Το α & β-κύτταρο στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Περιορισμοί στις Υπάρχουσες Θεραπείες Τζαντ Μούσλεχ Ενδοκρινολόγος Διαβητολογικό κέντρο ΑΧΕΠΑ.

Παρουσίαση με θέμα: "Το α & β-κύτταρο στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Περιορισμοί στις Υπάρχουσες Θεραπείες Τζαντ Μούσλεχ Ενδοκρινολόγος Διαβητολογικό κέντρο ΑΧΕΠΑ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Το α & β-κύτταρο στον Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 Περιορισμοί στις Υπάρχουσες Θεραπείες
Τζαντ Μούσλεχ Ενδοκρινολόγος Διαβητολογικό κέντρο ΑΧΕΠΑ

2 Παγκρεατικό Νησίδιο

3 Παγκρεατικά Νησίδια  Το πάγκρεας περιέχει στοιχεία ικανά να προλάβουν την εξέλιξη του ΣΔ (Von Merin 1890).  Aπομόνωση της ινσουλίνης και χρήση της στην αντιμετώπιση του ΣΔ (Banting, Best 1923).  Ανακάλυψη του γλουκαγόνου (Kimball & Murlin 1924).  Ο ρόλος και η λειτουργία του παγκρεατικού νησιδίου (Βromer & Behrer 1950).  Aπομόνωση του γλουκαγόνου (Setherland 1960).  Ο ρόλος του γλουκαγόνου στην ομοιόσταση της γλυκόζης και διαταραχές της έκκρισής του στο ΣΔ (1970).

4 a–Cells of the Endocrine Pancreas : 35 Years of Research but the Enigma Remains
Endocrine Reviews September 2007

5 Σύνθεση και έκκριση του παγκρεατικού νησιδίου
Β-κύτταρα ινσουλίνη Α-κύτταρα γλoυκαγόνo D-κύτταρα σωματοστατίνη F-κύτταρα παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ) TRH, εγκεφαλίνες, ενδορφίνες, CCK, αμυλίνη, GABA.

6 Ανατομία του παγκρεατικού νησιδίου
Νησίδια Langerhans δ-κύτταρο To φυσιολογικό πάγκρεας περιέχει: 1 εκατομμύριο νησίδια 2,5% της συνολικής μάζας του παγκρέατος Ένα νησίδιο περιέχει κύτταρα Τα β-κύτταρα 68%, τα α- 20% τα δ- 10% τα PP- 2% α- κύτταρο Ερυθροκύτταρα β-κύτταρο Modified from Bishop & Polak, Blackwell 1997.

7 Λειτουργική ανατομία παγκρεατικού νησιδίου
Non-β cells β cells β  δ Αιματική ροή στα νησίδια: β→→δ Modified from Flatt, Blackwell 1997.

8 Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου
Η Σχέση μεταξύ των α- και β- κυττάρων του παγκρεατικού νησιδίου 35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα

9

10 Το Προ-Γλουκαγόνο Το Γλουκαγόνο παράγεται από ένα μεγαλύτερο μόριο το Προ-Γλουκαγόνο. Το Προ-Γλουκαγόνο αποτελείται από 160 αμινοξέα,ΜΒ d και το γονίδιο του βρίσκεται στο χρωμόσωμα 2. Από τα α- κύτταρα του παγκρέατος παράγονται το Γλουκαγόνο και GRPP. Από τα L- κύτταρα του εντέρου παράγονται η Γλυκαντίνη, το GLP-1 και το GLP-2

11 Τα προϊόντα του γονιδίου του προγλουκαγόνου
1 30 64 69 78 107/8 126 158 ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το γονίδιο της προγλυκαγόνης βρίσκεται στο ανθρώπινο χρωμόσωμα 2 με ολόκληρη την ακολουθία κωδικοποίησης του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (GLP-1) να βρίσκεται στο exon 4 Η κατάσταση νηστείας και η κατάσταση υπεργλυκαιμίας ρυθμίζουν ανοδικά την έκφραση του γονιδίου της προγλυκαγόνης στο πάγκρεας, ενώ η παρουσία της ινσουλίνης αναστέλλει την έκφρασή του ΥΠΟΒΑΘΡΟ Το GLP-1 παράγεται από μια ειδική για τους ιστούς μεταμεταγραφική επεξεργασία του γονιδίου της προγλυκαγόνης. Τα θρεπτικά συστατικά, συμπεριλαμβανομένης της γλυκόζης, των λιπαρών οξέων και των διατροφικών ινών, είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν ανοδικά τη μεταγραφή του γονιδίου Τα θρεπτικά συστατικά, και κυρίως τα σάκχαρα και τα λίπη, απελευθερώνουν GLP-1 και παράγοντες που μπορούν να απελευθερώσουν GLP-1, συμπεριλαμβανομένου του GIP, πεπτιδίου που απελευθερώνει γαστρίνη και επιλεκτικών νευρικών ρυθμιστών που διεγείρουν επίσης την έκκριση GLP-1 GRPP Γλουκαγόνο IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2 158 123 111 72 61 33 Γλουκαγόνο MPGF Oxyntomodulin Γλικεντίνη Oxyntomodulin GLP-1 GLP-2 IP-2 ΓλουκαγόνοGRPPGRPP Πάγκρεας Λεπτό έντερο Προσαρμογή από Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:

12 Αμινοξέα του γλουκαγόνου
Πολυπεπτίδιο με 29 Αμινοξέα Μ.Β = 3485 daltons

13 Παράγοντες ρύθμισης της έκκρισης του γλουκαγόνου
Διέγερση Καταστολή Θρεπτικοί Υπογλυκαιμία, αμινοξέα Υπεργλυκαιμία, FFA Ορμονικοί GIP, CCK, γαστρίνη, GH, αδρεναλίνη, οπιοειδή ινσουλίνη, σεκρετίνη, σωματοστατίνη, GLP-1 Αργινίνη Νευροπεπτίδια Ακετυλοχολίνη, νοραδρεναλίνη, VIP, GRP, νευροτενσίνη Περιβαλλοντικοί Νηστεία, stress, άσκηση Εγκυμοσύνη

14

15 Όταν τα επίπεδα γλυκόζης πέφτουν < 70mg/dl ,
το γλουκαγόνο: Διεγείρει την γλυκογονόλυση στο ήπαρ ενεργοποιώντας ένζυμα που υδρολύουν το γλυκογόνο και απελευθερώνουν γλυκόζη. Ενεργοποιεί την ηπατική γλυκονεογέννεση-την μετατροπή αμινοξέων σε γλυκόζη. Ενισχύει την λιπόλυση των τριγλυκεριδίων στον λιπώδη ιστό ως ένα επιπλέον μηχανισμό διατήρησης της γλυκόζης. Glucagon stimulates breakdown of glycogen stored in the liver. When blood glucose levels are high, large amounts of glucose are taken up by the liver. Under the influence of insulin, much of this glucose is stored in the form of glycogen. Later, when blood glucose levels begin to fall, glucagon is secreted and acts on hepatocytes to activate the enzymes that depolymerize glycogen and release glucose. Glucagon activates hepatic gluconeogenesis. Gluconeogenesis is the pathway by which non-hexose substrates such as amino acids are converted to glucose. As such, it provides another source of glucose for blood. This is especially important in animals like cats and sheep that don't absorb much if any glucose from the intestine - in these species, activation of gluconeogenic enzymes is the chief mechanism by which glucagon does its job. Glucagon also appears to have a minor effect of enhancing lipolysis of triglyceride in adipose tissue, which could be viewed as an addition means of conserving blood glucose by providing fatty acid fuel to most cells.

16 Net Hepatic Glucose Production (mg/min)
START INFUSION * (n= 8†) 150 75%  in HGP 100 Net Hepatic Glucose Production (mg/min) 50 The role of glucagon in glucose homeostasis was evaluated by inducing selective glucagon deficiency in normal men.1 An infusion of 0.9 mg/h somatostatin (to suppress endogenous insulin and glucagon) plus 150 µU/kg/min regular pork insulin (to re-simulate endogenous insulin secretion) was delivered for 2 hours. Circulating insulin levels were maintained at 10 to 14 µU/mL. Euglycemia was maintained by variable-rate intravenous glucose administration. As a result of this infusion Glucagon levels were reduced by more than 50%. Simultaneously, glucose output from the liver fell by 75%. These results reveal that isolated glucagon deficiency is associated with a marked and sustained reduction in hepatic glucose measures, indicating that glucagon plays a key role in hepatic glucose production. Reference 1. Liljenquist JE, Mueller GL, Cherrington AD, et al. Evidence for an important role of glucagon in the regulation of hepatic glucose production in normal man. J Clin Invest. 1977;59:369–374. <.01 < .01 < .01 vs. baseline < .01 < .01 < .01 < .01 < .01 –30 30 60 90 120 Time (min) HGP= Hepatic Glucose Production *Somatostatin and insulin were delivered to induce selective glucagon deficiency in healthy, non-obese men aged 18–30 Adapted from Liljenquist JE, et al. J Clin Invest. 1977;39:369–374.

17 Ενδοκυττάριοι μηχανισμοί έκκρισης ινσουλίνης.

18

19 νεογέννηση

20 Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο
Παγκρεατικές ορμόνες, ινσουλίνη & γλουκαγόνο ρυθμιστές του μεταβολισμού Ο μεταβολισμός ελέγχεται από την ινσουλίνη και το γλουκαγόνο

21 Το α & β-κύτταρο στο Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2

22 Η μάζα του β-κυττάρου μειώνεται προοδευτικά στον ΣΔ2
7,000 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 R2= * * IEq/gram of PW * * * * * * * * * * * * Διάρκεια διαβήτη (έτη) IEq= Islet Equivalents; PW= Pancreatic Weight Adapted from Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

23 Μορφολογία παγκρεατικών νησιδίων φυσιολογικά και στον ΣΔ2
Φυσιολογικά ΣΔ2 β-κύτταρα (ινσουλίνη) Αμυλοειδείς πλάκες α-κύτταρα (γλoυκαγόνο) Άτακτα και μη σχηματοποιημένα Σημαντική μείωση των β-κυττάρων Αμυλοειδείς πλάκες T2DM = type 2 diabetes mellitus Adapted from Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384.

24 Στον ΣΔ2 η μάζα του β-κυττάρου στα παγκρεατικά νησίδια είναι σημαντικά μειωμένη
Φυσιολογικά ΣΔ2 35% -κύτταρα 65% β-κύτταρα 52% -κύτταρα 48% β-κύτταρα P <.01 T2DM = type 2 diabetes mellitus Adapted from Deng S, et al. Diabetes 2004; 53:624–632.

25 Υψηλότερη αναλόγια α κυττάρων : β κύτταρα στον ΣΔ2
1.2 * 0.81 1.0 0.8 α-κύτταρα: β-κύτταρα αναλογία 0.6 0.3 0.4 0.2 0.2 Control 1 Control 2 ΣΔ2 *P <.05 vs. control groups 1 and 2 Control group 1= free of pancreatic disease; Control group 2= benign or malignant pancreatic tumor or changes in nutritional status Adapted from Yoon KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: 2300–2308.

26 Σημαντική μείωση του όγκου των β-κυττάρων σε IFG ασθενείς και σε ασθενείς ΣΔ2
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 NGT (n= 31) IFG (n= 19) ΣΔ2 (n= 41) Όγκος β-κυττάρων (%) * † The data presented here represent β-cell volume data from autopsies of 91 obese persons, classified as normal glucose tolerance (n = 31), impaired fasting glucose (n = 19), and T2DM (n = 41).1 β-Cell volume was measured as β-cell area relative to that of the exocrine pancreas. Compared with autopsy data from 33 lean subjects with normal glucose tolerance (nondiabetes, n = 17; T2DM, n = 16), the data indicate a significant 50% increase in relative β-cell volume for obese persons with normal glucose tolerance (P < .05, data not shown).1 The data above show that obese persons with impaired fasting glucose have a significant 40% deficit in relative β-cell volume (P < .05) and those with T2DM have a significant 63% deficit in relative β-cell volume compared with obese persons with normal glucose tolerance (P < .001).1 The reduction in volume resulted from a decrease in the number of individual β-cells, since no difference was detected in the ratio of nuclei per cubic micrometer of insulin-positive area between nondiabetic persons and those with T2DM.1 Reference 1. Butler AE, Janson J, Bonner-Weir S, Ritzel R, Rizza RA, Butler PC. β-Cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes. 2003;52: *P < .05 vs. NGT; †P < .001 vs. NGT NGT= Normal Glucose Tolerance; IFG= Impaired Fasting Glucose; T2DM= Type 2 Diabetes Mellitus Adapted from Butler AE, et al. Diabetes. 2003;52:

27 Η ευαισθησία των α-κυττάρων στη γλυκόζη είναι μειωμένη στον ΣΔ2
180 - 150 - 120 - 90 - 60 - 30 - NGT* (n = 8) ΣΔ2 (n = 8) AGRarg (pg/mL) PG50 Επίπεδο γλυκόζης πλάσματος (mg/dL) AGRarg= μέση οξεία ανταπόκριση του γλουκαγόνου στην αργινίνη σε διάστημα 2 έως 5 λεπτών, PG50 = επίπεδο γλυκόζης πλάσματος που απαιτείται για καταστολή στο ήμισυ της μέγιστης τιμής της AGRarg Προσαρμογή από Ward WK, et al. J Clin Invest. 1984;74:1318–1328. Dunning B, et al. Diabetologia. 2005;48:1700–1713.

28 Στον ΣΔ2, η ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης και η αυξημένη έκκριση γλουκαγόνου οδηγούν σε υπεργλυκαιμία
Γεύμα με CHO -60 Χρόνος (λεπτά) 60 120 180 240 Γλυκόζη 100 200 300 400 mg/dL NGT ΣΔ2 Ινσουλίνη 50 100 150 m U/mL NGT ΣΔ2 Γλουκαγόνο 75 100 125 150 pg/mL Προκειμένου να καθορίσουν πώς η έκκριση παγκρεατικής ορμόνης μεταβάλλεται στον T2DM, οι Müller και συν. συνέκριναν τα επίπεδα γλυκόζης, ινσουλίνης και γλυκαγόνης σε άτομα με Φυσιολογική Ανοχή στη Γλυκόζη (κύκλοι) και σε άτομα με T2DM (τρίγωνα) πριν και μετά από ένα γεύμα με υψηλή περιεκτικότητα σε υδατάνθρακες.1 Στη μελέτη αυτή, τα επίπεδα γλυκόζης νηστείας, ινσουλίνης και γλυκαγόνης στο πλάσμα έτειναν να είναι υψηλότερα στους ασθενείς με T2DM από ό,τι στα άτομα με Φυσιολογική Ανοχή στη Γλυκόζη. Η φυσιολογική απόκριση της ινσουλίνης στη χορήγηση υδατανθράκων (μεσαίο, μπλε διάγραμμα) ήταν μια ταχεία και απότομη αύξηση της ινσουλίνης πλάσματος. Στους ασθενείς με διαβήτη, από την άλλη μεριά (μεσαίο, μπλε διάγραμμα), παρατηρήθηκε αμβλεία και καθυστερημένη απόκριση. Η γλυκαγόνη πλάσματος (κάτω, κόκκινο διάγραμμα) μειώθηκε γρήγορα μετά τη χορήγηση υδατανθράκων στα μη διαβητικά άτομα. Στους ασθενείς με διαβήτη, ωστόσο, τα επίπεδα γλυκαγόνης δεν μειώθηκαν και μάλιστα αυξήθηκαν, υποδηλώνοντας λειτουργική βλάβη στην ευαισθησία των α-κυττάρων στη γλυκόζη. Βιβλιογραφία 1. Muller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E, Unger RH. Abnormal alpha-cell function in diabetes: response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med. 1970;283:109–115. NGT ΣΔ2 ΣΔ2= Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, NGT = Φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη, CHO = Υδατάνθρακας Προσαρμογή από Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109–115.

29 Υπάρχουσες Θεραπείες

30 Στόχοι γλυκαιμικού ελέγχου
ADA IDF ACE HbA1c (%) <7.0 <6.5 Γλυκόζη νηστείας (mg/dl) mg/dl <100 mg/dl <110 mg/dl Γλυκόζη 2 ώρες μετά γεύμα (mg/dl) 140 mg/dl <135 mg/dl <140 mg/dl ADA: American Diabetes Association IDF: International Diabetes Federation ACE: American College of Endocrinology

31 Oι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης είναι αυστηροί… …δύσκολο όμως είναι να επιτευχθούν…
HbA1c 10.0 ~20% - >40% έχουν A1C >9.5% NHANES/BRFSS; Harmel, et al.; NCQA 2000 9.5 9.0 ~40% - >50% έχουν A1C >8% NHANES/BRFSS; Harmel, et al. 8.5 ~30% των τύπου 2 διαβητικών έχουν A1C <8% Harmel et al. 8.0 7.5 Οι στόχοι της γλυκαιμικής ρύθμισης που θέτουν οι διεθνείς οργανισμοί όσον αφορά την HbA1c (%) είναι αυστηροί… ADA (American Diabetes Association)= HbA1c <7.0% IDF: International Diabetes Federation= HbA1c <6.5% ACE: American College of Endocrinology= HbA1c <6.5% Οι στόχοι όμως αυτοί είναι δύσκολο να επιτευχθούν όπως φαίνεται από τα στοιχεία των μελετών που δείχνουν ότι Περίπου ένα 30% των τύπου 2 διαβητικών έχουν A1C <8% Περίπου ένα 40% με πάνω από 50% έχουν A1C >8% ενώ Ένα 20% με 40% έχουν A1C >9.5% Φυσιολογική τιμή HbA1c 6 Στόχος ACE/IDF <6.5 Στόχος ADA 2006 <7 7.0 6.5 6.0 5.5

32 Οι σημερινές θεραπευτικές λύσεις δε προσφέρουν μακροχρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο…
3 χρόνια 6 χρόνια 10 χρόνια Δίαιτα 25% 12% 9% Ινσουλίνη 47% 37% 28% Μετφορμίνη* 44% 34% 13% Σουλφονυλουρίες 50% 24% Group Οι σημερινές θεραπευτικές λύσεις δε προσφέρουν μακροχρόνιο γλυκαιμικό έλεγχο. Στα 3 χρόνια μόνο το 50% των ασθενών που ελάμβαναν σουλφονυλουρία είχαν HbA1c <7 και αντίστοιχα μόνο το 44% των ασθενών που ελάμβαναν μετφορμίνη. Αναλογία ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο HbA1c <7 *παχύσαρκοι ασθενείς JAMA, June 2, 1999-Vol 281, No (UKPDS)

33 Λειτουργία των β-κυττάρων (%)*
Η λειτουργία των β-κυττάρων συνεχίζει να μειώνεται, ανεξάρτητα από την παρέμβαση στον T2DM Η λειτουργία των β-κυττάρων μειώνεται προοδευτικά πριν ακόμη τεθεί διάγνωση Σουλφονυλουρία (n = 511) 100 Δίαιτα (n = 110) Μετφορμίνη (n = 159) 80 60 Λειτουργία των β-κυττάρων (%)* 40 20 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 Έτη από τη διάγνωση T2DM = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 *Λειτουργία των β-κυττάρων όπως μετράται μέσω αξιολόγησης μοντέλου ομοιόστασης (HOMA) Προσαρμογή από UKPDS Group. Diabetes. 1995;44:1249–1258.

34 Ανεπάρκεια Ινσουλίνης
Η Παθοφυσιολογία του Σακχαρώδη Διαβήτη Περιλαμβάνει 3 Κύριες Διαταραχές Ανεπάρκεια Ινσουλίνης Νησίδια α-κύτταρα Παράγουν περισσό-τερο γλουκαγόνο β -κύτταρο Παράγει λιγότερη ινσουλίνη Πάγκρεας The pathophysiology of hyperglycemia in type 2 diabetes involves three main defects: (1) insulin deficiency due to insufficient pancreatic insulin release; (2) excess hepatic glucose output; and (3) insulin resistance (decreased glucose uptake) in peripheral tissues (including muscle and fat) and the liver.1-3 Two pancreatic islet cell defects contribute to this pathology: Beta cells produce insulin, which facilitates glucose entry into tissues.4 In type 2 diabetes mellitus, a decline in functional beta-cell mass causes insulin deficiency, which in turn contributes to hyperglycemia.3-5 Alpha cells produce glucagon.6 Elevated glucagon levels promote increased hepatic glucose output.1 In type 2 diabetes mellitus, excess glucagon and diminished insulin secretion drive hepatic glucose output and contribute to hyperglycemia.1 Μειωμένη ινσουλίνη Μείωση ινσουλίνης Υπερπαραγωγή γλουκαγόνου Υπεργλυκαιμία Μυϊκός ιστός και λίπος Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης Αντίσταση στην ινσουλίνη (μείωση πρόσληψης γλυκόζης) Ήπαρ Προσαρμοσμένο από Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Powers AC. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180; Rhodes CJ Science 2005;307:380–384 References Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46.  Powers AC. Diabetes mellitus. In: Kasper DL, Braunwald E, Fauci A et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:2152–2180.  Del Prato S, Marchetti P. Targeting insulin resistance and β-cell dysfunction: The role of thiazolidinediones. Diabetes Technol Ther 2004;6:719–731. Rhodes CJ. Type 2 diabetes—a matter of β-cell life and death? Science 2005;307:380–384. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, Massachusetts: Blackwell Publishing, 2004.

35 Κατηγορίες και τρόπος δράσης των αντιδιαβητικών δισκίων
Κατηγορίες και τρόπος δράσης των αντιδιαβητικών δισκίων Μεγλιτινίδες: Αύξηση της πρώιμης έκκρισης ινσουλίνης Στομάχι Αναστολείς α-γλυκοσιδασών Μείωση της απορρόφησης υδατανθράκων Έντερο Πάγκρεας Σουλφονυλουρίες: Διέγερση της έκκρισης ινσουλίνης Λιπώδης ιστός Ήπαρ Οι κατηγορίες των αντιδιαβητικών δισκίων Μύες Διγουανίδια: Μείωση ηπατικής παραγωγής γλυκόζης - - - Θειαζολιδινεδιόνες: Μείωση της αντίστασης στην ινσουλίνη

36 Σουλφολυνουρίες: Μηχανισμός Δράσης
Γλυκόζη Παγκρεατικά β-κύτταρα Ref 1, p 6, Fig 8 + legend, L1-9 KATP Μεταβολισμός  Περιοχή σουλφονυλουρίας K+  ATP ADP VDCC By binding to the sulfonylurea receptor on the beta-cell membrane, sulfonylureas inhibit the adenosine triphosphate (ATP)-sensitive potassium (K+) channel, leading to depolarization of the membrane and opening the voltage-dependent Ca2+ channel (VDCC). The consequent increase in cytosolic Ca2+ concentration stimulates insulin release. The ATP-dependent K+ channel also can be inhibited by intracellular metabolic events (e.g., increased glucose metabolism) that increase the ATP:adenosine phosphate (ADP) ratio.1 Προϊνσουλίνη Ca2+ Ref 1, p 6, Fig 8 + legend, L1-9; p 7, C1, ¶1, L8-15 Πυροδότηση Ινσουλίνη Κ=κάλιο, ΑΤΡ=τριφωσφορική αδενοσίνη, ADP=τριφωσφορική αδενοσίνη, VDCC=δίαυλοι Ca2+ εξαρτώμενοι από τη διαφορά δυναμικού Προσαρμογή από Siconolfi-Baez L et al Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2-8. Reference Siconolfi-Baez L, Banerji MA, Lebovitz HE. Characterization and significance of sulfonylurea receptors. Diabetes Care 1990;13(suppl 3):2–8.

37 Μεγλιτινίδες: Μηχανισμός Δράσης
Ref 1, p 1463, C1, ¶1, L1-12, ¶4, L1-3 Ref 2, p 114, Fig 11.1 legend, L11-16, ¶2, L1-8 Γλυκόζη Παγκρεατικά β-κύτταρα KATP  Μεταβολισμός K+ Βενζάμιδο περιοχή  ATP ↓ ADP VDCC Like sulfonylureas, meglitinides are insulin secretagogues that bind to the sulfonylurea receptor, a subunit of the ATP-sensitive potassium channel (KATP) on the plasma membrane of pancreatic beta-cells. This subunit regulates the activity of the potassium channel and binds ATP and ADP, functioning as a glucose sensor and trigger for insulin release. In addition, binding at this site increases intracellular ATP and decreases ADP, closing the channel. The resulting membrane depolarization causes opening of the voltage-dependent calcium channels (VDCC), leading to calcium influx and subsequent increases in intracellular calcium and insulin release.1 Meglitinides bind to a site on the sulfonylurea receptor that accepts benzamido compounds, a site that is distinct from the site that binds classic sulfonylureas.2 Meglitinides have a short half-life and generally produce a faster and briefer stimulus to insulin secretion than sulfonlylureas because of their rapid absorption.1 Προϊνσουλίνη Ca2+ Ref 1, p 1463, C1, ¶1, L1-12, C1, ¶4, L1-3 Ref 2, p 114, Fig 11.1 legend, L11-16, ¶2, L1-8 Ref 1, p 1463, C1, ¶4, L1-3 Πυροδότηση Ινσουλίνη Προσαρμογή από Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. References Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes, 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004.

38 Διγουανίδια (Μετφορμίνη): Μηχανισμός Δράσης
Ref 4, p 2065, C1, ¶1, L1-10; p 2068, C1, ¶2, L1-6, 11-13 Ref 2, p E-26, C2, ¶3, L1-5; p E-28, Fig 2 legend, L1 p E-31, C1, ¶2, L1-4 Μετφορμίνη Μειωμένη ηπατική παραγωγή γλυκόζης Αυξημένη μυϊκή πρόσληψη γλυκόζης Μειωμένη αντίσταση στην ινσουλίνη Ref 1 p 291, C1, L2-4 Ref 2, p E-31, C1, ¶2, L1-4 Ref 3, p 112, ¶1, L3-5 Ref 2, p E-31, C1, ¶2, L1-4 Ref 4, p 2065, C1, ¶1, L1-10; p 2068, C1, ¶2, L1-6, 11-13 Ref 2, p E-26, C2, ¶3, L1-5; p E-28, Fig 2 legend, L1 Metformin, the most widely used agent in the biguanide class,1 exerts its antihyperglycemic effects via two mechanisms that have not been fully elucidated at this time.2,3 The primary action is to reduce hepatic glucose production.2,4 Metformin also reduces fatty acid–induced insulin resistance by increasing insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle and adipocytes.2 Μειωμένη γλυκόζη πλάσματος Ο ακριβής μηχανισμός δράσης είναι άγνωστος Προσαρμογή από DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Kirpichnikov D et al Ann Intern Med 2002;137(1):25–33; Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004; Hundal RS et al Diabetes 2000;49(12):2063–2069. References DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281–303. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An update. Ann Intern Med 2002;137(1):25–33. Williams G, Pickup JC, eds. Handbook of Diabetes. 3rd ed. Malden, MA: Blackwell Publishing, 2004. Hundal RS, Krssak M, Dufour S et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production in type 2 diabetes. Diabetes 2000;49(12):2063–2069.

39 Μηχανισμός Δράσης των Θειαζολιδινεδιονών
PIO+ROS Ενίσχυση της δραστικότητας της ινσουλίνης GLUT 4 Εκκριτικά κοκκία Ινσουλίνη  επίπεδα ινσουλίνης  γλυκόζη GLUT 4 Μετάφραση + Γλυκόζη GLUT 4 RNA Η πιογλιταζόνη δρα ως εξωγενής συνδέτης στο υποδοχείς των PPARγ που βρίσκονται στο πυρήνα των κυττάρων. (PPARγ: ενεργοποιημένος γάμμα υποδοχέας του πολλαπλασιαστή της περοξειζόμης). Ενδογενείς συνδέτες είναι διάφορα λιπαρά οξέα. Το σύμπλοκο (actos + PPARγ) επιδρά σε συγκεκριμένες θέσεις στο DNA και έχει σας αποτέλεσμα την έκφραση του μηνύματος (μεταγραφή και μετάφραση) που είναι κωδικοποιημένο στις θέσεις αυτές. Δηλαδή ξεκινάει μια σειρά αλυσωτών αντιδράσεων που τελικό αποτέλεσμα έχει την ενίσχυση της δραστικότητας της ινσουλίνης και τη μείωση των επιπέδων της ινσουλίνης και της γλυκόζης. Εδώ φαίνεται ένα από τα αποτελέσματα της γονιδιακής έκφρασης της pio που είναι η αύξηση του αριθμού και της δραστικότητας των GLUT 4 υποδοχέων που είναι απαραίτητοι για την είσοδο της γλυκόζης στο κύτταρο. Απαραίτητη προϋπόθεση για να εισέλθει η γλυκόζη μέσω των υποδοχέων GLUT 4, στο κύτταρο είναι η παρουσία ινσουλίνης. Το τελικό αποτέλεσμα της έκφρασης κάποιων άλλων γονιδίων μετά την σύνδεση του actos είναι και η αύξηση της λιποπρωτεινικής λιπάσης (LPL) που διασπά τα ελεύθερα λιπαρά οξέα και η αύξηση της πρωτείνης μεταφοράς των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) από την κυκλοφορία προς το λιπώδη ιστό PPAR Μεταγραφή DNA Κυτόπλασμα Πυρήνας

40 Ινσουλίνη: Μηχανισμός Δράσης
Ref 1, p 1463, C2, ¶4, L3; p 1464, C1, L1-6 Ινσουλίνη Μείωση ηπατικής παραγωγής γλυκόζης Αύξηση πρόσληψης γλυκόζης από μύες και λίπος Subcutaneous injection of insulin supplements endogenous insulin production. In the basal state, insulin acts in the liver to decrease glucose production. In the postprandial state, insulin facilitates glucose uptake into muscle as well as fat.1 Ref 1, p 1463, C2, ¶4, L3; p 1464, C1, L1-6 Μείωση γλυκόζης πλάσματος Προσαρμογή από Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Reference Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483.

41 Περιορισμοί στις υπάρχουσες θεραπείες
Δυσλειτουργία των παγκρεατικών νησιδίων Ανεπαρκής καταστολή του γλουκαγόνου (δυσλειτουργία α-κυττάρων) Προοδευτική μείωση της λειτουργίας των β-κυττάρων Ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης (δυσλειτουργία β-κυττάρων) Αντίσταση στην ινσουλίνη (Διαταραγμένη δράση της ινσουλίνης) Σουλφονυλουρίες TZDs Μετφορμίνη TZDs Γλινίδες TZD = θειαζολιδινεδιόνη, T2DM = σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Προσαρμογή από DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40.

42 Διαφορές μεταξύ των σημερινών Θεραπειών Επιδράσεις στα β-Κύτταρα
Ref 4, p 463, C2, ¶2, L1-5,9-12 Ref 5, p 289, C1, ¶2, L5-12 Ref 6, p 362, C3, L12-16 Ref 4, p 463, C2, ¶3, L6-9 Ref 6, p 367, C3, ¶1, L1-6 Ref 5, p 291, C1, ¶1, L25-26 Ref 2, p 2792, C1, ¶7, L1; p 2802, C1, ¶2, L16-20 Ref 3, p 59, C1, ¶2, L1-4 Ref 5, p 294, C1, ¶2, L10-15 Ref 7, p 1443, C2, ¶2, L1-4 Ref 8, p 1245, C1, ¶2, L1-6; p 1250, C1, L2-5 Ref 13, p 88, C2, ¶2, L11-14 Ref 12, p 370, C1, ¶1, L6-9 Κατηγορία Επιδράσεις στα β-κύτταρα Σουλφονυλουρίες Διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης Εξάντληση των β-κυττάρων σε μακροχρόνια έκθεση ? Μεγλιτινίδες Διγουανίδια (metformin) Καμία άμεση επίδραση Αγωνιστές PPARγ Έμμεσες επιδράσεις μέσω βελτίωσης ευαισθησίας στην ινσουλίνη Ένδειξη ανάκτησης της λειτουργίας τους Αναστολείς Άλφα-γλυκοσιδάσης Δίνουν χρόνο στα β-κύτταρα να αυξήσουν την έκκριση ινσουλίνης χωρίς άμεσες επιδράσεις Ref 1, p B33, C1, L16-19; p B38, ¶1, L6-8 Ref 1, p B39, ¶2, L7-9 Ref 2, p 2792, C1, ¶7, L1 p 2802, C1, ¶2, L16-20 Ref 3, p 59, C1, ¶2, L1-4 Ref 4, p 463, C2, ¶3, L6-9 Ref 5, p 289, C1, ¶2, L5-12 Ref 6, p 362, C3, L12-16; p 367, C3, ¶1, L1-6 Ref 5, p 294, C1, ¶2, L10-15 Ref 7, p 1443, C2, ¶2, L1-4 Ref 8, p 1245, C1, ¶2, L1-6 p 1250, C1, L2-5 Ref 9, p 778, C1, ¶3, C2, ¶2, L1-2 Ref 10, p 2270, C2, L9, C2, ¶1, L7-13 Ref 11, p 794, C2, ¶1, L1-4, ¶2, L1-4 Ref 12, p 369, C2, ¶1, L1-2 Ref 13, p 88, C2, ¶2, L11-14 Progressive loss of beta-cell function in the presence of insulin resistance, a cardinal feature of type 2 diabetes mellitus, is not necessarily addressed by treatment aimed at reducing hyperglycemia per se.1 For example, sulfonylureas, PPARs, and metformin do not primarily target beta-cell disease, although PPARs have demonstrated some indirect beta-cell benefits and evidence of recovery of function independent of corrections in glucose toxicity.1–3 In fact, although sulfonylureas and meglitinides act by stimulating insulin release from pancreatic beta-cells,4 secondary treatment failure can occur due to beta-cell desensitization (“exhaustion”) over long-term exposure.5,6 Alpha-glucosidase inhibitors allow beta-cells time to augment insulin release without exerting direct effects on the cells themselves.5 As with older agents, dual PPAR-alpha/gamma agonists have not yet been shown to improve beta-cell function as measured by mean plasma concentrations of C-peptide.7,8 In contrast, GLP-1–based therapies have demonstrated direct actions on beta-cell function. GLP-1 or its analogs have been shown in animal studies to stimulate beta-cell proliferation9 and neogenesis,10 promote differentiation of progenitor cells into insulin-producing beta-cells,11 and inhibit beta-cell apoptosis.12 If similar observations can be demonstrated in humans, it could suggest that GLP-1–based strategies may have the potential to preserve beta-cell function13 in patients with type 2 diabetes. Προσαρμογή από Buchanan TA et al Diabetes 2002;51:2796–2803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):56–59; Wolffenbuttel BH, Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463–467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483; Skrumsager BK et al J Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256. References Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and preservation in type 2 diabetes. Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46.  Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk Hispanic women. Diabetes 2002;51:2796–2803. Ovalle F, Bell DS. Clinical evidence of thiazolidinedione-induced improvement of pancreatic beta-cell function in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2002;4(1):56–59. Wolffenbuttel BH, Landgraf R, for the Dutch and German Repaglinide Study Group. A 1-year multicenter randomized double-blind comparison of repaglinide and glyburide for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22(3):463–467. DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281–303. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: Scientific review. JAMA 2002;287(3):360–372. Buse JB, Polonsky KS, Burant CF. Type 2 diabetes mellitus. In: Larsen PR et al, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:1427–1483. Skrumsager BK, Nielsen KK, Muller M et al. Ragaglitazar: The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of a novel dual PPAR alpha and gamma agonist in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. J Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256. Edvell A, Lindstrom P. Initiation of increased pancreatic islet growth in young normoglycemic mice (Umea +/?). Endocrinology 1999;140(2):778–783. Xu G, Stoffers DA, Habener JF et al. Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 1999;48(12):2270–2276. Hui H, Wright C, Perfetti R. Glucagon-like peptide 1 induces differentiation of islet duodenal homeobox-1-positive pancreatic ductal cells into insulin-secreting cells. Diabetes 2001;50(4):785–796. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100.

43 Οι υπάρχουσες θεραπείες για τον ΣΔ2 περιορίζουν την αποτελεσματικότητα λόγω:
Γαστρεντερικές Διαταραχές (Ναυτία, Διάρροια), Γαλακτική οξείδωση (σπάνια) Metformin1 SUs1 Υπογλυκαιμία, Αύξηση βάρους, υπερινσουλιναιμία* Meglitinides1 Αύξηση βάρους, οίδημα, υπατοτοξικότητα (;) TZDs1,2 Major Adverse Events of Current Treatments for T2DM Limit Efficacy Adverse effects can limit the utility of any medication, and diabetes drugs are no exception. The most common adverse effects of the biguanide metformin are gastrointestinal (GI) disturbances such as nausea and diarrhea; in some patients, these effects are severe enough to cause the drug to be discontinued. Lactic acidosis, a serious but rare side effect, has a low rate of occurrence and is entirely preventable—metformin should not be used in patients with renal impairment for this reason. Other contraindications are hepatic dysfunction, congestive heart failure (CHF), metabolic acidosis, dehydration, and alcoholism.1 The risk of hypoglycemia and weight gain are increased with both the sulfonylureas and the meglitinides, because these agents increase insulin secretion independently of glucose stimulation. The resulting hyperinsulinemia may have an adverse effect on the cardiovascular system, although this association has been identified only in epidemiologic studies and has not been supported by prospective studies such as the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS).1 The thiazolidinediones (TZDs) rosiglitazone and pioglitazone are primarily associated with weight gain and edema.1 Their use has also been associated with increased rates of CHF, and they are contraindicated in patients with this condition as well as those with hepatic impairment.1,2 Another agent in this class, troglitazone, was withdrawn from the market because of rare cases of idiosyncratic hepatocellular injury. As a result, periodic liver function tests are recommended for rosiglitazone and pioglitazone, but an association with liver injury has not been shown with these agents.1 GI disturbances—namely flatulence, abdominal discomfort, and diarrhea—are the primary adverse effects of the α-glucosidase inhibitors acarbose and miglitol. These effects often lead to discontinuations.1 The only available incretin mimetic, exenatide, is likewise associated with GI effects such as nausea, vomiting, and diarrhea. Nausea sometimes has led to drug discontinuation.3–5 Although hypoglycemia was reported in a tolerability trial, and hypoglycemia rates were higher when exenatide was administered in combination with a sulfonylurea or with a sulfonylurea plus metformin, there was no increased hypoglycemia when exenatide was administered with metformin alone.3–6 References Inzucchi SE. Oral hypoglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA. 2002; 287: 360–372. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279–1289. Buse JB, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 2628–2635. DeFronzo RA, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28: 1092–1100. Kendall DM, et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care. 2005; 28: 1083–1091. Kolterman OG, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62: 173–181. α-Glucosidase inhibitors1 Γαστρεντερικές Διαταραχές (Ναυτία, Διάρροια), CHF=congestive heart failure; SU=sulfonylurea; TZD=thiazolidinedione *Role uncertain 1. Inzucchi SE. JAMA. 2002; 287: 360– Dormandy JA, et al. Lancet. 2005; 366: 1279– Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27: 2628– DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1092– Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005; 28: 1083– Kolterman OG, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2005; 62: 173–181.

44 Η ασφάλεια των σημερινών θεραπειών περιορίζουν την χρήση αυτών λόγω:
Αντενδείκνυται στην νεφρική δυσλειτουργία,αποφεύγεται σε ασθενείς με ηπατική βλάβη Metformin Χρήση με προσοχή στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια, υπογλυκαιμίες SUs Χρήση με προσοχή στους ηλικιωμένους, σε ασθενείς με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια Meglitinides Αντενδείκνυνται σε σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια,καρδιακή ανεπάρκεια, παρακολούθηση ηπατικών ενζύμων TZDs Contraindications and Precautions for Current T2DM Treatments Limit Use All of the available therapeutics for type 2 diabetes mellitus (T2DM) have contraindications or other limitations to use, as indicated by package inserts.1 Metformin should not be used in patients with renal impairment, in case of lactic acidosis. Other contraindications are hepatic dysfunction, congestive heart failure (CHF), metabolic acidosis, dehydration, and alcoholism.2 The thiazolidinediones (TZDs) rosiglitazone and pioglitazone have been associated with increased rates of CHF, and they are contraindicated in patients with this condition as well as in those with hepatic impairment, while in patients with normal liver function periodic liver function tests are recommended.2,3 Periodic liver function tests are also recommended for patients receiving the α–glucosidase inhibitors acarbose and miglitol, and these agents are not recommended in severe renal impairment.2 References Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004; Starlix [package insert]. East Andover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004; Avandia [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006; Byetta [package insert]. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2006. Inzucchi SE. Oral hypoglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA. 2002; 287: 360–372. Dormandy JA, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 1279–1289. Δεν συνιστάται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, έλεγχος ηπατικών ενζύμων α-Glucosidase inhibitors GI=gastrointestinal; SU=sulfonylurea; T2DM=type 2 diabetes mellitus; TZD=thiazolidinedione From Glucophage [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2004; Starlix [package insert]. East Andover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corporation; 2004; Avandia [package insert]. Research Triangle Park, NC: GlaxoSmithKline; 2006; Byetta [package insert]. San Diego, CA: Amylin Pharmaceuticals, Inc; 2006.

45 Περίληψη και Συμπεράσματα
Περίληψη και Συμπεράσματα Ref 1, p 282, C2, ¶2, L1-2; p 283, C1, L1 Ref 1, p 282, Fig 1 Ref 2, p 369, C3, L4-6 Ref 3, p 326, C2, ¶2, L1-11 Ref 4, p 2473, C2, ¶2, L3-5 Ref 2, p 368, C2, ¶1, L1-23 Ο διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από: Ελλιπή παραγωγή και έκκριση ινσουλίνης (δυσλειτουργία β-κυττάρων) Απώλεια ευαισθησίας στις δράσεις της ινσουλίνης (αντίσταση στην ινσουλίνη) Διαταραχή της έκκρισης του γλουκαγόνου από τα α-κύτταρα Κάθε κατηγορία φαρμάκων δρα με ένα μοναδικό μηχανισμό για τη βελτίωση της υπεργλυκαιμίας Αυτοί οι μοναδικοί μηχανισμοί καθορίζουν επίσης και τις άλλες δράσεις των φαρμάκων Ανεπιθύμητες ενέργειες Επιδράσεις στις διαταραχές των λιπιδίων Επιδράσεις δυνητικά τροποποιητικές της νόσου (π.χ. επιδράσεις στη λειτουργία των β- και α- κυττάρων) Οι θεραπευτικές επιλογές θα απαιτήσουν τη θεώρηση των δυνητικών μηχανισμών δράσης και των επιδράσεων των φαρμάκων στο συγκεκριμένο κάθε φορά ασθενή. Ref 1, p 281, C1, ¶2, L1-5; p 282, C2, ¶2, L1-2; p 283, C1, L1 Ref 2, p 360, C1, ¶2, L8-20 Ref 3, p 326, C2, ¶2, L1-11 Ref 4, p 2471, C1, ¶1, L16-20, C2, L1 Ref 5, p 577, C2, ¶1, L23-25; p 583, C2, ¶1, L7-17 Ref 2, p 368, C2, ¶1,L1-23 Ref 2, p 369, C3, L4-6; p 368, C2, ¶1, L6-12,19-23 Ref 6, p 1254, C2, ¶2, L1-6; p 1255, C2, ¶1, L10-12 Ref 4, p 2473, C2, ¶2, L3-5; p 2476, C2, ¶3, L15-18 Ref 7, p 88, C2, ¶2, L11-14 Ref 8, p 370, C1, ¶1, L6-9 Diabetes is a complex disease in which defects in insulin release and action give rise to hyperglycemia, and eventually, the risk of microvascular and macrovascular complications.1 During the past several years, the array of available oral agents to treat hyperglycemia in type 2 diabetes has expanded from sulfonylureas to include several new drug categories with unique mechanisms of action, including non-sulfonylureas, insulin secretogues (meglitinides), biguanides, alpha-glucosidase inhibitors, and PPARs.2 Other therapies currently in development, including dual PPAR-alpha/gamma agonists, GLP-1 analogs, and DPP-IV inhibitors, may provide benefits beyond those observed with currently available therapies.3–5 Because the antihyperglycemic effects of current therapies do not differ substantially, the choice among agents is likely to be based on a variety of other clinical factors and individual patient characteristics.2 Side-effect profiles differ among available agents, and the individual’s predisposition to particular adverse effects, such as weight gain, are a major consideration.2 Other factors may include the ability of an agent to favorably affect the lipid profile, as the PPARs do,6 or the ability to preserve or restore beta-cell function, which appears to be a potential benefit of the GLP-1 analog and DPP-IV classes.4,7,8 Further studies will help to elucidate the therapeutic and other mechanism-based effects of both current and investigational therapies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Προσαρμογή από DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281–303; Inzucchi SE JAMA 2002;287(3):360–372; Doebber TW et al Biochem Biophys Res Comm 2004;318:323–328; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483. References DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999;131:281–303. Inzucchi SE. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: Scientific review. JAMA 2002;287(3):360–372. Doebber TW, Kelly LJ, Zhour G et al. MK-0767, a novel dual PPAR / agonist, displays robust antihyperglycemic and hypolipidemic activities. Biochem Biophys Res Comm 2004;318:323–328. Holz GG, Chepurny OG. Glucagon-like peptide-1 synthetic analogs: New therapeutic agents for use in the treatment of diabetes mellitus. Curr Med Chem 2003;10(22):2471–2483. Evans DM. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors. IDrugs 2002;5(6):577–585. Skrumsager BK, Nielsen KK, Muller M et al. Ragaglitazar: The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of a novel dual PPAR alpha and gamma agonist in healthy subjects and patients with type 2 diabetes. J Clin Pharmacol 2003;43(11):1244–1256. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372.

46 To Παζλ του Διαβήτη Τύπου 2
Οι υπάρχουσες θεραπευτικές τακτικές δεν είναι ιδανικές Διατήρηση της ισορροπίας των α & β κυττάρων ΣΔ-2 Διατήρηση της γλυκαιμικής ρύθμισης για μεγάλο χρονικό διάστημα Συμμόρφωση του ασθενούς στις πολλαπλές θεραπείες Στοχεύει στην αντοχή στην ινσουλίνη Πρόληψη / καθυστέρηση εμφάνισης των Μικροαγγειακών επιπλοκών Πρόληψη / καθυστέρηση εμφάνισης των Μακροαγγειακών επιπλοκών

47 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ