Κεφαλοσπορίνες Κ.Κανελλακοπούλου

Παρουσίαση με θέμα: "Κεφαλοσπορίνες Κ.Κανελλακοπούλου"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Κεφαλοσπορίνες Κ.Κανελλακοπούλου

2

3

4 Η χημική δομή της πενικιλλίνης G.
Δακτύλιος β-λακτάμης Δακτύλιος θειαζολιδίνης.

5 Η βασική χημική δομή των κεφαλοσπορινών.
Α=Δακτύλιος β-λακτάμης Β=Δακτύλιος διυδροθειαζίνης

6 Ποιές είναι οι β- λακτάμες;
Πενικιλλίνες (Αμινοπενικιλλίνες αναστολείς β-λακταμασών Καρβαπενέμες) Κεφαλοσπορίνες Μονομπακτάμες (Αζτρεονάμη)

7 με βάση το Αντιμικροβιακό Φάσμα και την Φαρμακοκινητική τους.
Οι Κεφαλοσπορίνες διαιρούνται σε 4 Γενεές με βάση το Αντιμικροβιακό Φάσμα και την Φαρμακοκινητική τους.

8 Σύνοψη χαρακτηριστικών των κεφαλοσπορινών
Εξαιρετικά υψηλή ενδογενής δραστικότητα έναντι των εντεροβακτηριακών Δεν είναι εξ ορισμού δραστικές: στους εντεροκόκκους στους MRSA και MRSE στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη)

9 S. O. S. Σταφυλόκοκκος ανθεκτικός στις αντισταφυλο-κοκκικές πενικιλλίνες* είναι ανθεκτικός εξ ορισμού σε όλες τις β – λακτάμες (Κεφαλοσπο-ρίνες, τους Αναστολείς και τις Καρμπαπενέμες) ακόμη και όταν in vitro φαίνονται ευαίσθητες. * MRSA: Methicillin Resistant Staphylococcus aureus MRSE: Methicillin Resistant Staphylococcus epidermidis

10 Κεφαλοσπορίνες α’ γενεάς
Κεφαδροξίλη (Moxacef) Από του στόματος

11 Κεφαλοσπορίνες α’ γενεάς
Αντιμικροβιακό Φάσμα Gram-Θετικά Gram-Αρνητικά Πνευμονιόκοκκος ευαίσθητος στην Πενικιλλίνη Escherichia coli Σταφυλόκοκκος ευαίσθητος στα αντισταφυλοκοκκικά (MSSA)* Klebsiella pneumoniae Στρεπτόκοκκοι πυογόνος και πρασινίζοντες Proteus mirabilis * 60% στην Ελλάδα

12 Κεφαλοσπορίνες β’ γενεάς
Κεφαμανδόλη (Mantokef) Κεφοξιτίνη (Mefoxil) Κεφουροξίμη (Zinacef) Κεφορανίδη (Radacef) Παρεντερικές Κεφακλόρη (Ceclor)* Κεφουροξίμη axetil (Zinadol) Κεφπροζίλη (Procef) Loracarbef (Lorbef) Από του στόματος * μεταξύ α’ και β’ γενεάς

13 Κεφαλοσπορίνες β΄ γενεά
Κεφαλοσπορίνες β΄ γενεά Αντιμικροβιακό Φάσμα Gram θετικά Gram αρνητικά Αναερόβια Πνευμονιόκοκκοι (Ευαίσθητοι στην πενικιλλίνη) Αιμόφιλοι Μόνο Κεφοξιτίνη Στρεπτόκοκκοι Escherichia coli (Όλα τα είδη αναερoβίων) Σταφυλόκοκκοι ευαίσθητοι στα αντισταφυλοκοκκικά (MSSA) Klebsiella spp Proteus mirabilis Salmonella spp

14 Γενικές Ενδείξεις Εμπειρικής Χορηγήσεως Παλαιοτέρων Κεφαλοσπορινών (β’ γενεάς)
Ουρολοιμώξεις από την κοινότητα όταν: Δεν έχουν χορηγηθεί κεφαλοσπορίνες ή αναστολείς (π.χ. Augmentin) το τελευταίο 3μηνο Συνέχιση θεραπείας κατ’ οίκον μετά την έξοδο από το νοσοκομείο Λοιμώξεις μαλακών μορίων (ήπιες!)

15 Προσοχή! Αντοχή: 40% στη χώρα μας
Δεν πρέπει να Χορηγούνται οι Κεφαλοσπορίνες α’ και β’ γενεάς από του στόματος (όπως π.χ. Zinadol, Procef, Moxacef, Lorbef και το Ceftoral) για την Εμπειρική Θεραπεία της Πνευμονίας της Κοινότητας, γιατί δεν καλύπτουν τους πνευμονιοκόκκους τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη. Αντοχή: 40% στη χώρα μας

16 Μηχανισμός δράσεως και PK, PD
Αναστέλλουν την σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος μέσω της συνδέσεως με τις PBPs Είναι χρονοεξαρτώμενα (time dependent) με την μεγίστη δραστικότητα 4-5 φορές την MIC

17 β-λακταμικά αντιβιοτικά
Cmax β-λακταμικά αντιβιοτικά AUC Συγκέντρωση μg/ml MIC Χρόνος T>MIC 17

18 Β λακτάμες: Φαρμακοδυναμική
f Τ > ΜΙC 40% of dosing interval Similar to other β-lactams, the pharmacodynamic parameter best correlated with clinical efficacy for carbapenem antibiotics is the fraction of the dosing interval when the free drug concentration exceeds the MIC (αν χορηγησει σε συνεχή ή παρατεταμενη έγχυση μπορει να βελτιωσει την κλινική του αποτελεσματικοτητα ιδιαιτερα αν θεραπευει μικροβια με οριακα υψηλες ΕΑΠ) Continuous or extended infusions of doripenem may be used to reach target concentrations against bacterial strains with an MIC > 2 mcg/mL. The time above the MIC required for bacteriostasis in vivo appears to be somewhat shorter for carbapenems (30% of the dosing interval) than for cephalosporins (50% of the dosing interval) Meropenem: 3hour infusion for higher propability to achieve T>MIC for 40% of dosing interval (>4h in room temp = unstable) Φαινεται οτι βρισκει εφαρμογη στην περιπτωση της ντορι Target attainment results for doripenem at 500 mg every 8 h infused over 1 h and 4 h over a wide range of creatinine clearances observed in phase 1, 2, and 3 studies (○, 25% T>MIC; , 30% T>MIC; +, 35% T>MIC). (A) One-hour infusion; (B) 4-hour infusion. Meropenem 3h infusion 50% T>MIC for MIC <=8, 40% T>MIC for MIC <=16 doripenem is stable at room temperature in 0.9% sodium chloride and 5% dextrose for 12 and 4 h, respectively reduced emergence of decreased susceptibility to carbapenems when doripenem was administered via 4-h infusion Ως ΕΑΠ <=2γ ενω με μεγαλυτερη δοση και εγχυση 4ωρη ΕΑΠ ως 8γ, 2γραμ Χ 3 ως 16γ In immunocompromised mice, 1- and 2-g doses of doripenem achieved bacteriostasis against isolates with MICs up to and including 8 g/ml and 16 g/ml, respectively In comparison, meropenem and imipenem are stable only at room temperature in 0.9% sodium chloride for 4 h and in 5% dextrose for 1 and 4 h, respectively 1-g dose has been evaluated and proved to be generally safe, albeit in a relatively small sample of approximately 200 patients Ιμιπενέμη, μεροπενέμη: Post antibiotic effect = 2h Investigators in a currently ongoing phase 3, randomized, double-blind, double-dummy, multicenter study are comparing a 7-day course of doripenem (1 g every 8 h by 4-h infusion) with a 10-day course of imipenem (1 g every 8 h by 1-h infusion) in patients with VAP.... can potentially reduce overall antibiotic exposure, the emergence of drug resistance, and the use of medical resources Crandon et al. AAC 2009 Bulik et al. AAC 2010 18

19 Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
Από του στόματος Cefixime - CEFTORAL Cefditoren pivoxil – SPECTRACEF Παρεντερικές Ceftriaxone - ROCEPHIN (IV, IM) Cefotaxime - CLAFORAN (IV) Ceftazidime - SOLVETAN (IV) Κεφιπίμη (δ γενεά)-MAXIPIME (IV)

20 Αντιμικροβιακό Φάσμα Κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς
Gram θετικά: Πνευμονιόκοκκοι, ευαίσθητοι και ανθεκτικοί στην Πενικιλλίνη Στρεπτόκοκκοι: όλα τα είδη όχι το Ceftoral και η Κεφταζιδίμη Gram αρνητικά Αιμόφιλοι Enterobacter spp Neisseria spp Serratia spp Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Proteus – Providencia spp (μόνον η κεφταζιδιμη) Salmonella spp

21 Κεφαλοσπορίνες (συνοπτικά)
Κοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές : 1. Δεν είναι δραστικές: - στους Εντεροκόκκους - στους Σταφυλοκόκκους τους ανθεκτικούς στη Μεθικιλλίνη (MRSA) - στα αναερόβια (εξαίρεση η κεφοξιτίνη) 2. Κεφτριαξόνη- κεφοταξίμη: Δραστική στους πνευμονιοκόκκους και τους ανθεκτικούς στην πενικιλλίνη (αυτό δεν ισχύει για την 1η και 2η γενεά). 3. Στελέχη ανθεκτικά στη γ΄ γενεά είναι υποχρεωτικώς ανθεκτικά στην α΄ και β΄ γενεά και στους αναστολείς.

22 Κεφαλοσπορίνες Κοινά αντιμικροβιακά χαρακτηριστικά και διαφορές :
4. Επιλέγουν και προκαλούν επιλοιμώξεις από Εντερόκοκκο. 5. Προσοχή η γ΄ γενεά επάγει κατά τη θεραπεία και στη συνέχεια επιλέγει ανθεκτικά στελέχη που παράγουν χρωμοσωματικά ένζυμα (π.χ Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa) που προκαλούν υποτροπή του πυρετού ή επιλοιμώξεις. 6. Κεφτριαξόνη: Εφ’ άπαξ δόση ( mg) για τη θεραπεία της γονοκοκκικής ουρηθρίτιδος.

23 Πότε δεν Πρέπει να Χορηγούνται Εμπειρικά οι Κεφαλοσπορίνες (α’ & β΄γ΄γενεάς) από το Στόμα?
Σε πνευμονία ύποπτη για άτυπα παθογόνα (Μυκοπλάσματα-Χλαμύδια-λεγιονέλλα → ένδειξη οι μακρολίδες) Σε δήγματα ζώων (αναερόβια!) Σε λοιμώξεις από Εντερόκοκκο Σε προηγηθείσα νοσηλεία το τελευταίο 3μηνο

24 Χρειάζονται οι κεφαλοσπορίνες 3ης γενεάς από του στόματος;
Κεφιχίμη(ceftoral) Κεφτιτορένη(spectracef)

25 Cefditoren MIC90: 1mg/L (εύρος: 0.008 - 4mg/L).
In vitro efficacy of cefditoren against recent isolates of Streptococcus pneumoniae in Greece G. Poulakou, et al. 17th ECCMID (P. 2029) Cefditoren MIC90: 1mg/L (εύρος: mg/L). Σε 137 PEN-ευαίσθητα στελέχη η MIC90 του cefditoren ήταν 0.034mg/L (εύρος: mg/L). Για τα PEN-ανθεκτικά στελέχη (n=47) η MIC90 του cefditoren ήταν 1mg/L (εύρος: mg/L) Σκεύασμα :specracef

26 Οι Κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από το Στόμα
Οι κύριες ενδείξεις χορηγήσεώς τους είναι: Νοσοκομειακές λοιμώξεις για τις οποίες χορηγήθηκαν παρεντερικώς κεφαλοσπορίνες γ΄ γενεάς και απαιτείται κατ’ οίκον συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής (μείωση διαρκείας νοσοκομειακής νοσηλείας). Ουρολοιμώξεις από πολυανθεκτικούς Gram αρνητικούς μικροοργανισμούς όπως επιβεβαιώνεται από το αντιβιόγραμμα Πνευμονία της κοινότητας (Spectracef);

27 Οι Κεφαλοσπορίνες της γ΄ γενεάς από το Στόμα δεν δρουν έναντι της pseudomonas aeruginosa

28 Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς Χορηγούμενες παρεντερικά
Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς Χορηγούμενες παρεντερικά Κεφοταξίμη Κεφτριαξόνη Κεφταζιδίμη Κεφιπίμη : Δ γενεά

29 Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά
Peak serum concentr. (μg/mL) Half-life (hr) Serum protein binding (%) Cefotaxime 102 (1 g) 1-1.2 35-40 Ceftriaxone 145 (1 g) 6.4 85-95 Ceftazidime 107 (1 g) 1.5-2 17

30 Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά
Απέκκριση Πυκνότητες στο ΕΝΥ(μg/mL) Διαβατότης στο ΕΝΥ(%) Cefotaxime R (50-80%) 1-83 4-55 Ceftriaxone R (50%) H (40%) 2-20 1.5-7 Ceftazidime (80-90%) 1.4-30 14-45

31 Δοσολογία επί νεφρικής ανεπαρκείας
Cephalosporin Usual adult dosing regimen Dosing regimen with renal insufficiency (GFR: mL/min) Dosing regimen with dialysis <10 10-50  50-90 Hemo- dialysis CAPD Cefotaxime 2 g q8h 2 g q24h 2g q12h NC 1 g after 1 g q24h Ceftriaxone None Ceftazidime 0.5 g q24h 2g q24h 2 g q12h 0.5 q24h

32 TEM-1 Η πρώτη, β-λακταμάση που υδρόλυε τις κεφαλοσπορίνες α΄ γενεάς (ΤΕΜ-1), απομονώθηκε πριν 50 χρόνια από την Ξένη Κοντομιχάλου σε στέλεχος E. coli από μία Ελληνίδα ασθενή με βακτηριαιμία, ονόματι Temoniera.

33 Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
…και το πρόβλημα των ESBL τι είναι όμως ESBL;

34 Ευρέoς φάσματος β-λακταμάσες (> 400 ένζυμα)
Υδρολύουν: 1ης 2ης 3ης και 4ης γενιάς κεφαλοσπορίνες Αζτρεονάμη Όλες τις κλασσικές πενικιλλίνες Αναστέλλονται από το κλαβουλανικό οξύ, τη σουλμπακτάμη, ή την ταζομπακτάμη

35 Κολοβακτηρίδια Κλεμπσιέλλες Πρωτείς
Παράγονται κυρίως από Κολοβακτηρίδια Κλεμπσιέλλες Πρωτείς

36 Προσοχή… Στο ίδιο πλασμίδιο των γόνων της ESBL ευρίσκονται και γόνοι αντοχής για: Τριμεθοπρίμη- σουλφαμεθοξαζόλη Τετρακυκλίνες Γενταμικίνη Σιπροφλοξασίνη Recent data indicate that infections caused by ESBL-producing organisms may be an emerging problem in outpatient settings in various parts of the world. These include several case reports, as well as larger studies from, for example, Canada, France, Israel, Spain, Italy, and the United Kingdom. Surveys show that ESBL-producing E. coli, especially those producing CTX-M types, exhibited coresistance to trimethoprim-sulfamethoxazole, tetracycline, gentamicin, and ciprofloxacin. Pitout JD, et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:52-59.

37 Pseudomonas aeruginosa Klebsiella pneumoniae
resistance to ceftazidime All clinical specimens (July - December 2013) Medical Wards Isolates tested %NS %R %I Acinetobacter baumanii 430 89,3 87,0 2,3 Pseudomonas aeruginosa 1432 26,5 21,1 5,4 Klebsiella pneumoniae 1434 44,8 41,7 3,1

38 Περίπτωση 1η Ασθενής 77 ετών με πρόσφατη νοσηλεία στο νοσοκομείο λόγω γαστρορραγίας, όπου είχε τεθεί ουροκαθετήρας για 10 ημέρες εισάγεται με κλινική διάγνωση πυελονεφρίτιδος Την επομένη, στις κ/ες αίματος και ούρων απομονώνεται E. coli Την μεθεπομένη ημέρα το αντιβιόγραμμα δείχνει τις παρακάτω ευαισθησίες

39 Ε. coli Αmpicillin: A Cephalothin: A Augmentin: E Cefoxitin: E
Ceftazidime: Ε Cefotaxime: A Imipenem: E Gentamicin: E Amikacin: E Nalidixic Acid: E Norfloxacin: E

40 Ερώτηση 1: Υπάρχει εξήγηση για αυτό το pattern ευαισθησίας;
Υπερπαραγωγή παλαιότερης β-λακταμάσης TEM-1 Παραγωγή MBL (μέταλο-β-λακταμάσης δηλ.καρβαπενεμάσης) Παραγωγή ESBL (ευρέος φάσματος β-λακταμάσης CTX-M) Εργαστηριακό λάθος Δεν γνωρίζω

41 ESBLs και κεφαλοσπορίνες
Εν τούτοις, οι κεφαλοσπορίνες β΄και γ΄ γενεάς δεν είναι κλινικά αποτελεσματικές έναντι αυτών των στελεχών.

42 Στην ερώτηση Ποία είναι η πιο κατάλληλη θεραπεία για τον ασθενή;
Αμοξικιλλίνη-κλαβουλανικό Κεφαλοσπορίνη β΄γενεάς Κεφταζιδίμη Σιπροφλοξασίνη Ιμιπενέμη

43 Παράγοντες κινδύνου για ESBLs
Σοβαρά πάσχοντες με παρατεταμένη νοσηλεία. Διατήρηση για μεγάλο χρονικό διάστημα, καθετήρα κύστεως, ενδοτραχειακού σωλήνα, κεντρικής φλεβικής γραμμής, ρινογαστρικού σωλήνα, γαστροστομίας και νηστιδοστομίας. Διαμονή σε οίκους ευγηρίας. Παροδικός αποικισμός των χεριών του προσωπικού. Χορήγηση κεφαλοσπορινών γ΄ γενεάς ή αζτρεονάμης

44 Κεφαλοσπορίνες γ΄γενεάς
2010: Η CLSI αλλάζει τα breakpoints σημαντικά προς τα κάτω

45 Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς?
A) Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς? Κλεμπσιέλλα, Κολοβακτηρίδια που παράγουν ESBL (+) Υπερκατανάλωση, Ιμιπενέμης, Μεροπενέμης Ψευδομονάδες, Ασινετομπάκτερ, Κλεμπσιέλλες (Ευαίσθητα μόνο στην κολιστίνη) 5-35% αντοχή gram-αρνητικών στην Κολιστίνη(!) Υπερκατανάλωση Κολιστίνης

46 Πού οδηγεί η Υπερκατανάλωση των Κεφαλοσπορινών γ-γενιάς?
B) Επιλογή Εντεροκόκκων Υπερκατανάλωση Βανκομυκίνης Εντερόκοκκοι ανθεκτικοί στη Βανκομυκίνη (VRE)

47 Θεραπευτικές ενδείξεις Κεφαλοσπορινών γ γενεάς
Αποτελούν φάρμακα εκλογής;; Θεραπευτικές ενδείξεις Κεφαλοσπορινών γ γενεάς

48 Θεραπευτικές ενδείξεις Κεφτριαξόνης-κεφοταξίμης
Οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα(θεραπεία εκλογής) Νόσος Lyme: ΚΝΣ, καρδιάς,αρθρώσεων Σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα (σύφιλις,γονοκοκικκή ουρηθρίτις Single-dose ΙΜ κεφτριαξόνης) Πνευμονία από την κοινότητα που εισάγεται στο νοσοκομείο Ενδοκαρδίτις από HACEK

49 Θεραπευτικές ενδείξεις Ceftazidime
Σοβαρές λοιμώξεις από P. aeruginosa (πιθανές ή τεκμηριωμένες). Στην εμπύρετη ουδεροπενία± αμινογλυκοσίδες Στις εξάρσεις κυστικής ινώσεως του πνεύμονος ESBLs και οι AmpC β-lactamases μείωσαν την χρησιμότητα της κεφταζιδίμης ως μονοθε-ραπεία

50 Αντοχή του S. pneumoniae σε Ceftriaxone ή Cefotaxime
Kanavaki S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2005;24:693-6. 0,36% Paraskakis I, et al. Clin Microbiol Infect. 2006;12:490-3. 1,2% Poulakou G, et all. Int J Antimicrob Agents. 2007;30:87-92 1%

51 Υπάρχει όφελος στον συν-δυασμό Κεφαλοσπορινών γ΄γενεάς με άλλες ομάδες αντιβιοτικών;

52 Anand Kumar, et al. Crit Care Med. 2010;38:1773-1785.
ο συνδυασμός κεφαλοσπορινών με άλλες ομάδες αντιβιοτικών απεδείχθη ωφέλιμος μόνον στην σοβαρή σήψη σηπτικό shock Anand Kumar, et al. Crit Care Med. 2010;38:

53 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Μέσω ανοσολογικού μηχανισμού αιματολογικές: Ηωξινοφιλία είναι η πιό συχνή Coombs (+) δεν συνοδεύεται συχνά από αιμολυτική αναιμία Νεφροί: Διάμεσος νεφρίτις Δέρμα: Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων, δρματίτιδα εξ επαφής ορονοσία:πυρετός,αρθραλγίες,λεμφαδενοπάθεια(1-7% θεραπείας με πενικιλλίνη και εμφανίζεται 7-10 ημέρες από της ενάρξεως της θεραπείας) 53

54 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Αφυλακτικές αντιδράσεις σπανιώτερες από την πενικιλλίνη G. Διασταυρούμενες αντιδράσεις υπερευαισθησίας με τις πενικιλλίνες στο 5% των περιπτώσεων. Εκδηλώνονται κυρίως υπό μορφή εξανθημάτων

55 Ανεπιθύμητες Ενέργειες
Κεφαλοσπορίνες Ανεπιθύμητες Ενέργειες Διάρροια συνδεόμενη με αντιβιοτικά Ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα (το συχνότερο αίτιο μετά την αμπικιλλίνη)

56 ευχαριστώ