Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά

Παρουσίαση με θέμα: "Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά
Τα αντισταφυλοκοκκικά αντιβιοτικά Γαρυφαλλιά Πουλάκου Παθολογος-Λοιμωξιολόγος Επιμελήτρια A΄ΕΣΥ, ΠΓΝΑ ΑΤΤΙΚΟ

2 O Staphylococcus aureus σήμερα
Το κυριότερο αίτιο ενδοκαρδίτιδος (38%) Σημαντική αιτία νοσοκομειακών λοιμώξεων (10-20%) Σύνηθες αίτιο βακτηριαιμίας και νοσοκομειακής πνευμονίας Το κυριότερο παθογόνο σε λοιμώξεις δέρματος μαλακών μορίων (20%) Το κυριότερο παθογόνο σε οστεομυελίτιδα, σηπτική αρθρίτιδα, αποστήματα, λοιμώξεις μοσχευμάτων και εμφυτεύσιμων υλικών

3 Ορολογία MRSA: methicillin-resistant S. aureus:ανθεκτικός στη
μεθικιλλίνη και όλα τα β-λακταμικά αντιβιοτικά hVISA (heteroresistant-VISA): S.aureus ευαίσθητος στα γλυκοπεπτίδια (MIC≤2μg/ml ) ΑΛΛΑ περιέχει υποπληθυσμούς με υψηλότερη MIC (>2μg/ml ) ΣΥΧΝΟ! Θεραπευτικές αποτυχίες VISA ή GISA (vancomycin-intermediate/glycopeptide intermediate): S.aureus με ενδιάμεση αντοχή στα γλυκοπεπτίδια Σπανιότερο MIC vancomycin 4-8μg/ml VRSA: S.aureus με αντοχή στα γλυκοπεπτίδια MIC vancomycin ≥16μg/ml Πάχυνση του τοιχώματος-παγίδευση του αντιβιοτικού ΣΠΑΝΙΟ

4 Η διαχρονική εξέλιξη της αντοχής στο χρυσίζοντα σταφυλόκοκκο
Vancomycin Methicillin Penicillin-resistant S. aureus1 MRSA1 Penicillin S. aureus 1960s, 1970s 1940s 1950s 1958/9 2006 2002 1997 1996 1980s Evolution of drug resistance in S. aureus The introduction of penicillin in the early 1940s markedly reduced mortality due to staphylococcal infections, but penicillin-resistant strains of S. aureus soon evolved as bacterial production of penicillinase appeared and spread rapidly.1 By the 1950s, penicillin-resistant strains had multiple resistance to tetracycline, chloramphenicol and erythromycin. Penicillinase resistance was overcome by the introduction of methicillin in 1959, but methicillin-resistant S. aureus (MRSA) then developed, emerging as a major health threat in some European countries in the 1960s and in the USA in the 1970s.1 Over the following decades, MRSA strains with multiple antibiotic resistance emerged and spread worldwide. As a result, vancomycin became the drug of choice for treating multiresistant MRSA infections. In the 1990s, reports of S. aureus isolates with intermediate and heterogeneous resistance to vancomycin emerged from the US, Japan, France, Hong Kong and Korea.2 These strains were isolated from patients who failed vancomycin therapy and were resistant to multiple antibiotics. The first clinical isolate of MRSA showing reduced susceptibility to vancomycin (MIC=8 µg/mL) was reported in Japan in 1996,3 and additional isolates were later identified in other countries. By June 2002, 8 MRSA isolates with reduced susceptibility to vancomycin were reported in the US and the first case of vancomycin-resistant S. aureus was detected.4 In a recent collection of 213 strains of S. aureus, 15.2% of 105 wild-type MRSA strains were found to be tolerant to vancomycin with an MBC:MIC ratio of ≥5.5 References 1. Liñares. Clin Microbiol Infect 2001;7(suppl 4):8–15 2. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624– Hiramatsu et al. Lancet 1997;350:1670– MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565– Jones. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24 Vancomycin tolerance5 VRSA4 VISA2 hVISA3 Vancomycin (widely used) Liñares J. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 4):8–15 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46:624–625 Hiramatsu K et al. Lancet 1997;350:1670–1673 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:565–567 Jones R. Clin Infect Dis 2006;42:S13–S24 4

5 Oι λοιμώξεις από MRSA απασχολούν όλο και πιο πολύ γιατί έχουν χειρότερη πρόγνωση!

6 Γλυκοπεπτίδια Αναστολή σύνθεσης της πεπτιδογλυκάνης του κυτταρικού τοιχώματος των Gram(+) κόκκων Βακτηριοκτόνα για τα Gram (+) εκτός εντεροκόκκων ΤΕΙΚΟΠΛΑΝΙΝΗ BANKOMYKINH 1956: Streptomyces orientalis 7μελές πεπτίδιο Δύο σακχαριτικές ομάδες: βανκοζαμίνη γλυκόζη Actinoplanes teichomyceticus Γραμμικό επταπεπτίδιο συνδεδεμένο με μόρια λιπαρών οξέων Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί έτη!

7 Αντιμικροβιακό φάσμα γλυκοπεπτιδίων Μόνο Gram θετικά παθογόνα
Συνήθη Staphylococcus aureus Bacillus spp CoNs Streptococci (A, B, C, G) Viridans streptococci Streptococcus pneumoniae Enterococci Λιγότερο συνήθη Listeria sp Corynebacteria spp Clostridium difficile Cl. septicum Rodococcus equi Bacillus cereus, Bacillus anthracis Actinomyces spp

8 ΣΥΓΚΡΙΤΙΚΟ ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΟ ΦΑΣΜΑ
CoNS (MS, MR) ΒΑΝΚΟ > ΤΕΪΚΟ, συχνά αντοχή ο S.haemolyticus Αυξανόμενα ποσοστά αντοχής ή μειωμένης ευαισθησίας. Λιγότερο ευαίσθητα είναι τα κλινικά στελέχη και τα στελέχη από ΜΕΘ Enteroccus faecalis (Amp-, Genta-R) ΤΕΪΚΟ > ΒΑΝΚΟ Maniati et al Int J Antimicrob Agents 2005;25:346-8 Cremniter et al JCM 2010;48:1428 Tacconeli et al, CID 2001;33:

9 Ενδείξεις χορήγησης βανκομυκίνης
Η κλασσική αντι-MRSA αγωγή επί έτη! Σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις που χρήζουν ΕΦ αγωγής. Ενδοκαρδίτιδα, από MRSA, πνευμονία, κυτταρίτιδα, οστεομυελίτιδα Εντεροκοκκικές λοιμώξες με αντοχή στην αμπικιλλίνη. Μηνιγγίτιδα σε ανθεκτικό σε β-λακτάμες πνευμονιόκοκκο Διάρροια εκ Clostridium difficile Διεγχειρητική προφύλαξη σε επεμβάσεις τοποθέτησης ξένου σώματος εφ΄όσον η επίπτωση της αντοχής στη μεθικιλλίνη στο νοσοκομείο>20-30%. Επί αλλεργίας σε β-λακτάμες ( πχ σταφυλοκοκκική/εντεροκοκκική ενδοκαρδίτιδα) e

10 ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ ΒΑΝΚΟΜΥΚΙΝΗ
Αποβάλλεται με σπειραματική διήθηση – απαιτείται τροποποίηση δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια Aπομακρύνεται κατά 40-50% με την αιμοκάθαρση. Σε αιμοκαθαιρόμενους χορηγείται δόση 25 mg/Kg και μετρώνται στάθμες μετά την 4η ημέρα Διέρχεται στο πλευριτικό, περικαρδιακό, ασκιτικό και αρθρικό υγρό, στο νεφρικό παρέγχυμα, τους πνεύμονες, το ήπαρ, το μυοκάρδιο. Στα οστά δημιουργεί στάθμες ως 30% επί φλεγμονής Craig Infect Dis Clin N Amer 2003

11 Η βανκομυκίνη υστερεί σε σχέση με τις αντισταφυλοκοκκικές πενικιλλίνες σε αποτελεσματικότητα έναντι του MSSA Ενδοκαρδίτιδα δεξιών και αριστερών κοιλοτήτων Βακτηριαιμία Πνευμονία Small and Chambers, AAC 1990; Korzeniowski et al, Ann Intern Med 1982;Levine et al, Ann Intern Med 1991; Chambers et al Ann Intern Med 1988

12 ΟΔΗΓΙΕΣ ΟΜΟΦΩΝΙΑΣ IDSA, ASHP,SIDP
Δοσολογία Βανκομυκίνης για σοβαρές λοιμώξεις Δόση εφόδου: mg/Kg (1-2h έγχυση) Δόση συντήρησης: mg/Kg/8-12h Ώστε ελάχιστα επίπεδα μg/ml* Στόχος: AUC/MIC>400 Εφικτό μόνο όταν MIC 1μg/ml Πραγματικού και οχι ιδανικου ΣΒ (80 kg, 2g-1,5/8-12h) ελαχιστα επίπεδα αμέσως πριν την 4η δόση (steady state) Rybak M et al. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98 * αμέσως πριν την 4η δόση (steady state) 12

13 ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ-ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ TEΪΚΟΠΛΑΝΙΝΗ
Χορηγείται ενδομυϊκώς και ενδοφλεβίως σε δόση 10-12mg/Kg αρχικά σε δόση εφόδου ανά 12ωρο και στη συνέχεια ανά 24ωρο. Η I.V. χορήγηση γίνεται ταχέως Μακρύς χρόνος ημίσειας ζωής (32-180h), πολύπλοκη φαρμακοκινητική λόγω λιπόφιλου μορίου που επιτρέπει ταχεία ενδοκυττάρια είσοδο Επιθυμητά μέγιστα επίπεδα 25-50μg/ml Επιθυμητά ελάχιστα επίπεδα 20 μg/ml

14 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΓΛΥΚΟΠΕΠΤΙΔΙΩΝ
Red man ή Red neck syndrome Νεφροτοξικότητα Ωτοτοξικότητα Αντιδράσεις υπερευαισθησίας μη διασταυρούμενες μεταξύ των δύο ουσιών Ουδετεροπενία Θρομβοπενία Φαρμακευτικός πυρετός συχνότερα η τεϊκοπλανίνη

15 Υψηλή δοσολογία βανκομυκίνης συνδυάζεται με υψηλότερο κίνδυνο νεφροτοξικότητας
Time to nephrotoxicity for patients treated with vancomycin 1.0 Standard dose of vancomycin (n=220) 0.8 Vancomycin dose Cmin, µg/ml Standard (<4 g/day) 9 High (≥4 g/day) 18 Probability of remaining non-nephrotoxic* 0.6 0.4 High dose of vancomycin (n=26) 0.2 5 10 15 20 Days after initiation of therapy *Nephrotoxicity: increase in creatinine ≥0.5 mg/dl Lodise T et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1330–1336

16 Πότε ενδείκνυται μέτρηση των επιπέδων της βανκομυκίνης?
Σε ασθενείς με παθολογική ή ασταθή (βελτιούμενη ή επιδεινούμενη) νεφρική λειτουργία Όταν συγχορηγούνται και άλλα νεφροτοξικά φάρμακα Όταν η διάρκεια της θεραπείας είναι μεγαλύτερη από 5 ημέρες Σε ενδαγγειακές λοιμώξεις ή άλλες απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις) (ΕΝΔΟΚΑΡΔΙΤΙΔΑ) Στη θεραπεία στελεχών με οριακή MIC Μέτρηση των ελαχίστων επιπέδων και τακτική παρακολούθηση της κρεατινίνης του ορού τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα ή συχνότερα

17 Προσοχή: S.aureus CLSI /EUCAST vancomycin
Reduced vancomycin efficacy with higher MIC predicts treatment failure in difficult to treat infections the “creep”effect Sakoulas et al, JCM 2004 Προσοχή: S.aureus CLSI /EUCAST vancomycin όριο ευαισθησίας < 2

18 Vancomycin MICs and outcome in MRSA pneumonia
60 P=0.016 51.7 50 Mortality (%) 40 30.2 30 23.3 20 10 ≤1 1.5 ≥2 MIC value (g/ml) Haque N, et al. Chest 2010;138:1356–62

19 Για στελέχη με MIC>1μg/ml η χρήση της βανκομυκίνης είναι απαγορευτική και πρέπει να αναζητούνται άλλες θεραπευτικές επιλογές

20 Ποιοί είναι οι παράγοντες κινδύνου για βακτηριαιμία από S
Ποιοί είναι οι παράγοντες κινδύνου για βακτηριαιμία από S.aureus με MIC βανκομυκίνης >1μg/ml? 296 στελεχη 19% MIC> 1 Missed by automated systems Lubin et al, CID 2011;52:

21 Οι σημαντικότερες αδυναμίες των γλυκοπεπτιδίων
Ανεπαρκής φαρμακοκινητική του μορίου τους στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες: 20-30% αυτής του πλάσματος Πρωτεϊνοδέσμευση ως 50% Στελέχη hVISA (κρυμμένη αντοχή) 13% hVISA αν MIC=1, 40% hVISA αν MIC=2 Δυσμενής επίδραση του υψηλού βακτηριακού φορτίου στη βακτηριοκτόνο δράση τους (inoculum effect) ELF 2.4 γ/ml =50% of serum level at 12h- σε βαρεως πάσχοντες η διελευση ποικιλλει από 0-8 γ που αντιστοιχει στο 1/6 της σταθμης στο πλασμα VISA and VRSA remain rare but not hVISA 26%των MRSA στην Ιαπωνία Associated with vanco failure in patients and in rabbit endocarditis model Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36:261// AAC 2003; 47:1262,

22 Οι σημαντικότερες αδυναμίες των γλυκοπεπτιδίων
Ανεπαρκής φαρμακοκινητική στο υγρό που επαλείφει τις κυψελίδες: 20-30% αυτής του πλάσματος Βραδεία βακτηριοκτόνος δράση Επί MSSA υστερούν έναντι των αντισταφυλοκοκκικών πενικιλλινών σε ταχύτητα και αποτελεσματικότητα MIC creep Στελέχη hVISA (13% hVISA αν MIC=1, 40% hVISA αν MIC=2) Δυσμενής επίδραση του υψηλού βακτηριακού φορτίου στη βακτηριοκτόνο δράση τους (inoculum effect) Ανάγκη παρακολούθησης θεραπευτικών σταθμών Νοσηλευτικό «κόστος» Νεφροτοξικότητα ELF 2.4 γ/ml =50% of serum level at 12h- σε βαρεως πάσχοντες η διελευση ποικιλλει από 0-8 γ που αντιστοιχει στο 1/6 της σταθμης στο πλασμα VISA and VRSA remain rare but not hVISA 26%των MRSA στην Ιαπωνία Associated with vanco failure in patients and in rabbit endocarditis model Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36:261// AAC 2003; 47:1262,

23 Στρατηγικές για τη βελτιστοποίηση της χορήγησης βανκομυκίνης
Παρακολούθηση θεραπευτικών επιπέδων Αφαίρεση ξένων σωμάτων και παροχέτευση συλλογών Σωστή αντιμετώπιση χειρουργικής εστίας Ελαχιστοποίηση της εμπειρικής χορήγησης Σωστή μικροβιολογική τεκμηρίωση και προσδιορισμός της MIC-τουλάχιστο για βακτηριαιμία και σοβαρές λοιμώξεις Συνεχής ενδοφλέβια χορήγηση? Καλύτερα ποσοστά νεφροτοξικότητας αλλά όχι καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα

24 Νέα ομάδα αντιμικροβιακών - Ανακαλύφθηκε τo 1980
Δαπτομυκίνη Cubicin® Νέα ομάδα αντιμικροβιακών - Ανακαλύφθηκε τo 1980 Kυκλικό λιποπεπτίδιο, προϊόν του Streptomyces roseosporus Δεν έχει διασταυρούμενη αντοχή με άλλες ομάδες αντιβιοτικών –κυκλοφορει από 2006 στην Ευρωπη Παραξενη χημική δομή λιποπεπτιδιο αποτελουμενο από 13 αο, έχει υδροφιλο πυρηνα και λιποφιλο ακρο (ουρα)

25 Δαπτομυκίνη: Μοναδικός μηχανισμός δράσης
To λιποφιλο ακρο της εισερχεται...διαδικασια που απαιτει την παρουσια ιοντων ασβεστιου Ολιγομερισμος των μοριων του φαρμακου ...διαμεμβρανικούς διαύλους (πόρους)...που επιτρεπουν την εξοδο των ιοντων Κ...οδηγει στην εκπολωση της κυτ. Μεμβρανης προκαλωντας αναστολη συνθεσης λιποτεϊχοεικών οξέων, πεπτιδογλυκανης, πρωτεινων, DNA, RNA Κυτταρικός θάνατος

26 Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα Ανεξαρτήτως βακτηριακού φορτίου*
Growth control Quinupristin–dalfopristin Vancomycin Daptomycin Linezolid Control VRE1 (E. faecalis) MRSA2 10 12 9 10 8 8 7 Log10 (CFU/mL) 6 Log10 (CFU/mL) 6 * p<0,001 Negli studi di batteriocidia [curve time-kill] che hanno confrontato Daptomicina con linezolid, vancomicina e quinupristin/dalfopristin nei confronti di stafilococchi ed enterococchi, la Daptomicina ha dimostrato la massima attività battericida, più rapida (entro 8 ore) o maggiore di 3 logaritmi rispetto agli altri antibiotici. L’attività battericida di Daptomicina è risultata essere scarsamente influenzata dall’effetto inoculo, al contrario di vancomicina e linezolid che tendono ad essere batteriostatici in colture con elevati inoculi batterici. 5 4 4 2 3 2 8 24 4 8 24 32 48 72 Time (h) Time (h) * Inoculum effect 1. Rybak MJ. AAC; Apr 2000; 1062–1067 2. La Plante KL and Rybak MJ. AAC; Dec 2004; 4665–4672 26

27 Δαπτομυκίνη – Αντιμικροβιακό φάσμα
Μόνο Gram-θετικοί κόκκοι S.aureus, CNS (MRSA, MRSE, VISA, hVISA, VRSA, linezolid-R…) E.faecalis, E.faecium (VRE, linezolid-R) S.pneumoniae (Pen-R) Αλλοι στρεπτόκοκκοι (πυογόνος, πρασινίζοντες, β-αιμολυτικοί ομάδων C,G…)

28 Δαπτομυκίνη – PK/PD 6 mg/Kg/ημέρα σε μία δόση iv, έγχυση 30 λεπτά
T1/2 ~9ώρες Πρωτεϊνοδέσμευση 90% Παρατεταμένο ΡΑΕ Διέλευση σε καλώς αιματούμενους ιστούς, δέρμα και μαλακά μόρια Αποβάλλεται από τους νεφρούς με σπειραματική διήθηση ΡΑΕ (μετα αντιβιοτικό αποτελεσμα = συνεχιση της ανασταλτικής δρασης στην αναπτυξη του μικροβιου ακομα και μετα την απομακρυνση του φαρμακου από την εστια λοιμωξης) 3-6 ώρες εναντι σταφ, εντεροκ, πνευμονιοκ. Κατανεμεται κυριως στον ορο και στον εξωκυτταριο χωρο, σε ιστους με υψηλή αγγειωση

29 Δαπτομυκίνη – PK/PD Δεν έχει αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα γιατί δεν μεταβολίζεται στο σύστημα CYP450 Χρειάζεται μείωση δόσης όταν Cl cr<30 ml/min – χορήγηση ανά 48ωρο Η βακτηριοκτόνος δράση προδικάζεται από τις παραμέτρους AUC/MIC και CMAX/MIC Σε αιμοκαθαιρώμενους ΜΕΤΑ Κουνελι 6% της συγκεντρωσης του ορου στο ΕΝΥ ~5γ (δεν υπαρχουν δεδομενα στον ανθρωπο), 5% στα οστα Concentration-dependent

30 Δαπτομυκίνη και πνεύμονας
Η δαπτομυκίνη αδρανοποιείται από τον επιφανειοδραστικό παράγοντα και δεν μπορεί να χορηγηθεί σε πνευμονία

31 Λοιμώξεις ξένων σωμάτων και Δαπτομυκίνη
Ταχύτερη εκρίζωση MRSA μέσα από biofilm καθετήρων και μοσχευμάτων Raad et al. AAC 2007, Edmiston et al. Am J Surg 2006 Ακολουθως μινοκυκλίνη, τιγκεκυκλινη +/- ριφαμπικινη (συνεργική δραση) Μείωση της παραγωγής biofilm Roveta et al. IJAA 2008

32 Δαπτομυκίνη – Ανεπιθύμητες ενέργειες
Ναυτία, έμετοι, διάρροια ή δυσκοιλιότητα Κεφαλαλγία, ζάλη, αϋπνία Εξάνθημα, ηωσινοφιλία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κνησμός, πυρετός Θρομβοφλεβίτιδα Μυαλγίες Aύξηση τρανσαμινασών Αύξηση CPK ( 2.4%) Παρακολούθηση ανά εβδομάδα Αν >10Χ ασυμπτωματικός ή 5Χ και συμπτώματα: συνιστάται διακοπή >1% των ασθενών στις μελετες φασεως ΙΙΙ από 1500 ασθενείς Ραβδομυόλυση <1/ ασθενεις Οχι μαζί με αλλα φαρμακα που προκαλουν μυιοπαθεια οπως υπολιπιδαιμικα φαρμακα, οχι σε ασθενεις με υψηλή CPK, μεγαλυτερος κινδυνος σε ασθενεις με ΝΑ, διακοπή αν ανεξηγητα μυικα συμπτωματα

33

34 Daptomycin indications in Europe
Dose Administration cSSTI 4 mg/kg Once daily by 30-minute i.v. infusion, or 2-minute i.v. injection RIE due to S. aureus 6 mg/kg SAB when associated with RIE or with cSSTI Novartis Europharm Ltd. Cubicin (daptomycin) Summary of Product Characteristics. 2011

35 Λοιμώξεις μαλακών μορίων και Δαπτομυκίνη
Δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες συγκριτικές μελέτες για cSSTI Εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο (ημισυνθετική πενικιλλίνη ή βανκομυκίνη) σε >1000 ασθενείς σε (κλινική ίαση 83.4% vs 84.2%) Daptomycin 100 P<0.0001 Comparator 80 63 Οι ασθενείς που έλαβαν δαπτομυκίνη χρειάστηκαν λιγότερες ημέρες αγωγής Proportion of patients (%) 60 40 33 20 Daptomycin Comparator Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673–1681.

36 Βακτηριαιμία και Δαπτομυκίνη
Βανκομυκίνη ή αντισταφυλοκοκκική πενικιλλίνη vs δαπτομυκίνη (6mg/Kg/d) για βακτηριαιμία από S.aureus με ή χωρίς ενδοκαρδίτιδα 250 ασθενείς, 18 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα αρ. κοιλοτήτων, 25 ασθενείς με ενδοκαρδίτιδα δεξ.κοιλοτήτων Αποτελεσματικότητα 44.2 εναντι 41.7%, συγκρίσιμη για καθε υποομαδα (βακτηριαιμία, ενδο δ κοιλ, MRSA) At the end of therapy success rate 61.7 vs 60.9% (lost to follow up was recorded as failure!!) Left sided endo 9 patients in each group , all MRSA failed treatment Dapto failure due to persistent bacteremia due to deep seated infections not adequate surgical intervention or prostheses not removed, comparative arm failure due to adverse events Increase in dapto MIC (most MRSA) , most led to treatment failure!! 1 increase in vanco MIC Similar incidence of adverse events in both treatment groups Clinically significant CPK elevation in 6.7%, 25% of those with normal baseline levels, 10X in 2.5% withdrew 9% peripheral neuropathy Δαπτομυκίνη εξίσου αποτελεσματική με το συγκριτικό φάρμακο Εκτός από την ομάδα με ενδοκαρδίτιδα αρ.κοιλοτήτων (11% vs 22%) 5.8% αντοχή στη δαπτομυκίνη Fowler et al. NEJM 2006

37 MRSA Vanco MIC>1mg/L 91% of Dapto patients
Moore C et al, CID 2012;54(1):51–8 MRSA Vanco MIC>1mg/L 91% of Dapto patients were switched from Vanco! Mortality 20% vs 9%; P 0.046 vs patients

38 Ασφάλεια χορήγησης σε υψηλότερη δοσολογία (ως 10mg/kgΣΒ) *
Δύο προοπτικές μελέτες Τρεις αναδρομικές μελέτες Μια αναδρομική case series analysis Case reports Ασφάλεια και ανεκτικότητα ακομη και σε παρατεταμένη χορήγηση Η πιο δόκιμη ένδειξη για υψηλές δοσεις είναι η ενδοκαρδίτιδα και πιθανώς η βακτηριαιμία Moise PA, Ann Pharmacother 2009 Bassetti M et al, IJAA 2010 Wu G, IJAA 2011 MRSA Guidelines, Liu C et al, CID 2011 Εδειξαν Benvenuto M, AAC 2006 Katz D, Int J Clin Pract 2008 Figueroa DA et al, CID 2009 Kullar R, Pharmacother 2011

39 Daptomycin toxicity In animal toxicity studies, muscle damage with increased CPK occurred when the drug was dosed frequently Because daptomycin is rapidly bactericidal, it can be administered once a day to achieve high peaks alternating with periods whent the drug is cleared. Periods of subtherapeutic levels of daptomycin during the dosing interval in humans makes the likelihood of muscle damage every small Long term treatment should be followed with weekly CPK levels Liu K et al, CID 2011;52(3):285–292

40

41

42 Cost effectiveness Open label study: daptomycin vs vancomycin-gentamicin in patients with MRSA bacteremia ±endocarditis 45 (20 successes) vs 44 (14 successes) Sensitivity analyses indicated that if the cost of vancomycin was $0, cost-effectiveness ratios did not differ Bhavnani SM et al, Clinical Infectious Diseases 2009; 49:691–8

43 Αναδυόμενη αντοχή στη δαπτομυκίνη?
Μεταβολές στο φορτίο και στη δομή της κυτταροπλασματικής μεμβράνης στα ανθεκτικά στελέχη Αύξηση της MIC στη βανκομυκίνη (hVISA, VISA) συμβαδίζει με αύξηση της MIC στη δαπτομυκίνη (δυσχερής διέλευση από το πεπαχυσμένο κυτταρικό τοίχωμα, διαταραγμένος κυτταρικός μεταβολισμός) Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για αποτυχία της δαπτομυκίνης αν έχει προηγηθεί θεραπεία με βανκομυκίνη Κλινική αποτυχία σε περιγραφες περιπτωσεων και στη μελετη της βακτηριαιμίας για στελεχη με αντοχή στη δαπτ Αντοχή σε ασθενείς με εν τω βαθει λοιμωξεις και λοιμωξεις ξενων σωματων που δεν υποβληθηκαν σε χειρουργική θεραπεια (de novo ή υπο θεραπεια) Δεν αφορα στελεχη ανθεκτικά με VanA gene!! Προσοχή στη χορήγηση της δαπτο κατοπιν ενδειξεων, στενή παρακολουθηση των ευαισθησιών των απομονούμενων παθογονων Lysylphosphatidylglycerol synthetase), yycG (which encodes sensor histidine kinase), and rpoB and rpoC (which encode the b and b subunits, respectively,of RNA polymerase) have been found in S. aureus isolates

44 Δαπτομυκίνη Συμπεράσματα
Δραστικότητα έναντι Gram-θετικών μικροοργανισμών με φαινοτύπους αντοχής Ταχεία βακτηριοκτόνος δραστικότητα Εύκολο δοσολογικό σχήμα-σήμερα συνιστώνται πολύ μεγαλύτερες από τις αρχικά συνιστώμενες δόσεις Δεν χρειάζεται παρακολούθηση της στάθμης Δεν έχει δραστικότητα στον πνεύμονα Πιθανώς δεν αποφεύγεται η εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών

45 ΛΙΝΕΖΟΛΙΔΗ ΚΑΤΗΓΟΡΙΑ: οξαζολιδινόνες C16H20FN304

46 Μηχανισμός δράσης Δέσμευση 23S ριβοσωματικού RNA στην υποομάδα 30S

47 Αντιμικροβιακό φάσμα λινεζολίδης Gram (+)
Staphylococci ( S aureus, CoNS) MRSA, MSSA Enterococci E faecalis E faecium) (VRE,nonVRE) Viridans Streptococci S pneumoniae (+MDR) S agalactiae S pyogenes Pasteurela multocida Anaerobes: Bacteroides fragilis

48 Αντοχή στη λινεζολίδη Ευθεία αναλογία με κατανάλωση
Νοσοκομειακά στελέχη S. aureus αλλά και S.haemolyticus Επιδημίες σε ΜΕΘ Εnterococcus faecium VRE Staphylococcus aureus υπό θεραπεία με λινεζολίδη Mazzano et al JCM Kelly et al, JAC 2008;61:901-7 Potoski et al CID 2006;43:

49 Βιοδιαθεσιμότητα λινεζολίδης
Βιοδιαθεσιμότητα λινεζολίδης 100% απορρόφηση στην per os χορήγηση. Δεν επηρεάζεται από την τροφή Ελάττωση της Cmax μετά από πολύ λιπαρό γεύμα Δοσολογία ( per os ή IV) 600mg ανά 12 ώρο Δεν απαιτείται τροποποίηση στην τρίτη ηλικία

50 Φαρμακοκινητική λινεζολίδης
Τmax : h, t1/2: 4-5 h Πρωτεϊνοσύνδεση 30% Εξαρτώμενη από την συγκέντρωση-καλή κατανομή στους ιστούς. Όγκος κατανομής λίτρα (0.7ml/l) Μεταβολισμός σε ανενεργή παράγωγα στο ήπαρ Απέκκριση μερικώς από τους νεφρούς- δεν απαιτείται τροποποίηση της δόσης σε νεφρική ανεπάρκεια Παιδιά: Όσο μικρότερη η ηλικία, τόσο ταχύτερη η αποβολή της λινεζολίδης. Δεν επηρεάζεται σε >65 ετών

51 Ανεπιθύμητες ενέργειες λινεζολίδης
ΓΕΣ διαταραχές ΜΥΕΛΟΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ! ( αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου) Γαλακτική οξέωση Περιφερική νευροπάθεια Οπτική νευρίτιδα-κίνδυνος τυφλωσης σε μακρόχρονη αγωγή. Σπασμοί Διάρροια από C. dificille

52 Λινεζολίδη φαρμακοκινητική
Απομάκρυνση λινεζολίδης με αιμοκάθαρση. Απαιτείται συμπληρωματική δόση. Προσοχή σε συνεχή αιμοδιήθηση (“ φίλτρο») ΔΕΝ απαιτείται αναπροσαρμογή δοσολογίας σε: -Νεφρική ανεπάρκεια -Ηπατική ανεπάρκεια (A & B Child-Pough)

53 Kύηση και λινεζολίδη Κατηγορία C Τοξικότητα εμβρύου-όχι τερατογένεση
Απεκκρίνεται στο γάλα ζωικών προτύπων-άγνωστο στον άνθρωπο.

54 Αλληλεπιδράσεις Πρόβλημα με τους επαγωγείς Cp450
ριφαμπικίνη, φαινυνοϊνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη μειώνουν τα επίπεδα λινεζολίδης στο πλάσμα. ΌΧΙ συγχορήγηση λινεζολίδης με αναστολείς μονοαμινοξειδάσης ( ΜΑΟ), τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, σεροτονεργικά φάρμακα, νορεπινεφρίνη

55 Ενδείξεις χορήγησης λινεζολίδης
Νοσοκομειακή πνευμονία από S. aureus Πνευμονιοκοκκική πνευμονία από MDR Λοιμώξεις από VRE Απλές και επιπλεγμένες λοιμώξεις δέρματος και μαλακών μορίων Διαβητικό πόδι με λοίμωξη και οστεομυελίτιδα OXI σε βακτηριαιμία

56 Μηχανισμός μιτοχονδριακής αναστολής της πρωτεϊνοσύνθεσης ενέχεται στην αναιμία από τη χορήγηση λινεζολίδης. Ωστόσο η χορήγηση βιταμίνης Β6 125mg/24h σε 24 ασθενείς δεν απέτρεψε τα υψηλά ποσοστά (>50%) αναιμίας και θρομβοπενίας .

57 Περίπτωση 1η Ασθενής 78 ετών που διαμένει σε οίκο ευγηρίας και νοσηλεύεται από μηνός στη ΜΕΘ του νοσοκομείου σας για επιπεπλεγμένη ενδοκοιλιακή λοίμωξη (πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη) Κατά την έξοδο στην κλινική σας εμφανίζει εμπύρετο και εικόνα πύκνωσης στο δεξιό πνεύμονα Από την άμεση μικροσκοπηση των πτυέλων προκύπτει Gram (+) κόκκος

58 Με τι αγωγή θα τον καλύψετε
Πιπερακιλλίνη ταζομπακτάμη Μεροπενέμη-λινεζολίδη Μεροπενέμη-βανκομυκίνη Δοριπενέμη-δαπτομυκίνη

59 Περίπτωση 1η Η καλλιέργεια πτυέλων ανέδειξε Staphylococus aureus

60 Γλυκοπεπτίδια ή οξαζολιδινόνη στην πνευμονία?
Μετα-ανάλυση 8 κλινικών μελετών 1641 ασθενείς Δεν αποδείχθηκε υπεροχή της λινεζολίδης έναντι γλυκοπεπτιδών στην πνευμονία RR CI (10-11), p=0.2 Walkey et al Chest 2011;139: ωστόσο….

61 Λινεζολίδη έναντι βανκομυκίνης στη νοσοκομειακή πνευμονία από MRSA
Wunderink R, Rello J et al, Chest 2003

62 The ZEPHYR study, CID 2012 1184 patients/448 MRSA pneumonia Clinical success Lin 57.6% Vanc 46.6% P 0.042 All-cause 60-day mortality Lin 15.7% Vanc 17.0% Συμπεράσματα: Στη θεραπεία νοσοκομειακής πνευμονίας από MRSA η λινεζολίδη έδειξε στατιστικά καλύτερο κλινικό αποτέλεσμα σε σύγκριση με τη βανκομυκίνη αλλά, παρόμοια θνητότητα 60 ημερών

63 Βανκομυκίνη ή λινεζολίδη? Το δίλημμα στην κλινική πράξη
Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη? Έχει ο ασθενής νοσοκομειακή πνευμονία? Έχει μικροβιολογική τεκμηρίωση? Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή? Έχει ο ασθενής σοβαρή πνευμονία της κοινότητας με υποψία CA-MRSA? Λαμβάνει ήδη αγωγή για με βανκομυκίνη και δεν ανταποκρίνεται? Λοίμωξη μαλακών μορίων με δυνατότητα από του στόματος χορήγησης και εξιτηρίου?

64 Περίπτωση 2η Ασθενής ηλικίας 58 ετών με ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης και αιμορροϊδοπάθειας, εισέρχεται λόγω εμπυρέτου από 5 ημέρου ως 39,1°C Προ 10 ημερών υποβλήθηκε σε διορθική βιοψία προστάτου στα πλαίσια διερεύνησης παθολογικού PSA και συμπτωμάτων υπερτροφίας (λήψη κινολόνης ως «χημειοπροφύλαξης») Τώρα παρουσιάζεται καταβεβλημένος με ναυτία, εμέτους και άλγος στην περιορθική χώρα και στους γλουτούς και μηρούς Γ. Αίματος: Λευκά , Πολυ 90%, Ηt 38%, PLT /κκχ Γ. Ούρων: 4-5 πυοσφ κοπ

65

66 Τι θα επιλέγατε στον ασθενή ως εμπειρική αγωγή
Σιπροφλοξασίνη + κλινδαμικίνη Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη+ βανκομυκίνη Σιπροφλοξασίνη+ μετρονιδαζόλη+ βανκομυκίνη Πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη+ δαπτομυκίνη

67 Περίπτωση 2η Η καλλιέργεια ούρων ήταν στείρα
Οι καλλιέργειες αίματος έδειξαν S. aureus (παρέμεναν θετικές Χ5 ημέρες) Ο ασθενής παραμένει με πυρετό ως 38,1°C την 5η ημέρα αγωγής με πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη+βανκομυκίνη Το test ευαισθησίας εδειξε MRSA ευαίσθητο σε βανκομυκίνη, δαπτομυκίνη, τιγεκυκλίνη και λινεζολίδη

68 Ποιές οι επόμενες κινήσεις σας
Αλλαγή σε λινεζολίδη μονοθεραπεία Αλλαγή σε τιγεκυκλίνη μονοθεραπεία Προγραμματισμός παρακέντησης αποστηματος μηρού και διοισοφαγείου υπερηχογραφήματος καρδίας Αναζήτηση MIC στην βανκομυκίνη και αντικατάσταση αυτής με δαπτομυκίνη Το 3+4

69 Περίπτωση 2η Το διοισοφάγειο υπερηχογράφημα καρδιάς ήταν αρνητκό για εκβλαστήσεις Αξονική τομογραφία πνεύμονα ήταν αρνητική για αποστήματα Έγινε παρακέντηση και παροχέτευση του αποστήματος του μηρού υπό U/S Μόνο κόκκοι στη Gram χρώση (κ/α στείρα) Η MIC στην βανκομυκίνη ήταν 1,5mg/L Έγινε αλλαγή της βανκομυκίνης σε δαπτομυκίνη και 2 ημέρες μετά διεκόπη η πιπερακιλλίνη ταζομπακτάμη Ο ασθενής απυρέτησε τη 2η ημέρα από την προσθήκη δαπτομυκίνης και έλαβε συνολικά 6 εβδομάδες θεραπεία

70 Βανκομυκίνη ή δαπτομυκίνη Το δίλημμα στην κλινική πράξη
Έχει ο ασθενής παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από στέλεχος με υψηλή MIC στην βανκομυκίνη? Έχει ο ασθενής νεφρική ανεπάρκεια? Η επιδημιολογία του νοσοκομείου σας έχει στελέχη σταφυλοκόκκων με MIC στη βανκομυκίνη >1γ? ΣΥΝΕΡΓΑΣΤΕΙΤΕ ΜΕ ΤΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ Υπάρχει η δυνατότητα παρακολούθησης θεραπευτικής στάθμης? Είναι η λοίμωξη απειλητική για τη ζωή? Λαμβάνει ήδη αγωγή με βανκομυκίνη και δεν ανταποκρίνεται?

71 Πώς θα επιλέξουμε μεταξύ των διαθέσιμων αντισταφυλοκοκκικών?
Για την πνευμονία από MRSA:λινεζολίδη Για τη βακτηριαιμία: σταθμίζουμε... Δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια Για λοιμώξεις μαλακών μορίων: λινεζολίδη, δαπτομυκίνη, γλυκοπεπτίδια Για λοιμώξεις πνεύμονα και ΚΝΣ όχι δαπτομυκίνη Για κατ’οίκον θεραπεία (MRSA κλπ): λινεζολίδη, τεϊκοπλανίνη Για ενδοκαρδίτιδα δαπτομυκίνη, βανκομυκίνη Αν υπάρχει υψηλός επιπολασμός VRE πιθανόν να προτιμάει κανείς μεταξύ αυτων που δεν επιλεγουν VRE στις χλωρίδες

72 Νεώτερα αντισταφυλοκοκκικά
Τελαβανσίνη Vibativ (Theravance Pharmaceuticals, Clinigen ) Λιπογλυκοπεπτίδιο Νοσοκομειακή πνευμονία, Λοιμώξεις δέρματος-μαλακών μορίων Άπαξ ημερησίως Νεφροτοξικοτητα Νταλμπαβανσίνη (dalbavancin, Dalvance, Durata Therapeutics,Ιnc) Εγκριση για λοιμώξεις δερματος μαλακών μοριων V infusion of 1000 mg on day 1 and a 500 mg IV on day 8 Τεδιζολίδη(Sivextro, Cubist Pharmaceuticals, Inc), Οξαζολιδινόνη Ενδοφλέβιο και από του στόματος Οριταβανσίνη (The Medicines Company) Άπαξ δόση Ημισυνθετικό γλυκοπεπτίδιο Αν υπάρχει υψηλός επιπολασμός VRE πιθανόν να προτιμάει κανείς μεταξύ αυτων που δεν επιλεγουν VRE στις χλωρίδες

73 Σας ευχαριστώ