Αδυναμική οστική νόσος

Παρουσίαση με θέμα: "Αδυναμική οστική νόσος"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Αδυναμική οστική νόσος
Π. Σ. Πασαδάκης Νεφρολογικό Τμήμα Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

2 Τυποποίηση των όρων Ως νεφρική οστεοδυστροφία ορίζεται η παθολογία των οστών στη ΧΝΝ Το σύνδρομο διευρύνθηκε για να περιληφθούν οι κλινικές, εργαστηριακές και απεικονιστικές διαταραχές που αφορούν στον οστικό μεταβολισμό στη ΧΝΝ (CKD-MBD*)[1] April, 2006 * Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder [1]. Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al: Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69:1945–1953, 2006

3 Calcification of Vascular or Other Soft Tissue (C)
Ορισμός CKD-MBD Calcification of Vascular or Other Soft Tissue (C) Laboratory Abnormalities(L) Type* Bone Disease(B) [1]. Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al: Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69:1945–1953, 2006

4 Διαταραχή ποιότητας των οστών στη νεφρική νόσο - κατάγματα
Αυξημένη συχνότητα καταγμάτων Κάταγμα ισχίου (ασθενείς σε ΑΚ 40 ετών έχουν RR>80χ από age- & sex-matched controls)[2] Θνησιμότητα 2χ από μη ΑΚ ασθενείς[3] [4] [2]. Alem AM, Sherrard DJ, Gillen DL, et al: Increased risk of hip fracture among patients with end-stage renal disease.  Kidney Int  2000; 58: [3]. Coco M, Rush H: Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone.  Am J Kidney Dis  2000; 36: [4]. Danese MD, Kim J, Doan QV, et al: PTH and the risks for hip, vertebral, and pelvic fractures among patients on dialysis.  Am J Kidney Dis  2006; 47:

5 Η οστική βιοψία ήταν πάντοτε η χρυσή σταθερά της οστικής ποιότητας
osteiod Double Tetracycline Labeling of Bone

6 Bone Biopsy and Histomorphometry in CKD patients - classification system
Sherrard[5] προτείνει ένα σύστημα ταξινόμησης* της νεφρικής οστεοδυστροφίας, με παραμέτρους: Fibrosis (% of tissue area) Osteoid (unmineralized bone) area (% of total bone area) Dynamic bone turnover assessed by bone formation rate (BFR) *have been used over the past 20 years [5]. Sherrard DJ, Hercz G, Pei Y, et al: The spectrum of bone disease in end-stage renal failure—an evolving disorder.  Kidney Int  1993; 43:

7 1993 Ιστολογική Ταξινόμηση ΝΟΣ
ΒΛΑΒΗ ελαφρά μορφή ΔΥΠΘ ινώδης οστεϊτιδα μικτή νόσος οστεομαλακία αδυναμική μορφή Φυσιολογικό ΝΟΣ = Νεφρική Οστεοδυστροφία ΔΥΠΘ = βπαθής υπερπαραθυρεοειδιμός

8 1993 Ιστολογική Ταξινόμηση ΝΟΣ

9 Φυσιολογικό Οστό

10 Φυσιολογικό Οστό

11 high turnover disease (hyperparathyroidism or osteitis fibrosa)
increased rate of bone formation, increased bone resorption, extensive osteoclastic and osteoblastic activity (is manifested by an increase in unmineralized bone matrix) a progressive increase in endosteal peritrabecular fibrosis

12 Mixed uremic osteodystrophy features of 2ndary hyperparathyroidism + mineralization defect
extensive osteoclastic and osteoblastic activity and increased endosteal peritrabecular fibrosis coupled with more osteoid tetracycline labeling uncovers a concomitant mineralization defect

13 Osteomalacia A; osteoid is abundant (> 10% of the bone area)
B:Tetracycline labels appear as only a single wide band C: prolongation of the mineralization lag time excess of unmineralized osteoid, manifested as wide osteoid seams and a markedly decreased mineralization rate absence of cell activity and the absence of endosteal fibrosis.

14 Adynamic bone disease Αbsence of cellular (osteoblast and osteoclast) activity, osteoid formation, and endosteal fibrosis is essentially a disorder of decreased bone formation, accompanied by a secondary decrease in bone mineralization. thin osteoid seams (red lines a the bone surfaces: arrows).

15 1970s ευρήματα χαμηλής οστικής ανακύκλωσης (LBT, LowBoneTurnover)
LBT οφειλόμενο κυρίως σε τοξικότητα του Al και όχι σε ανεπάρκεια vitamin D* Το Al εμποδίζει τη σύνθεση και έκκριση της PTH Ελάττωση της οστεοβλαστικής επιφάνειας, της οστεοκλαστικής απορρόφησης, ελάττωση της επιμετάλλωσης 1980s,οστεομαλακία από Al * Περιγράφηκε σε παιδιατρικούς /ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ (1,2). [6]. Sherrard DJ, Baylink DJ, Wergedal JE, Maloney NA. Quantitative histological studies on the pathogenesis of uremic bone disease. J Clin Endocrinol Metab 1974; 39: 119–35 [7]. Witmer G, Margolis A, Fontaine O, Fritsch J, Lenoir G, Brayer M, et al. Effects of 25-hydroxycholecalciferol on bone lesions of children with terminal renal failure. Kidney Int 1976; 10:395–408

16 1989,νέος τύπος LBT Χαρακτηριστικά της ABD (aplastic):
Αδυναμική (απλαστική) Οστική Νόσος - το Al είχε αποσυρθεί Χαρακτηριστικά της ABD (aplastic): Απουσία κυττάρων με αποτέλεσμα LBT Χωρίς αυξημένο οστεοειδές ή μη μεταλλωμένο οστό (ΔΔκό Οστεομαλακίας) [10]. Moriniere P, Cohen-Solal M, Belbrik S et al. Disappearance of aluminic bone disease in a long-term asymptomatic dialysis population restricting Al(OH)3 intake: emergence of an idiopathic adynamic bone disease not related to aluminum. Nephron 1989; :93–101. [11]. Mathias R, Salusky IB, et al. Renal bone disease in pediatric and young adult patients on HD in a children’s hospital. J ASN 1993; [12]. Couttenye MM, D'Haese PC, et al: Low bone turnover in patients with renal failure.  Kidney Int  1999; 73(suppl):S70-S76.

17 Απλαστική οστική νόσος-ABD
Η εμφάνιση της αυξήθηκε τα τελευταία χρόνια, παράλληλα με την ελάττωση της υπερπαραθυρεοειδικής οστικής νόσου Σπάνια πλέον η εμφάνιση LBT από το Al Η μη οφειλόμενη σε Al ΑBD αποτελεί πλέον την κυρίαρχη διαταραχή σε ομάδα ασθενών υπό ΑΚ και ΠΚ(3), ιδίως με ΣΔ (μέχρι 67%) [13]. Brandenburg MV, Floege J. Adynamic bone disease-bone and beyond NDT Plus 2008; 1(3): [14].. Spasovski GB, Bervoets AR, Behets GJ, et al. Spectrum of renal bone disease in end-stage renal failure patients not yet on dialysis. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:

18 Αύξηση απλαστικής οστικής νόσου-ABD
Η αύξηση είναι παράλληλη με δύο μεταβολές στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, αύξηση του ποσοστού των ηλικιωμένων και διαβητικών ασθενών πολλοί από τους ασθενείς εκτέθηκαν σε σχετικά υψηλές δόσεις βιταμίνης D3 και λήψη Ca Η πιθανή αιτιολογική συσχέτιση των παραγόντων αυτών με την αυξημένη συχνότητα της ABD δεν είναι δυνατό να τεκμηριωθεί [14]. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease GUIDELINE 13C. ADYNAMIC BONE DISEASE

19 Αύξηση της εμφάνισης ABD
Το 50% των ασθενών όταν άρχισε αιμοκάθαρση είχε ιστολογικά στοιχεία ABD, aν και κανένας δεν είχε προηγουμένως λάβει θεραπεία με βιταμίνηD[2] 2. Torres A, Lorenzo V, Hernandez D, Rodriguez JC, Concepcion MT, Rodriguez AP, Hernandez A, De Bonis E, Darias E, Gonzales- Posada JM, et al.: Bone disease in predialysis, hemodialysis and CAPD patients: Evidence of a better bone response to PTH.Kidney Int 47: 1434–1442, 1995

20 The prevalence of adynamic bone has increased
Summary of published prevalences (%) of different types of ROD over the years Before 1989, ABD was either not encountered or had a very low prevalence Changing the criteria for the definition of OM might account for this ABD evolution ESRD :48% ABD although none had been treated previously with vitamin D MARIE MADELEINE COUTTENYE,et al Low bone turnover in patients with renal failure Kidney International, Vol. 56, Suppl. 73 (1999), pp. S-70–S-76

21 Histological groups of renal osteodystrophy in ESRD from 1995 to 1999
Histological groups of renal osteodystrophy in ESRD from 1995 to (Malluche and Monier-Faugere (17), © 2000 Dustri-Verlag)

22 ABD - ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Άγνωστη Παράγοντες κινδύνου (αυξημένη εμφάνιση ABD)
Μεγάλη ηλικία Διαβήτης Περιτοναϊκή κάθαρση Κακή Θρέψη Υπερβολική καταστολή PTH (βιτ. D, δεσμευτικά P με Ca), Υπερβολική λήψη Ca.[167] - Παραθυρεοειδεκτομή Χαμηλή iPTH(1–84) ή σχετική περίσσεια PTH(7–84) [13]. Couttenye MM, D'Haese PC, Deng JT, et al: High prevalence of adynamic bone disease diagnosed by biochemical markers in a wide sample of the European CAPD population.  Nephrol Dial Transplant  1997; 12:

23 ABD - ΙΣΤΟΛΟΓΙΚΑ Κυτταρική απουσία οστεοβλαστών και οστεοκλαστών
Χαμηλός ρυθμός ανακύκλωσης (Low-Bone Turnover) Χαμηλός ρυθμός σχηματισμού οστού (BFR) Απουσία συσσώρευσης οστεοειδούς Φ ή επιμετάλλωση* Απουσία Al, ελάχιστη ή καθόλου μυελική ίνωση Οστεομαλακία: Συσσώρευσης οστεοειδούς Έλλειμμα επιμετάλλωσης >> έλλειμμα σχηματισμού οστού [10]. Moriniere P, Cohen-Solal M, Belbrik S et al. Disappearance of aluminic bone disease in a long-term asymptomatic dialysis population restricting Al(OH)3 intake: emergence of an idiopathic adynamic bone disease not related to aluminum. Nephron 1989; 53:93–101 [11]. Mathias R, Salusky IB, Harmon W, Paredes A, Segre G, et al. Renal bone disease in pediatric and young adult patients on HD in a children’s hospital. J Am Soc Nephrol 1993; 3:1938–46

24 ABD - ΒΙΟΧΗΜΙΚΑ α) Χαμηλά επίπεδα αίματος iPTH(< 100pg/ml)*
β) Χαμηλή ή φυσιολογική BMD (Bone Mineral Density) γ) Χαμηλή ή φυσιολογική οστική αλκαλική φωσφατάση ορού δ) Υπερασβεστιαιμία [11-15] * biPTH < 80 pg/ml [11]. Mathias R, Salusky IB, Harmon W, Paredes A, Emans J, Segre G, et al. Renal bone disease in pediatric and young adult patients on hemodialysis in a children’s hospital. J Am Soc Nephrol 1993; 3:1938–46 [14]. Salusky IB, Ramirez JA, Oppenheim W, Gales B, Segre GV, Goodman WG. Biochemical markers of renal osteodystrophy in pediatric patients undergoing CAPD/CCPD. Kidney Int 1994; 45:253–8 [15]. Sherrard DJ. Aplastic bone: a non-disease of medical progress. Adv Ren Replace Ther 1995; 2:20–3

25 PTH χαμηλότερη – παραθυροειδείς απαντούν φυσιολογικά
Φαίνεται επίσης ότι οι παραθυρεοειδείς αδένες αντιδρούν φυσιολογικά στις μεταβολές του ιονισμένου Ca αλλά σε ένα χαμηλότερο (κατεσταλμένο) επίπεδο[16, 17] Γιατί υπάρχει καταστολή επιπέδου?? [16]. Felsenfeld AJ, Rodriguez M, Dunlay R, Llach F:Acomparison of parathyroid-gland function in haemodialysis patientswith differ-ent forms of renal osteodystrophy. Nephrol Dial Transplant 6:244–251, 1991 [17]. Sanchez CP, Goodman WG, Ramirez JA, Gales B, Belin TR Segre GV, Salusky IB: Calcium-regulated parathyroid hormone secretion in adynamic renal osteodystrophy. Kidney Int 48:838–843,1994

26 Επίπεδα αίματος iPTH Αν και τα χαμηλά επίπεδα αίματος (<100 pg/ml) άθικτης PTH υποδηλώνουν έντονα την παρουσία ABD, τα υψηλά επίπεδα PTH δεν την αποκλείουν ABD σε ιστολογικές μελέτες οστών ασθενών με τιμές PTH>400 pg/ml Κατάσταση που μπορεί να σχετίζεται με τους περιορισμούς της δοκιμασίας μέτρησης PTH, εξαιτίας της συσσώρευσης ανασταλτικών θραυσμάτων PTH © 2003 National Kidney Foundation, Inc.

27 Νέο σύστημα ταξινόμησης (TMV system) για ΝΟ
Οστική ανακύκλωση (Bone Turnover), ρυθμό σκελετικού ανασχηματισμού (remodeling) Ρυθμό επιμετάλλωσης, δείχνει πόσο καλά ασβεστοποιείται το οστικό κολλαγόνο στη φάση του σχηματισμού του οστού Όγκο του οστού, indicates the amount of bone per unit volume of tissue [1] Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al: Definition, evaluation, and classification of renal osteodystrophy: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 69:1945–1953, 2006

28 Classification System for Renal Osteodystrophy
Moe S, Drueke T, Cunningham J, et al: [KDIGO]. Kidney Int 69:1945–1953, 2006 High Turnover OF η ηλικία, το φύλο, η φυλή, γενετικοί παράγοντες, η διατροφή, ενδοκρινικές διαταραχές, μηχανικά ερεθίσματα, τοξικότητες, νευρολογικές διαταραχές, αγγειακές διαταραχές, παράγοντες ανάπτυξης και οι κυτοκίνες. MILD HPT Osteo- malacia Mixed UO ABD ανεπάρκεια βιταμίνης D3 της διατροφής, ανεπάρκεια σε Ca ή P, την οξέωση ή την τοξικότητα Al επηρεάζεται κυρίως από ορμόνες, κυτοκίνες, μηχανικά ερεθίσματα και αυξητικούς παράγοντες που παίζουν ρόλο στην πρόσληψη, διαφοροποίηση και δραστηριότητα των οστεοκλαστών και των οστεοβλαστών.

29 ABD – ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ η νόσος χαρακτηρίζεται
Καταστολή της PTH (σύνθεση και έκκριση), που οδηγεί σε χαμηλά ή φυσιολογικά κυκλοφορούντα επίπεδα PTH Σκελετική αντίσταση στη δράση της PTH απαιτούνται μεγαλύτερα επίπεδα PTH για να είναι δραστική Άλλοι μηχανισμοί που αναστέλλουν τον σχηματισμό οστού

30 ABD-καταστολή οστεοβλαστών
Μειονεκτική λειτουργικότητα των οστεοβλαστών Σε ασθενείς με ABD διαπιστώνεται έμμεσα in vitro[32] ελάττωση του αντιγραφής του DNA των οστεοβλαστών σε σχέση με τους υγιείς Αποδεικτικά στοιχεία για την τροποποιημένη οστεοβλαστικής απάντησης στην PTH λόγω της νεφρική ανεπάρκειας,[168] γεγονός που συμμετέχει στην κυτταρική έλλειψη (paucity of cells) σε ABD “Ανθεκτικά” οστά στη διεγερτική δράση της PTH Ο χαμηλός ρυθμός σχηματισμού οστού εμφανίζεται παρά τα υψηλότερα επίπεδα PTH από αυτά των υγιών 32. Marie PJ, Lomri A, de Vernejoul MC, Morieux C, Graulet A-M, Gue´ ris J, Llach F: Relationships between histomorphome tric features of bone formation and bone cell character istics in vitro in renal osteodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 69:1166–1173, 1989 22. Gonzalez E, Martin K: Coordinate regulation of PTH/PTHrP receptors by PTH and calcitriol in UMR 106–01 osteoblast-like Fish cells.Kidney Int 50:63–70, 1996

31 ABD – Αντίσταση σκελετού
Ρύθμιση χαμηλότερα των υποδοχέων της PTH Λόγω των σταθερά υψηλών επιπέδων PTH (PTH downregulates its own receptor) Χαμηλά επίπεδα 1,25-dihydroxyvitamin D.42 Αντίσταση στην ολική PTH(1-84) στο επίπεδο οστού ανταγωνιστική δράση των υπολειμμάτων 7-84 της PTH, [121] [169] AA = amino acid 168. Picton ML, Moore PR, Mawer EB, et al: Down-regulation of human osteoblast PTH/PTHrP receptor mRNA in end-stage renal failure.  Kidney Int  2000; 58: 169. Malluche HH, Mawad H, Trueba D, Monier-Faugere MC: Parathyroid hormone assays—evolution and revolutions in the care of dialysis patients.  Clin Nephrol  2003; 59: 121. Slatopolsky E, Finch J, Clay P, et al: A novel mechanism for skeletal resistance in uremia.  Kidney Int  2000; 58: 42. Massry SG, Stein R, Garty J et al. Skeletal resistance to the calcemic action of parathyroid hormone in uremia: role of 1,25(OH)2D3. Kidney Int 1976; 9: 467–474. 51. Picton ML, Moore PR, Mawer EB et al. Down-regulation of human osteoblast PTH/PTHrP receptor mRNA in end-stage renal failure. Kidney Int 2000; 58: 1440–1449

32 ABD–κυτταρική διαφοροποίηση
Διαταραχή της οστικής κυτταρικής διαφοροποίησης Νεφρική ανεπάρκεια, μπορεί να εξηγήσει την κυτταρική απουσία σε ABD, Σε ποντικούς, η χορήγηση BMP-7 μπορεί να επαναφέρει την κυτταρική λειτουργία Ελαττωμένος πολλαπλασιασμός οστεοβλαστών–σχηματισμός οστού Άμεσες επιπτώσεις των συσσωρευμένων ουραιμικών αναστολέων52 Μειωμένα κυκλοφορούντα IGF-I (bone anabolic factor) Χαμηλά IGFBP-5 επίπεδα53 (may contribute to LBF) IGFbinding protein (IGFBP)-5 53. Lund RJ, Davies MR, Brown AJ, Hruska KA: Successful treatment of an adynamic bone disorder with bone morphogenetic protein-7 in a renal ablation model.  J Am Soc Nephrol  2004; 15:

33 RANKL/RANK/OPG system

34 ABD – ΚΛΙΝΙΚΑ στοιχεία ABD ασθενείς AK εμφάνισαν προβλήματα συχνότερα από ότι ασθενείς με υψηλότερες τιμές PTH:[19,20] Περισσότερα κατάγματα ισχίου-σπονδύλων (2,4X) Υπερασβεστιαιμία (είναι σχετικά σύνηθες σε ασθενείς με ABD) Επασβέστωση ιστών και αγγείων Πρώιμη θνησιμότητα Σε ασθενείς σε αιμοκάθαρση βρέθηκε ότι τιμές PTH<65 pg/ml, αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα υψηλότερης θνησιμότητας(21) [19]. Coco M, Rush H. Increased incidence of hip fractures in dialysis patients with low serum parathyroid hormone. Am J Kidney Dis 2000; 36:1115–21 [20]. Atsumi K, Kushida K, Yamazaki K, Shimizu S, Ohmura A, Inoue T. Risk factors for vertebral fractures in renal osteodystrophy. Am J Kidney Dis 1999; 22:287–93. [21]. Avram MM, Mittman N, Myint MM, Fein P. Importance of low serum intact parathyroid hormone as a predictor of mortality in hemodialysis and peritoneal dialysis patients: 14 years of prospective observation. Am J Kidney Dis 2001; 38:1351–7

35 Ποσοτικά στοιχεία των αγγειακών επασβεστώσεων
Αυξημένα σκορ επασβέστωσης συσχετίστηκαν με ελαττωμένη μέση τιμή iPTH, επιφάνεια διπλής σήμανσης τετρακυκλίνης και οστεοβλαστική επιφάνεια Οποιοσδήποτε τύπος χαμηλής οστικής ανακύκλωσης μπορεί να συνοδεύεται από καρδιαγγειακές επασβεστώσεις, με σημαντική νοσηρότητα και θνησιμότητα 24. London GM, Marty C, Marchais SJ, et al. Arterial calcifications and bone histomorphometry in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15:

36 Bone turnover in ABD Extraskeletal calcification
Bone turnover in adynamic bone disease Elsevier items and derived items © 2007 by Mosby, Inc.

37 Ασβεστιαιμική ουραιμική αρτηριολοπάθεια (Calcific uraemic arteriolopathy, CUA)
Αποτελεί την πλέον δραματική εξέλιξη της έκτοπης επασβέστωσης, η οποία έχει συνδεθεί με την αδυναμική νόσο(28) 28.Mawad HW, Sawaya BP, Sarin R, et al. Calcific uremic arteriolopathy in association with low turnover uremic bone disease. Clin Nephrol 1999; 52:

38

39 Διάγνωση της ABD Bιοψία οστού - gold standard
Χαμηλή iPTH - τα υψηλά επίπεδα PTH δεν αποκλείουν την ABD Αύξηση κλάσματος της οστικής αλκαλικής φωσφατάσης* Αύξηση στα επίπεδα ορού της φωσφατάσης 5b (ανθεκτικής σε τρυγικό οξύ)** η οποία σχετίζεται με το βαθμό της οστεοβλαστικής δραστηριότητας ** ειδικός δείκτης της οστεοκλαστικής δραστηριότητας Couttenye et al Low serum levels of alkaline phosphatase of bone origin: a good marker of adynamic bone disease in haemodialysis patientsNephrol Dial Transplant (1996) 11:

40 Αντιμετώπιση αδυναμικής νόσου
Δεν υπάρχουν καλά τεκμηριωμένες μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες Κλινικά επιχειρείται η αύξηση της οστικής ανακύκλωσης κυρίως με δύο θεραπευτικές δράσεις: α) Μείωση του Ca και της βιταμίνη D3 και β) Αποκατάσταση της δραστηριότητας της PTH

41 Μείωση του Ca και βιταμίνη D3
Μείωση των δόσεων ή και εξ ολοκλήρου διακοπή Βιταμίνης D3 και Φωσφοροδεσμευτικών με Ca (δεσμευτικά P χωρίς Ca ή Al) Μείωση των Ca στα διαλύματα (1,0-2,0 mEq/L) Η θεραπεία σε ασθενείς υπό ΠΚ οδήγησε σε σημαντική αύξηση του αριθμού των ασθενών με αύξηση της PTH

42 Σύγκριση ανθρακικού λανθανίου Fosrenol- έναντι ανθρακικού Ca
63 ασθενείς υπό αιμοκάθαρση Μέση λήψη H 1250 mg (n=33) & 2000 (n=30), ένα χρόνο Αριθμός ασθενών ABD, με αύξηση οστικής ανακύκλωσης, ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες (3/6 CaCO3 έναντι 4/6 λανθανίου) Ελάττωση αρχικά υψηλής ανακύκλωσης με εμφάνιση ABD σε 6 ασθενείς της ομάδας ανθρακικού Ca vs 1 ασθενούς στην ομάδα λανθανίου [33]. D’Haese PC, Spasovski GB, Sikole A, et al. A multicenter study on the effects of lanthanum carbonate (Fosrenol) and calcium carbonate on renal bone disease in dialysis patients. Kidney Int 2003; 85(Suppl 63): S73-S78

43 Patients with low bone turnover at baseline

44 Patients evolving toward low bone turnover at follow-up
Patients with either low bone turnover at baseline and those evolving toward low bone turnover at follow-up in both study groups are shown in the upper panels. Lower panels show temporal evolution of renal bone disease of all patients after one year of treatment with either lanthanum or calcium carbonate. Values between brackets indicate the prevalence of the various types of ROD.

45 Effect of LC on bone in Japanese dialysis pts with hyper-Patemia
Ιστομορφομετρική ανάλυση οστών σε AK ασθενείς με υπερφωσφαταιμία, μετά 1 χρόνο χορήγηση λανθανίου (LC, mg) Εκτός από την υπερφωσφαταιμία βελτίωσε ιστομορφολογικά την αδυναμική νόσο σε 2 ασθενείς, μετά από χορήγηση ενός έτους, με παραμονή των ευρημάτων επί 3ετία [34]. Shigematsu T, Tokumoto A, Nakaoka A, Arisaka H. Effect of lanthanum carbonate treatment on bone in Japanese dialysis patients with hyperphosphatemia.Ther Apher Dial 2011; 15(2):

46 2-yr comparison of sevelamer-Ca carbonate on CV calcification and bone density
Προοπτική μελέτη δύο ετών 72 HD ασθενείς Σεβελαμέρη (6,9±2,6 g/24ωρο) – CaCO3 (4,3±1,7 g/24ωρο) Οι ασθενείς ανθρακικό Ca είχαν Σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα iPTH (p<0,01), Περισσότερα επεισόδια υπερCa-αιμίας (p=0,03) Μεγαλύτερη αύξηση των σκορ επασβέστωσης της στεφανιαίας αρτηρίας Απώλεια του δοκιδώδους (trabecular) οστού Δεν παρουσίασαν σημαντική διαφορά στη οστική (cortical) πυκνότητα 36.Asmus HG, Braun J, Krause R, et al. Two year comparison of sevelamer and calcium carbonate effects on cardiovascular calcification and bone density. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:

47 Effects of sevelamer HCl and Ca carbonate on renal osteodystrophy in HD patients
Επαναλαμβανόμενες οστικές βιοψίες 68 ασθενείς – 1 χρόνο χορήγησης, Σεβελαμέρης (3,3±2,0 σε 5,0±2,7 g/H) ή CaCO3 (3,8±2,2 σε 4,0±2,5 g/H) Η ομάδα σεβελαμέρης παρουσίασε σημαντική αύξηση BFR De novo ABD: 3 pts (9%) με σεβελαμέρη 6 (17%) με Ca 35. Ferreira A, Frazao JM, Monier-Faugere MC, et al. Effects of sevelamer hydrochloride and calcium carbonate on renal osteodystrophy in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2008; 19:

48 Serum Ca (B), and iPTH (C) during 1 yr of treatment with sevelamer or calcium.

49 Changes in types of bone disease (based on qualitative evaluation of bone). OM, osteomalacia

50 Μείωση του Ca στο διάλυμα
Από 1,75 ή 1,5 mmol/L σε 1,25 mmol/L: Μειώθηκε το Ca2+ και τα επεισόδια υπερασβεστιαιμίας με Αύξηση (4 φορές) της iPTH Της οστικής αλκαλικής φωσφατάσης και Των επιπέδων TRAP-5b σε 3-6 μήνες[37] 37. Fugimori A, Yorifuji M, Sakai M, et al. Low-calcium dialysate improves mineral metabolism in hemodialysis patients. Clin Nephrol 2007; 67: 20-24

51 Μείωση του Ca στο διάλυμα
Δύο ομάδες (51) ασθενών με ABD σε ΠΚ που λάμβαναν θεραπεία με Ca 1,62 και 1,0 mmol/L, αξιολογήθηκαν προοπτικά (16 μήνες) με οστικές βιοψίες[38] Οι ασθενείς με χαμηλό Ca διαλ. παρουσίασαν μετά από 16 μήνες: Ελάττωση του Ca ορού (ολικό και Ca2+) – 89% λιγότερα επεισόδια υπερασβεστιαιμίας Αύξηση 300% της PTH ορού (6.01 σε pM (P<0.0001) Φυσιολογοποίησαν τον BFR (από 18,1±5,6 σε 159±59 μm2/mm2/24ωρο) Οι ασθενείς με φυσιολογικό Ca διαλύματος παρουσίασαν: Μη σημαντική αύξηση της PTH και του BFR Το 40% των ασθενών με την ABD ιάθηκε μετά από 16 μήνες 38. Haris A, Sherrard DJ, Hercz G. Reversal of adynamic bone disease by lowering of dialysate calcium. Kidney Int 2006; 70:

52 Serum PTH levels as measured every 6 weeks during the study period
38. Haris A, Sherrard DJ, Hercz G. Reversal of adynamic bone disease by lowering of dialysate calcium. Kidney Int 2006; 70:

53 BFR increased significantly in the low Ca group, reaching the normal BFR, but no significant improvement was found in the control Ca group 38. Haris A, Sherrard DJ, Hercz G. Reversal of adynamic bone disease by lowering of dialysate calcium. Kidney Int 2006; 70:

54 AK με διάλυμα χαμηλού Ca οστική ανακύκλωση και επασβέστωση στεφανιαίας αρτηρίας
425 pts, με προηγούμενη θεραπεία με Ca 1,5 mmol/L και PTH<300 pg/ml, τυχαιοποιήθηκαν σε διαλύματα με 1,25 ή 1,75 mmol/L Ca Στους ασθενείς με διάλυμα χαμηλού Ca Ο BFR παρουσίασε αύξηση, όπως συνέβη και με την οστεοβλαστική επιφάνεια/επιφάνεια οστού, καθώς και τον οστικό όγκο/όγκο ιστών, ενώ δεν συνέβη αυτό σε ασθενείς σε διάλυμα υψηλού Ca Στους ασθενείς με διάλυμα 1,75 mmol Ca Ο BFR δεν παρουσίασε αύξηση H επασβέστωση, εμφάνισε πρόοδο και στις δύο ομάδες, αλλά ήταν λιγότερο έντονη στην ομάδα χαμηλού Ca 39.Igarashi P, Aronson PS. Late-breaking clinical trials at renal week Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: RB01-RB04

55 Τρέχουσες οδηγίες K/DOQI
Καθημερινή πρόσληψη Ca (διαιτητικό Ca μαζί με το Ca του φωσφορικού άλατος)<2000 mg Προτείνεται (KDIGO) χρήση διαλύματος 2,5 & 3,0 mEq/L) (όχι με Ca=3,5 mEq/L) Σε περιπτώσεις αδυναμικής νόσου είναι ενδεδειγμένη η μείωση του Ca σε 2,5 ή 2,0 mEq/L NKF K/DOQI

56 Αποφυγή υπερθεραπείας με D3 (βιοψίες οστών) - alphacalcidol
176 ασθενείς με ΧΝΝ (GFR=15-50 ml/min) τυχαιοποιήθηκαν σε alphacalcidol (0,25 μg κάθε 2η Η σε 1,0 μg/Η) ή placebo για > 2 έτη Σε ασθενείς με νεφρική οστεοδυστροφία από την αρχή (75%), η alphacalcidol Μείωσε σημαντικά την οστεοβλαστική επιφάνεια Τον αριθμό των οστεοβλαστών και τον BFR Οι παράμετροι δεν άλλαξαν σημαντικά με placebo 40. Hamdy NA, Kanis JA, Beneton MN, et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. BMJ 1995; 310:

57 Ασθενείς υπό AK, παρικαλσιτόλη - καλσιτριόλη
Η παρικαλσιτόλη, προκάλεσε αύξηση του λόγου PTH(1-84)/PTH C-τμήμα, ο οποίος μειώθηκε με την χορήγηση καλσιτριόλης Η παρικαλσιτόλη εμφανίζει χαμηλότερη καταστολή της οστεοβλαστικής δραστηριότητας 43. Monier-Faugere MC, Mawad H, Malluche HH. Opposite effects of calcitriol and paricalcitol on the parathyroid hormone-(1–84)/large carboxy-terminal-parathyroid hormone fragments ratio in patients with stage 5 chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:

58 Mean (PTH)-(1-84)/carboxy-terminal-PTH (C-PTH) fragments ratio obtained during paricalcitol (P), washout (W), and calcitriol (C) phases in black (n=23) and white (n=8) patients with stage 5 CKD Monier-Faugere M et al. CJASN 2007;2:

59 Mean PTH-(1-84)/C-PTH fragments ratio obtained during paricalcitol (P), washout (W), and calcitriol (C) phases in patients without (ND; n=18) and with diabetes (D; n=13) and stage 5 CKD. Monier-Faugere M et al. CJASN 2007;2:

60 Bone histomorphometry after treatment with teriparatide (PTH 1-34) in a patient with adynamic bone disease subsequent to parathyroidectomy 33-y male, ABD λόγω PTx για Τριτογενή ΥΠΠΘ πριν και 8 mths μετά από teriparatide (A) BΒ before teriparatide therapy. Decreased bone volume with missing osseous remodelling and cellular paucity (A) BΒ after teriparatide therapy. A high bone volume is detected Lehmann G et al. NDT Plus 2009;2:49-51 © The Author [2008]. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please

61 Treatment of Hemodialysis-Associated ABD with Teriparatide (PTH(1-34))
Θεωρητικά προσφέρει την ευκαιρία να επαναφέρει τον οστικό μεταβολισμό, σε ασθενείς με αδυναμική νόσο(30,44) Πιλοτική εφαρμογή της σε 7 AK ασθενείς με ABD και PTH=22 pg/ml για 6 μήνες, αύξησε σημαντικά την οστική πυκνότητα (BMD) χωρίς να μεταβληθούν οι ορολογικοί δείκτες της οστικής ανακύκλωσης και το σκορ επασβέστωσης της στεφανιαίας αρτηρίας(44) 44. Cejka D, Kodras K, Bader T, Haas M. Treatment of Hemodialysis-Associated Adynamic Bone Disease with Teriparatide (PTH(1-34)): A Pilot Study. Kidney Blood Press Res 2010; 33(3):

62 Συμπερασματικά H έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση της αδυναμικής οστικής νόσου έχει μεγάλη σημασία για τη νοσηρότητα και θνησιμότητα των ασθενών, εφόσον η αδυναμική οστική νόσος, εκτός των οστικών εκδηλώσεων, συνδέεται με αυξανόμενο κίνδυνο αγγειακών απασβεστώσεων και τις επιπλοκές αυτών