17 Laruelle et al, Biol Psych, 1999

37 Γενετική υπόθεση της σχιζοφρένειας

38

39

40 Γονίδια Γονίδια διασσκορπισμένα σε όλα πλην 8 χρωμοσωμάτων έχουν ενοχοποιηθεί για τη σχιζοφρένεια Πιο σημαντικά: Neuregulin 1: NMDA, GABA, & Ach υποδοχείς Dysbindin: συναπτική πλαστικότητα Catechol-O-methyl transferase: Μεταβολισμός της DA G72: ρυθμίζει τη γλουταματεργική δραστηριότητα Λοιπά: μυελίνωση, λειτουργία γλοίας Πατρική ηλικία: περισσότερες κυτταρικές αποκλείσεις στο σπέρμα

41 Αιτίες της διακύμανσης
Η επίπτωση των πιθανών υπευθύνων γονιδίων της σχιζοφρένειας κυμαίνονται μεταξύ των πληθυσμιακών ομάδων ταξινομούμενα από “το στοιχείο της γεωγραφικής απόστασης”

42 Χρησιμοποιώντας γενετικούς ιχνηθέτες (Gene chips) για την ανάλυση 7,700 γονιδίων των μετωπιαίων λοβών 16 αποβιωσάντων σχιζοφρενών, βρέθηκε ότι 70 γονίδια έδειξαν παθολογική λειτουργία , ένα από αυτά το, RGS4, ήταν παθολογικό σε όλα τα δείγματα. Αυτό το γονίδιο εμπλέκεται στην γενετική μετάλλαξη της G-protein

43 Glazier et al., Science 298:2345-9, 2002

44 Νευροεκφυλιστική υπόθεση της σχιζοφρένειας

45

46 Σχιζοφρένεια Απονευρωτική διαδικασία ή αιφνίδια απώλεια κυττάρων; Woods (1998) βρήκε ότι υφίσταται απότομη κυτταρική απώλεια κατά την όψιμη εφηβεία. Η σχιζοφρένεια δεν είναι σταδιακή εκφυλιστική νόσος όπως οι νόσοι Parkinson’s & Alzheimer’s.

47 Μεταβολή του εύρους των κοιλιών
Copyright © 2004 Allyn and Bacon

48

49

50 Copyright © 2004 Allyn and Bacon

51 Μονοζυγωτικοί δίδυμοι
Ανατομικά ευρήματα της σχιζοφρένειας. Το διευρυσμένο κοιλιακό σύστημα υποδηλώνει νευροεκφύλιση αλλά δεν είναι μοναδικό για τη σχιζοφρένεια. Είναι πιο συνήθης στις χρόνιες περιπτώσεις και εκεί που κυριαρχούν τα αρνητικά συμπτώματα. Μονοζυγωτικοί δίδυμοι CONTROLS SCHIZO. CARLSON, 518, 521

52 Copyright © 2004 Allyn and Bacon

53 Αντίλογος Δεν φαίνεται να εμπλέκεται κυτταρικός θάνατος και γλοίωση (υποκατάσταση του νευρικού ιστού από γλοία). Φαίνεται να υφίσταται απώλεια δενδριτών. Οι περιοχές της ιστικής απώλειας σχετίζονται με τα συμπτώματα (π.χ. οι κροταφικοί λοβοί με τις ακουστικές ψευδαισθήσεις). Ο μετωπιαίος φλοιός φαίνεται ότι εμπλέκεται σε όλες τις περιπτώσεις των σχιζοφρενών (hypofrontality). Η υποδραστηριότητα του μετωπιαίου φλοιού (Hypofrontality- που οφείλεται σε μείωση των όγκων των κυττάρων στον προσθιοπλάγιο μετωπιαίο φλοιό) σχετίζεται με τα αρνητικά συμπτώματα της σχιζοφρένειας)

54 H hypofrontality επίσης οδηγεί σε αυξημένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στο μεσομεταιχμιακό σύστημα η οποία σχετίζεται με τα παραγωγικά συμπτώματα. Η ντοπαμινεργική υπόθεση υποθέτει ότι η υποδραστηριότητα του μετωπιαίου φλοιού οδηγεί σε διακοπή της φυσιολογικής γλουταματεργικής δραστηριότητας από τον μετωπιαίο φλοιό στο μεσομεταιχμιακό σύστημα. Οι NMDA δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν επειδή ενδεχομένως να προκαλούσαν σπασμούς, αλλά η γλυκίνη θα μπορούσε να είναι επίσης αποτελεσματική αφού είναι επίσης NMDA αγωνιστής. Πολλές μελέτες δείχνουν καλά αποτελέσματα με την παρέμβαση αυτή στα αρνητικά συμπτώματα

55 Διάχυτη εγκεφαλική δραστηριότητα κατά τη διάρκεια ακουστικών ψευδαισθήσεων

56 Σε κάποιους χρόνιους σχιζοφρενείς διαταράσσεται η κυτταρική αρχιτεκτονική του ιπποκάμπου
CONTROL SCHIZOPHRENIC

57 Hippo normal (L) , Schizo (R)

58 Ανώμαλη δενδριτική ανάπτυξη στον προμετωπιαίο φλοιό

59 Σχιζοφρένεια: Διαταραχή νευροεκφύλισης (I) ?
Δεν υπάρχουν σταθερά ευρήματα νευροεκφύλισης - Δεν υπάρχει συνολική απώλεια νευρώνων - Δεν υπάρχει γλοίωση - Δεν υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για νόσο Alzheimer’s Lewis & Levitt, Annu Rev Neurosci 2002; 25: Harrison & Lewis, Neuropathology of Schizophrenia, in: Hirsch & Weinberger, Schizophrenia, 2nd ed., Blackwell Publ., Oxford, 2003, pp

60 Σχιζοφρένεια: Διαταραχή νευροεκφύλισης(II) ?
Στοιχεία μεταβολής της αρχιτεκτονικής των νευρώνων στον ιππόκαμπο και τον ραχιαίο προκινητικό φλοιό Απόπτωση των δενδριτών Ανεπάρκεια στην σύνδεση Φλοιού-παρεγκεφαλίδας-θαλάμου-φλοιού Διαταραγμένη λειτουργική σύνδεση Διαταραγμένη ανατομική σύνδεση Μικρότερα πυραμιδικά κυτταρικά σώματα Μειωμένοι προσυναπτικοί πρωτεϊνικοί ιχνιθέτες Αυξημένη πυκνότητα νευρώνων (DPFC) Μειωμένοι ιχνιθέτες ανασταλτικών νευρώνων (DPFC) 1. Harrison & Lewis, Neuropathology of Schizophrenia, in: Hirsch & Weinberger, Schizophrenia, 2nd ed., Blackwell Publ., Oxford, 2003, pp 2. Braus, D., et al. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12:145 3. Honey G., et al. Brain 2005; 128:2597 4. Micheloyannis, S., et al. Schizophrenia Res 2006; 87:60-66

61 Η παρακολούθηση κινουμένου αντικειμένου, POOR EYE TRACKING είναι συχνά παθολογική τόσο στους σχιζοφρενείς όσο και στους συγγενείς πρώτου βαθμού

62

63 Διαταραχές στη νευροπλαστικότητα των νευρώνων
Διαπιστώνεται σαφής μείωση των όγκων των ΠΜΦ, ιππόκαμπου, ραβδωτού σώματος Υποκείμενος μηχανισμός Αύξηση BDNF-> Αύξηση της πρωτείνης κινάσης της διέγερσης της μίτωσης (ΜΑΡΚ) & υψηλή ρύθμιση της bcl-2 (B Cell Lymphoma-η μόνη διαπιστωμένη νευροτροφική πρωτεΐνη)1,2 Φάρμακα όπως το Λίθιο, το βαλπροϊκό, η κλοζαπίνη , η ολανζαπίνη αυξάνουν την bcl-23 Ανασταλτική δράση στην GSK-3 1.Manji, et al Mol Psychiatry 2002;7:S46-56 2.Manji. J Clin Psychiatry 2000; 61: S9:82-86 3. Chen et al. J Biol Chem 1999; 274:

64

65 MAP-2 κινάση και κυτταρική δομή

66 Bcl-2 BDNF MAPK

67 Ανασταλτική επίδραση του BDNF στην GSK-3

68 Δράση GSK-3 Η GSK-3 είναι μια σερίνη/θεονίνη κινάση που φωσφορυλιώνει συγκεκριμένα αμινοξέα σερίνης θεονίνης, οδηγώντας σε αναστολή της δράσης της πρωτείνης, όπως της συνθετάσης του γλυκογόνου. Η πλέον εξειδικευμένη δράση της είναι η αναστολή των κυτταρικών μηχανισμών αποκατάστασης των βλαβών του DNA

69 Glycogen synthase kinase (GSK-3),κοινός τόπος δράσης των σταθεροποιητών;
Αναστέλλει τη σύνθεση του γλυκογόνου1 Ρυθμίζει τη νευροπλαστικότητα και αντοχή του νευρώνα Φωσφορυλιώνει και συνεπώς αδρανοποιεί κυτοσκελετικές πρωτεΐνες (εμπλέκεται στη tau πρωτείνη της Alzheimer’s), διαταράσσει τη δομή των νευραξονικών μικρο-σωληνίσκων και μειώνει την άθροιση της συναψίνης Ι, η οποία είναι υπεύθυνη για τη διασύνδεση των συνάψεων και την απελευθέρωση των νευροδιαβιβαστών2 Τόσο το λίθιο όσο και τα άτυπα αντιψυχωτικά αλλά και το βαλπροϊκό δείχνουν ότι μειώνουν τη δραστηριότητά της3 1. Could and Manji Neuroscientist 2002;8: 2. Kaladchibachi et al. J Circadian Rhythms 2007, 5:3 3. Del'guidice T, Beaulieu J Mol Pharmacol. 2008;73(5):

70 Αποκατάσταση της νευρογέννεσης στον ιππόκαμπο μετά από χορήγηση αναστολέων της GSK-3
Gartner et al. Journal of Cell Science 119, (2006)

71 Διαβήτης τύπου ΙI <15 ετών
Σημαντική παγκόσμια διακύμανση

72 Από την έρευνα στην εφαρμογή

73 Αιτιολογικό μοντέλο ψυχικών διαταραχών
Αιτιολογικοί παράγοντες Κλινικά Σύνδρομα “ΜΑΥΡΟ ΚΟΥΤΙ” A Γονίδια B Περιβάλλον Γ

74 Ολοκληρωμένη εκτίμηση της έρευνας
Στοιχεία από την επιδημιολογία Στοιχεία από την κλινική έρευνα Μοντέλα πειραματοζώων

75 Προοδευτικά στάδια σχιζοφρένειας όταν δεν χορηγείται θεραπεία
Προνοσηρό Πρόδρομο Έναρξη/ Επιδείνωση Υπολειμματικό/ Σταθερότητα Υγιής   Επιδείνωση βαρύτητας σημείων και συμπτωμάτων Περιθώριο πρόληψης Παρουσίαση διαφάνειας: Εδώ παρουσιάζεται μία από τις συνέπειες της νόσου, η κλινική επιδείνωση. Αυτή η διαφάνεια παρουσιάζει τη φυσική πορεία της νόσου της σχιζοφρένειας και πώς μπορεί να διαιρεθεί σε τέσσερις φάσεις: προνοσηρή, πρόδρομη, έναρξη ή επιδείνωση και υπολειμματική ή σταθερή. Ξεκινώντας από τον Kraepelin2, η σχιζοφρένεια έχει θεωρηθεί ως μία προοδευτική διαταραχή, η οποία οδηγεί σε κλιμακωτή επιδείνωση (downward spiral) της αναπηρίας και απώλειας της λειτουργικότητας. Παρά την πλέον της εκατονταετίας παρατήρηση σχετικά με τον κίνδυνο κλινικής επιδείνωσης που διατρέχουν οι ασθενείς με σχιζοφρένεια, δεν υπήρχαν στοιχεία για τη νευρολογική επιδείνωση πριν από τη σχετική έρευνα που πραγματοποιήθηκε κατά τη διάρκεια του 20ου αιώνα. Κύρια σημεία: Το διάγραμμα αυτό απεικονίζει σχηματικά την κλινική και παθοφυσιολογική πορεία της σχιζοφρένειας στα διάφορα κλινικά της στάδια. Η σχιζοφρένεια γίνεται εμφανής με το πέρασμα του χρόνου, και η νόσος μπορεί να γίνει αντιληπτή ως οντότητα που περιλαμβάνει τρία παθοφυσιολογικά στάδια, τα οποία αντιστοιχούν σε ξεχωριστά κλινικά στάδια: νευροαναπτυξιακό (προνοσηρό), νευροπλαστικό (πρόδρομο στάδιο, έναρξη και εκφυλιστικό), και νευροπροοδευτικό (εκφυλιστικό και υπολειμματικό/ σταθερό). Η ακριβής πορεία της νόσου διαφέρει μεταξύ των επιμέρους ασθενών. Βιβλιογραφικές παραπομπές: 1. Adapted from: Lieberman JA, Perkins D, Belger A, et al. The early stages of schizophrenia: speculations on pathogenesis, pathophysiology, and therapeutic approaches. Biol Psychiatry. 2001;50(11): 2. Kraepelin E. Dementia Praecox and Paraphrenia. Edinburgh, Scotland: ES Livingstone; 1919. Ευαισθητοποίηση μέσω ντοπαμίνης (?) Διεγερτική νευροτοξικότητα γλουταμικού (?) Μη φυσιολογική ανάπτυξη εγκεφάλου Νευροχημική απορρύθμιση Νευροεκφυλιστικό (?) Κύηση/γέννηση 10 Εφηβεία 20 30 40 50 Χρόνια Adapted from: Lieberman JA, et al. Biol Psychiatry. 2001;50(11):

76 Θεραπεία της σχιζοφρένειας

77 Πως δρουν τα αντιψυχωτικά
Τα αντιψυχωτικά δεσμεύοντας τους DA υποδοχείς, ενδεχομένως τροποποιούν το περιβάλλον της θετικής ανατροφοδότησης, ως προς την ψυχωτική εμπειρία, αποσυνδέοντάς την από την ανατροφοδότηση. Προκαλούν δυσφορία. Αν και παρέρχεται η συμπτωματολογία η υποκείμενη δυσλειτουργία παραμένει. Miller Aust N Z J Psychiatry 1989; 23: Gerlach, et al. Acta Psychiatr Scand 1999; 395(suppl):

78 Τύποι φαρμακοθεραπείας
Τυπικά αντιψυχωτικά Ντοπαμινεργικοί ανταγωνιστές Ατυπα αντιψυχωτικά Επιδρούν στην 5-ΗΤ και λιγότερο στην DA Συνδυασμός φαρμάκων

79 Προφίλ υποδοχέων αντιψυχωτικών

80 Τυπικά Προκαλούν εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες:
Παρκινσονισμό – τρόμο, ακαμψία, επιβράδυνση των κινήσεων, παροδική παράλυση Δυστονία – ακούσιες μυϊκές συσπάσεις Ακαθισία – αδυναμία να αντισταθεί στην τάση για κίνηση Όψιμη δυσκινησία– ακούσιες κινήσεις του στόματος, των χειλέων και της γλώσσας

81 Τυπικά - Φαινοθειαζίνες
Ανταγωνιστές των D2 υποδοχέων της ντοπαμίνης Η χλωροπρομαζίνη το πρώτο που συντέθηκε Promethazine Chlorpromazine Trifluoperazine

82 Αλοπεριδόλη Βουτυροφαινόνη Χρησιμοποιήθηκε το 1970 σχεδόν αποκλειστικά
Χωρίς αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες– χρησιμοποιείται και σε ασθενείς με delirium

83 Πραγματική επίδραση στους D2 Υποδοχείς
Η πραγματική δραστηριότητα περιγράφει την ικανότητα ενός μορίου να διεγείρει έναν υποδοχέα Πλήρης δραστηριότητα D2 receptor Πλήρης αγωνιστής (DA) Όχι δραστηριότητα Ανταγωνιστής (αλοπεριδόλη) This slide is animated. 1. When a full agonist, like dopamine, binds to the D2 receptor, the receptor is fully activated. 2. When an antagonist, like one of the commonly used antipsychotics, binds to the D2 receptor, the receptor is not activated. Under physiologic conditions, binding of an antagonist displaces intrinsic dopamine and blocks activity in dopaminergic neuronal pathways. 3. When a partial agonist, like aripiprazole, binds to the D2 receptor, the receptor is partially activated. If too much dopamine is present, a partial agonist displaces it and decreases the activity in dopaminergic pathways. If too little dopamine is present, a partial agonist will cause net activation of the pathway. Μερική δραστηριότητα Μερικός αγωνιστής (aripiprazole)

84 Ντοπαμινεργικός ανταγωνισμός: Θετικά συμπτώματα
EPS This slide is animated. 1. Left: Schizophrenia is associated with excess dopamine in the synapses of the mesolimbic pathway, resulting in excessive activation of postsynaptic receptors. Right: In patients with schizophrenia, the mesolimbic dopamine pathway is overactive (red arrow), while the mesocortical pathway is hypoactive (broken gray arrow). 2. Dopamine antagonists (orange rectangles) block receptors and decrease overall postsynaptic activation. This can lead to normalization of postsynaptic receptor signaling (blue arrow). Note that 75% of the receptors are blocked in this frame. 3. Decreased mesolimbic dopamine activity causes improvement in positive symptoms (blue arrow). 4. If blockade of dopamine receptors is excessive (all receptors blocked in the figure, generally >80% in vivo), the postsynaptic signal is diminished below normal, causing adverse events. In the nigrostriatal pathway, this blocking of dopaminergic transmission leads to development of extrapyramidal symptoms (EPS), whereas blocking the tuberoinfundibular pathway causes hyperprolactinemia. Υπερπρολακτιναιμία Βελτίωση των θετικών συμπτωμάτων DA αναστολή

85 Ντοπαμινεργικός ανταγωνισμός: αρνητικά συμπτώματα
Ελάχιστη βελτίωση των αρνητικών συμπτωμάτων This slide is animated. 1. While positive symptoms can be reduced with dopamine antagonism (right), negative symptoms are caused by hypoactivity of the mesocortical pathway.1 2. After treatment with a dopamine antagonist, the mesocortical system remains hypoactive and there is minimal or no improvement in negative symptoms. Potent dopamine antagonists (conventional antipsychotics) can even cause secondary negative symptoms.2 DA αναστολή 1. Lader M. Neuroleptic-induced deficit syndrome. Historical introduction. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1994;380:6.  2. Moore H, West AR, Grace AA. The regulation of forebrain dopamine transmission: relevance to the pathophysiology and psychopathology of schizophrenia. Biol Psychiatry. 1999;46:40.

86 Άτυπα Δεν προκαλούν ΕΠΣ
Δεσμεύουν D2 και 5-HT υποδοχείς (πιθανός μηχανισμός κτυπώ και φεύγω) Συγκριτικά με τα τυπικά δεσμεύουν λιγότερο τους D2 υποδοχείς

87 5-HT υποδοχείς Δέσμευση των 5-HT υποδοχέων έχει αποτελεσματικότητα στα αρνητικά συμπτώματα και μειώνει τα ΕΠΣ Άγνωστος μηχανισμός

88 5-HT υποδοχείς Η 5-ΗΤ αναστέλλει την απελευθέρωση της DA

89 Σχηματικός μηχανισμός δράσης

90 Κλοζαπίνη Leponex-Sandoz
Το πρώτο άτυπο (1990) Κίνδυνος ακοκιοκυτταραιμίας Μειώνει τα ΕΠΣ και ΟΔ και είναι αποτελεσματική στα αρνητικά συμπτώματα Αυξάνει τους Fos-θετικούς στον προμετωπιαίο φλοιό (σχετίζονται με τα αρνητικά συμπτώματα)

91 Ρισπεριδόνη Risperdal -Janssen
Αποτελεσματική σε μικρές δόσεις Δεσμεύει αρχικά τους D2 υποδοχείς, μετά τους 5-HT Δεν επιδρά σε πολλούς υποδοχείς Δεν έχει αντιχολινεργική δράση – ασφαλέστερη για ηλικιωμένους Αυξάνει σημαντικά την προλακτίνη

92 Ολανζαπίνη Zyprexa -Eli Lilly
Επιδρά σε πολλαπλούς υποδοχείς Ελέγχει αποτελεσματικά τα συναισθηματικά συμπτώματα Φαίνεται να υπερέχει έναντι των άλλων στο χρόνο παραμονής των ασθενών σε θεραπεία Προκαλεί αύξηση βάρους, διαταραχές στο λιπιδαιμικό προφίλ και καταστολή Αποτελεί το πρώτο σε πωλήσεις αντιψυχωτικό παγκοσμίως

93 Πότε δρουν τα αντιψυχωτικά;

94 Οι υποθέσεις της ταχείας και βραδείας δράσης των αντιψυχωτικών
Agid et al. J Psychiatry Neurosci 2006; 31:93-100

95 Εβδομάδες θεραπείας και βελτίωση της κλινικής εικόνας
Βελτίωση πυρηνικών συμπτωμάτων σχιζοφρένειας Συνολική κλινική βελτίωση Agid et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:

96 Εβδομάδες θεραπείας και βελτίωση της κλινικής εικόνας μετά από αφαίρεση του placebo effect
Βελτίωση πυρηνικών συμπτωμάτων σχιζοφρένειας Συνολική κλινική βελτίωση Agid et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60:

97 Βελτίωση ένα έτος μετά την έναρξη της θεραπείας
Βελτίωση πυρηνικών συμπτωμάτων σχιζοφρένειας Συνολική κλινική βελτίωση Leucht, et al. Biol Psychiatry 2005; 57:

98 Πόσο γρήγορα δρουν τα αντιψυχωτικά;
Αποκλεισμός γίνεται μέσα σε ώρες Βελτίωση %1: 13.8 στην 1η εβδομάδα 8.1 στη 2η 4.2 στην 3η 4.7 στην 4η Η μεγαλύτερη βελτίωση επέρχεται στις 2 πρώτες εβδομάδες2 Agid et al. Arch Gen Psychiatry 2003;60: Leucht, et al. Biol Psychiatry 2005; 57:

99 Πόσο γρήγορα δρουν τα αντιψυχωτικά;
Οι περισσότεροι ασθενείς αισθάνονται ότι τα αντιψυχωτικά τους «αποσυνδέουν» από τα συμπτώματα, παρά τα «εξαφανίζουν»1 Η επίπτωση στη συμπεριφορά από τα συμπτώματα βελτιώνεται κατά 32% σε 2 εβδομάδες, ενώ η πεποίθηση μόλις 6% σε 6 εβδομάδες2 Τα αντιψυχωτικά 2ης γενιάς αποσυνδέουν στα πειραματόζωα της συμπεριφορά αποφυγής ενώ δεν επηρεάζουν τη συμπεριφορά απόδρασης3,4 Mizrahi et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: Mizhari et al., Schizophrenia Bull 2005;31:205 Reckless et al., Schizophrenia Bull 2005; 31: 309 Wadenberg et al. Neurosci Biobehav Rev 1999; 23:

100 Κόστος αντιψυχωτικής θεραπείας

101 Πολυδύναμη θεραπεία στη σχιζοφρένεια

102 Συγκεντρωτικά αποτελέσματα υποστηρικτικής ψυχοθεραπείας
N=148 N=151 N=128 (Έναρξη : N=151) (Τέλος: N=125) Έτη σε θεραπεία From Hogarty et. al. (1996)

103 Αποτελεσματικότητα της ΓΣΨ έναντι της υποστηρικτικής στη σχιζοφρένεια (Rector and Beck, 2001)

104 Συνδυαστικές θεραπείες στη σχιζοφρένεια (Hogarty et al., 1986)

105 Μελέτες επαγγελματικής επανένταξης
% Εργαζόμενοι

106 Διαφορετικές προσδοκίες ως προς την έκβαση: Προτίμηση για ήπια συμπτώματα και ανεπιθύμητες ενέργειες, έναντι μετρίων συμπτωμάτων αλλά χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες (Lenert et al., 2000)

107 Ηλικία του πληθυσμού και εξάρτησή του από προνομιακές υπηρεσίες
Ηλικιωμένοι εξαρτώμενοι από την πρόνοια Παραγωγικός πληθυσμός Ηλικία πληθυσμού Νέοι εξαρτώμενοι από την πρόνοια Χρόνος

108 Αυτοκτονία στη σχιζοφρένεια

109 Η αυτοκτονική συμπεριφορά στη σχιζοφρένεια είναι γνωστή από παλιά
2. Overview (CO) C 4/8/2017 6:32 PM Η αυτοκτονική συμπεριφορά στη σχιζοφρένεια είναι γνωστή από παλιά “ Οι ασθενείς με πρώιμη άνοια απαιτούν συχνά νοσηλεία για να προληφθεί η βία απέναντι στους άλλους και η αυτοκτονία.” Emil Kraepelin, 1897 “ Η αυτοκτονική τάση είναι σαφώς η πιο σοβαρή ανάμεσα σε όλα τα συμπτώματα της σχιζοφρένειας.” Eugen Bleuler, 1911

110 Το φάσμα της αυτοκτονικής συμπεριφοράς
C 2. Overview (CO) 4/8/2017 6:32 PM Το φάσμα της αυτοκτονικής συμπεριφοράς Επικοινωνιακή συμπεριφορά Παρατηρούμενη συμπεριφορά Αυτοκτονικές σκέψεις Αυτοκτονικά σχέδια Απόπειρες αυτοκτονίας Αυτοκτονία 20% - 40% ασθενών με σχιζοφρένεια ή σχυζοσυναισθηματική διαταραχή αποπειρώνται αυτοκτονία1 4% - 13% πεθαίνουν από αυτοκτονία2 1 Roy et al, 1984; Landmark et al, 1987; Heila et al, 1998; Harkavy-Friedman et al, Tsuang, 1978; Heila et al, 1997; Osby et al, 2000;

111 Η αυτοκτονική συμπεριφορά είναι ανεξάρτητη από την ψύχωση
2. Overview (CO) C 4/8/2017 6:32 PM Η αυτοκτονική συμπεριφορά είναι ανεξάρτητη από την ψύχωση

112 Η αυτοκτονική συμπεριφορά είναι ανεξάρτητη της ψύχωσης
2. Overview (CO) C 4/8/2017 6:32 PM Η αυτοκτονική συμπεριφορά είναι ανεξάρτητη της ψύχωσης Η αποτελεσματική θεραπεία των παραγωγικών συμπτωμάτων δεν εξαφανίζει την πιθανότητα αυτοκτονικής συμπεριφοράς ή ολοκληρωμένη αυτοκτονία. Η αυτοκτονική συμπεριφορά δεν διαφέρει ανάμεσα στους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί ή αντιμετωπίσιμοι με αντιψυχωτικά φάρμακα Meltzer, H.Y. (1997) Current Medical Research and Opinion, 14, 1–20

113 2. Overview (CO) C 4/8/2017 6:32 PM Δια βιου αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά σε ασθενείς με σχιζοφρένεια και σχιζοσυναισθηματική διαταραχή N = 164 4 87 9 148 27 Meltzer, H.Y. (1997) Current Medical Research and Opinion, 14, 1–20

114 “ Κανείς δεν πρέπει να φοβάται να δοκιμάζει καινούρια πράγματα, όπως το να μετακινείται από το ένα πεδίο στο άλλο, ή να εργάζεται στο όριο διαφορετικών επιστημονικών αντικειμένων, γιατί ακριβώς σ΄αυτό το όριο κρύβονται μερικά από τα πιο ενδιαφέροντα πράγματα στον κόσμο” Eric Kandel (Nobel Prize 2005)