ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑ 2014

Παρουσίαση με θέμα: "ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑ 2014"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΠΟΛΥΑΝΘΕΚΤΙΚΑ ΜΙΚΡΟΒΙΑ 2014
ΔΙΑΧΕΙΡΙΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ Λαμπρινή Γαλανή

2 Απουσία σύγκρουσης συμφερόντων

3

4 2013

5 Η ΠΑΓΚΟΣΜΙΑ ΔΙΑΣΠΟΡΑ ΤΩΝ ΑΝΘΕΚΤΙΚΩΝ ΣΤΙΣ ΚΑΡΒΑΠΕΝΕΜΕΣ ΕΝΤΕΡΟΒΑΚΤΗΡΙΑΚΩΝ
Nordmann P, Poirel L.Clin Microbiol Infect. 2014

6 Η αύξηση της αντοχής στις καρβαπενέμες στην Ευρώπη
Η αύξηση της αντοχής στις καρβαπενέμες στην Ευρώπη. Η ΕΛΛΑΔΑ στη πρώτη θέση EARS-Net 2005 to 2012: 60% 49,8 % ΕΛΛΑΔΑ 27,8 % Magiorakos et al. Antimicrob Resist Infect Control Feb 14;2

7 Σχέδιο Δράσης για την Αντιμετώπιση των Λοιμώξεων από Gram-αρνητικά
Η Ελλάδα έχει χαρακτηριστεί ως ενδημική περιοχή για CRE καθώς και χώρα που τροφοδοτεί τις υπόλοιπες με αυτά τα στελέχη Journal of Global Antimicrobial Resistance 2 (2014);11

8 Διαχείρηση Ασθενών με Πολυανθεκτικά Μικρόβια 2014
Θα πρέπει πρώτα από όλα να τους εντοπίσουμε!!

9 Διαχείρηση Ασθενών με Πολυανθεκτικά Μικρόβια 2014
Δύο Κατηγορίες Ασθενών Ασθενείς με Λοίμωξη Α Ασθενείς με Αποικισμό Β

10 Σημασία του Αποικισμού στη Πρόκληση Νοσοκομειακών Λοιμώξεων
Ο αποικισμός με ανθεκτικά παθογόνα αποτελεί ένα σημαντικό πρώιμο βήμα στην παθογένεση των σοβαρών νοσοκομειακών λοιμώξεων Ο αποικισμός με Acinetobacter baumannii σε ένα ή περισσότερα σημεία (δέρμα, στοματοφάρυγγας, γαστρεντερικό) φάνηκε ότι προηγείται της κλινικής λοίμωξης σε ποσοστό 17−26%. Σημείο-κλειδί στον αποικισμό του ξενιστή είναι η ικανότητα των μικροοργανισμών να προσκολλώνται στους ιστούς. Bonten MJ et al Infect Control Hosp Epidemiol1996, 17:193–200 Ayats J et al, J Hosp Infect 1997,37:287–295

11 Το Γιν και Γιανγκ της Μικροβιακής Αντοχής στην Εντερική Χλωρίδα
Εισβολή παθογόνου στην εντερική χλωρίδα Χορήγηση αντιβιοτικού με αποτέλεσμα τη θανάτωση του εισβολέα αλλά ταυτόχρονα καταστροφή σε μεγάλο βαθμό και της φυσιολογικής μικροβιακής κοινότητας του εντέρου. Επιβίωση στελεχών που αποκτούν ένα πολυανθεκτικό πλασμίδιο από γειτονικό μέλος της κοινότητας. Η εισβολή παθογόνου αποκαθιστά την κοινότητα Στην μετέπειτα χορήγηση αντιβιοτικού το παθογόνο έχει αυξημένη πιθανότητα να αποκτήσει το πολυανθεκτικό πλασμίδιο από τα γειτονικά μέλη. Gibson MK. J Mol Biol Jun 6.

12 Χέρια επαγγελματιών υγείας (Klebsiella)
Παράγοντες που ευνοούν τον γαστρεντερικό αποικισμό και τη μετάδοση νοσοκομειακών παθογόνων Χέρια επαγγελματιών υγείας (Klebsiella) Επιφάνειες ειδικά για παθογόνα που επιζούν πολύ (C. Difficile-VRE) Βαρύτητα της νόσου Επεμβατικές τεχνικές Αλκαλικό PH στομάχου Εντερική σίτιση Χορήγηση αντιμικροβιακών Donskey CJ: Clin Infect Dis 2004;39:219–226

13 ΠΟΣΟΙ είναι όμως οι ασθενείς που θα εμφανίσουν λοίμωξη από το σύνολο των ασθενών που είναι αποικισμένοι με KPC; Ελάχιστα δεδομένα Φαίνεται ότι περίπου ένας στους δέκα ασθενείς με αποικισμό θα εμφανίσει λοίμωξη. Δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι οι ασθενείς με φορεία ή/ και αποικισμό από KPC αποτελούν τη κύρια δεξαμενή μέσω της οποίας γίνεται η μετάδοση σε άλλους ασθενείς από τα χέρια των επαγγελματιών υγείας που τους φροντίζουν. Schechner V et al. Clin Microbiol Infect 2013; 19: 451–456 Am J Infect Control 2012; 40: 421–425. Curr Opinion Infect Dis 2010; 23: 327–331.

14 ΠΟΙΟΙ είναι; Παράγοντες Κινδύνου για Λοίμωξη ή/και Αποικισμό από Πολυανθεκτικά Εντεροβακτηριακά Ηλικιωμένοι Σακ. Διαβήτης Προηγούμενη χρήση Μετρονιδαζόλης Γλυκοπεπτιδίων Λοίμωξη Αποικισμός ΜΕΘ Τραύμα Βαρέως Πάσχων Χρήση καθετήρων Χρήση Καρβαπενεμών Κεφαλοσπορινών Κινολονών Παράταση νοσηλείας Μεταμόσχευση ΧΑΠ Κακοήθεια Χρήση πάνας Μετεγχειρητικές συνθήκες Μεταφορά μεταξύ τμημάτων Παραμονή στο ίδιο δωμάτιο με φορέα CRE Savard and Perl. Clin Microbiol Infect Jul 1

15 Πως λοιπόν θα διαχειριστούμε αυτούς τους ασθενείς;

16 Εργαλεία και Κατευθυντήριες Οδηγίες που θα Πρέπει να Χρησιμοποιήσουμε
Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 1): 1–55

17

18 Δημιουργία Ομάδας Επιτήρησης
Αρχηγό: άτομο με γνώση του αντικειμένου, ικανό να επηρεάζει τους άλλους, να αναθέτει στα μέλη της ομάδας αρμοδιότητες, να παίρνει αποφάσεις και να ορίζει τους κανόνες και το σχεδιασμό. Υποομάδα εφαρμογής του σχεδίου: Λοιμωξιολόγοι, κλινικοί γιατροί, νοσηλευτές λοιμώξεων, φαρμακοποιοί, κλινικοί μικροβιολόγοι, διευθυντές τμημάτων, άτομα που είναι δίπλα στους ασθενείς και γενικά εργαζόμενοι που είναι πρόθυμοι και αποφασισμένοι να βοηθήσουν Άτομο συνδεδεμένο με τη διοίκηση του νοσοκομείου. Απαραίτητη προυπόθεση για την εφαρμογή του σχεδιασμού εφόσον πρέπει να εξασφαλιστούν οι απαραίτητες προυποθέσεις και η ανάλυση του κόστους. Άτομο από το τμήμα ποιότητας και τη τεχνική υπηρεσία του νοσοκομείου Άτομα από τα τμήματα του νοσοκομείου με τα μεγαλύτερα προβλήματα (π.χ ΜΕΘ, ογκολογικό/αιματολογικό) Ανάθεση αρμοδιοτήτων και καθορισμός συγκεκριμένων στόχων

19 Απαιτούμενα Μέτρα Πρόληψης Μετάδοσης των CRE Δέσμη Μέτρων (Control Bundles)
9 1. Ανίχνευση αποικισμού με CRE (screening) 2. Εφαρμογή της Υγιεινής Χεριών και επιτήρησή της 3. Μέτρα Επαφής 4. Εργαστηριακή Επαγρύπνηση 5. Εκπαίδευση επαγγελματιών υγείας 6. Μείωση της χρήσης καθετήρων, συσκευών και αφαίρεση όσων δεν είναι απαραίτητοι 7. Απομόνωση ή ομαδοποίηση (cohorting) ασθενών και χρήση αποκλειστικού προσωπικού 8. Αύξηση της συχνότητας καθαρισμού του νοσοκομειακού περιβάλλοντος 9. Πρόγραμμα ορθής χρήσης των αντιβιοτικών

20 1. Ανίχνευση αποικισμού (screening)
Έγκαιρη διάγνωση φορείας ή λοίμωξης Έγκαιρη εφαρμογή μέτρων πρόληψης διασποράς Μείωση οριζόντιας διασποράς

21 Καλλιέργειες Επιτήρησης (Surveillance Cultures)
Για τη λήψη καλλιεργειών επιτήρησης προτιμάται η πρωκτική ή περιπρωκτική περιοχή και τα κόπρανα. Μερικές φορές επίσης καλλιέργεια ούρων (αν υπάρχει καθετήρας) ή υλικό από τραύματα, είσοδο καθετήρων, βρογχικές εκκρίσεις. Η ευαισθησία της καλλιέργειας ορθικού/ περιορθικού επιχρίσματος για την ανίχνευση MDR παθογόνου από 78% % Η προσθήκη στα ανωτέρω ενός επιχρίσματος από το δέρμα της βουβωνικής περιοχής ανεβάζει την ευαισθησία της μεθόδου στο 100% Am J Infect Control Jun;40(5):474 Infect Control Hosp Epidemiol Jan;34(1):56

22 Αρνητική Προγνωστική αξία 98.8%
Θετική προγνωστική αξία για ανίχνευση εντεροβακτηριακών που παράγουν καρβαπενεμάση 100% Αρνητική Προγνωστική αξία 98.8% Αντίστοιχες τιμές για το McConkey άγαρ εμπλουτισμένο με ιμιπενέμη (1mg/L) είναι: 94.7% και 88.6% Int J Antimicrob Agents Feb;37(2):124-8

23 Άλλη Μεθοδολογία PCR: πιο ευαίσθητη μέθοδος αλλά και πιο ακριβή είναι γνωστό από την εμπειρία του Ισραήλ ότι 15% των ασθενών είχαν θετικό αποικισμό που δεν ανιχνεύτηκε με τις κλασσικές μεθόδους.Υστερεί σε ειδικότητα αλλά ανιχνεύει τους μηχανισμούς αντοχής. Aυτοματοποιημένα συστήματα όπως το MALDI-TOF που χρησιμοποιεί φασματομετρία μάζας με πολύ γρήγορη (1-2h) ανίχνευση των περισσοτέρων καρβαπενεμασών στα εντεροβακτηριακά Clin Infect Dis 2014; 58: 697 Emerg Infect Dis 2013; 19: 870 Clin Microbiol Rev 2013; 26: 103

24 Το screening μπορεί ακόμα να περιλαμβάνει:

25 2. Υγιεινή των χεριών

26 Ακρογωνιαίος λίθος στη προφύλαξη των λοιμώξεων
Υγιεινή των χεριών Ακρογωνιαίος λίθος στη προφύλαξη των λοιμώξεων Εμποδίζει την μετάδοση μέσω των χεριών των επαγγελματιών υγείας Σαν απαραίτητες προϋποθέσεις εφαρμογής θεωρούνται: Εύκολη πρόσβαση σε νερό-σαπούνι και αλκοολούχα αντισηπτικά Εκπαίδευση επαγγελματιών υγείας και ασθενών Παρατήρηση των ιατρικών χειρισμών κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (πριν και μετά την επαφή με αποικισμένο ή με λοίμωξη ασθενή) Καταγραφή συμμόρφωσης επαγγελματιών υγείας

27 3. Μέτρα επαφής

28 Μέτρα επαφής Αφορά τη χρήση ποδιάς, γαντιών (μάσκα)
Τα βάζουμε πριν να μπούμε στο δωμάτιο Τα αφαιρούμε πριν να βγούμε από το δωμάτιο Αν είναι εφικτό συνιστάται η χρήση αποκλειστικών αντικειμένων για κάθε ασθενή με πολυανθεκτικό παθογόνο όπως: πιεσόμετρο, στηθοσκόπιο Σχολαστικός καθαρισμός οργάνων που μοιράζονται με άλλους ασθενείς π.χ καρδιογράφος

29 4. Επαγρύπνηση εργαστηρίου
Σύστημα «συναγερμού» και γρήγορη αναγνώριση νέων φορέων

30 5. Εκπαίδευση Για τη βελτίωση της συμμόρφωσης στην υγιεινή των χεριών
Για τη βελτίωση στη χρήση των κανόνων στις παρεμβάσεις (πχ μέτρα επαφής) Ενθάρρυνση της συμπεριφοράς για τη κατανόηση του προβλήματος

31 6. Μείωση της χρήσης καθετήρων, συσκευών και αφαίρεση αυτών που δεν είναι απαραίτητοι

32 Αφαιρέστε τους Καθετήρες!!
Οι ΚΦΚ και άλλες επεμβατικές συσκευές αποτελούν το πρώτο αίτιο νοσοκομειακών λοιμώξεων Χρήση τους μόνο όταν είναι απαραίτητη Επιλογή του σωστού καθετήρα Σωστή τοποθέτηση και χρήση πρωτοκόλλων φροντίδας Αφαίρεση τους όταν δεν χρειάζονται

33 7. Απομόνωση ή ομαδοποίηση (cohorting) ασθενών και χρήση αποκλειστικού προσωπικού
Μονόκλινο δωμάτιο με τουαλέτα Συνοσηλεία με ασθενείς με το ίδιο στέλεχος Βασική προυπόθεση ή χρήση αποκλειστικού εκπαιδευμένου νοσηλευτικού προσωπικού (το ιδανικό 1:1)

34 Παράδειγμα Διασποράς CRE
KPC KPC

35 Ομαδοποίηση KPC KPC

36 8. Συχνός καθαρισμός επιφανειών και ιατρικού εξοπλισμού

37 Επιτήρηση και Συχνός Καθαρισμός επιφανειών
Έχει κυρίως αναφερθεί για τον έλεγχο λοιμώξεων από MRSA, VRE, Cl.difficile Φαίνεται όμως ότι και τα gram αρνητικά όπως: Escherichia coli, Klebsiella spp. and Pseudomonas spp μπορούν να επιβιώσουν έως και ένα χρόνο κάτω από ορισμένες συνθήκες Ειδικά για το Acinetobacter η σχέση με το περιβάλλον είναι ισχυρή και μπορεί να επιβιώσει στη σκόνη των επιφανειών για μήνες ESCMID. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 1): 1–55

38 9. Μείωση της κατανάλωσης των αντιβιοτικών με τη δημιουργία προγράμματος ορθής χρήσης και περιορισμού προωθημένων αντιβιοτικών.

39 Πόσο όμως Διαρκεί ο Αποικισμός με KPC και ποιοι είναι οι Παράγοντες Κινδύνου;
Πρόσφατο group ≤ 4 μήνες (exit) = 75 Οι 46 (61%) ασθενείς ήταν θετικοί Απώτερο group> 4 μήνες (exit) = 50 Oι 14 (28%) ήταν επίμονοι φορείς Παράγοντες κινδύνου για επίμονη φορεία είναι: η παρουσία οποιουδήποτε καθετήρα p<0.05, η παραμονή σε κέντρο αποκατάστασης p<0.01 και το υψηλό Charlson score p<0.05 p < 0.001 Feldman N et al. Clin Microbiol Infect Apr;19(4).

40 Διαχείρηση Ασθενών με Πολυανθεκτικά Μικρόβια 2014

41 Προτεινόμενα μέτρα ενίσχυσης των Bundle
Αποφυγή μετακινήσεως του ασθενή από τμήμα σε τμήμα Ανάθεση για κάθε ασθενή θετικό για CRE αποκλειστικό νοσηλευτικό προσωπικό σε σχέση 1:1 Εξάλειψη του αποικισμού (Decolonization) και καθημερινά μπάνια χλωρεξιδίνης Savard and Perl. Clin Microbiol Infect Jul 1

42 Διπλή Τυφλή Μελέτη Εκλεκτικής Απολύμανσης του Πεπτικού Σωλήνα (SDD) με Γενταμυκίνη και Κολιμυκίνη από το Στόμα για Εξάλειψη Φορείας MBL- Klebsiella pneumoniae Decolonization Διπλή τυφλή μελέτη 1:1 για περίοδο 20 μηνών Το σκέλος του SDD έλαβε: Τοπικά στο στοματοφάρυγγα ένα gel από καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη με κολιμυκίνη U/gr και γενταμυκίνη1.6 mg per g : 500mg x4 για 7 μέρες Από το στόμα ή το ρινογαστρικό σωλήνα: Γενταμυκίνη 80 mg x 4 και U x 4 πολυμυξίνη Ε για 7 μέρες Saidel-Odes L, et al. Infect Control Hosp Epidemiol Jan;33(1):14

43 Διπλή Τυφλή Μελέτη Εκλεκτικής Απολύμανσης του Πεπτικού Σωλήνα με Γενταμυκίνη και Κολιμυκίνη από το Στόμα για Εξάλειψη Φορείας MBL- Klebsiella Pneumoniae Αρνητικοποίηση αποικισμού τις πρώτες δύο εβδομάδες στο 61,1% έναντι 16.1% στο placebo p< (OR = ; 95% CI, 0.02–0.74) 6η εβδομάδα ο δείκτης ήταν 58.5% vs 33.3% χωρίς στατιστική σημαντική διαφορά Ίσως μικρή δόση της κολιμυκίνης και σύντομη διάρκεια θεραπείας Ιnfect Control Hosp Epidemiol Jan;33(1):14-9.

44 Χλωρεξιδίνη 2% Μαντηλάκια Μπάνιου
Καθημερινή εφαρμογή Όχι ξέβγαλμα Χωρίς τη προσθήκη σαπουνιού ή νερού μετά την εφαρμογή

45 Χλωρεξιδίνη 2% Μαντηλάκια Μπάνιου
Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες δημοσιευμένες το 2013 για την αξιολόγηση της καθημερινής χρήσης της χλωρεξιδίνης σε ασθενείς ΜΕΘ. Effect of daily chlorhexidine bathing on hospital-acquired infection. Climo MW et al. N Engl J Med 2013;368: Targeted versus universal decolonization to prevent ICU infection. Huang SS et al. N Engl J Med Jun 13;368(24): Και οι δύο έδειξαν μείωση στις βακτηριαιμίες κατά την καθολική εφαρμογή σε όλους τους ασθενείς αλλά αυτό αφορούσε κυρίως MRSA – VRE

46 7727 ασθενείς Διαπιστώθηκε μείωση των βακτηριαιμιών από 6.60 περιπτώσεις/1000 ασθενείς-ημερες σε 4.78 (p = 0.007) αλλά Δεν βρέθηκε στατιστική σημαντική διαφορά στη μείωση των βακτηριαιμιών από MDR gram αρνητικά N Engl J Med 2013;368:

47 Escmid Guidelines Available evidence does not enable the authors to derive strong recommendations for the wide application of chlorhexidine in hospitalized patients colonized or infected with MDR-GNB. Clin Microbiol Infect 2014; 20 (Suppl. 1): 1–55

48 Η συμμόρφωση Σημαντικό Ρόλο………….
Στις κατευθυντήριες οδηγίες για τα μέτρα ελέγχου Στην εφαρμογή των διαδικασιών και οδηγιών που ακολουθεί το κάθε νοσοκομείο Στην ορθή χρήση των αντιβιοτικών

49 Πίεση αποικισμού: (Colonizasion pressure)
Πρόκειται για τον αριθμό των ασθενών που είναι ήδη αποικισμένοι προς το σύνολο των ασθενών που νοσηλεύονται σε ένα τμήμα. Φαίνεται να είναι ένας σημαντικός παράγοντας που καθορίζει τον αποικισμό άλλων ασθενών μέσα στο τμήμα νοσηλείας Για παράδειγμα ο κίνδυνος για έναν ασθενή είναι μεγαλύτερος αν νοσηλεύεται σε ένα τμήμα που είναι ήδη αποικισμένοι το 80% των ασθενών από ένα τμήμα που μόνο το 10% είναι αποικισμένοι. Έχει μελετηθεί επαρκώς για τους VRE όπου φάνηκε ότι αν η πίεση αποικισμού είναι ≥ 50% κανένας άλλος παράγοντας κινδύνου δεν είχε σημασία και ο κίνδυνος αποικισμού ήταν μεγάλος σε συντομότερο χρονικό διάστημα Bonten MJ et al. Arch Intern Med May 25;158(10):

50 Πίεση αποικισμού: (Colonizasion pressure)
Μπορεί να αποτελέσει χρήσιμο δείκτη παρακολούθησης της αποτελεσματικότητας των μέτρων που εφαρμόζονται καθώς και του κινδύνου που διατρέχει ο ασθενής. ΟΡΙΣΜΟΙ (παράδειγμα για την πολυανθεκτική κλεμπσιέλλα στη ΜΕΘ) Ημερήσια πίεση αποικισμού (daily colonization pressure): Ορίζεται ως ο λόγος των αποικισμένων ασθενών με KPC προς τον συνολικό αριθμό των ασθενών που νοσηλεύεται στη ΜΕΘ ημερησίως. Μηνιαία πίεση αποικισμού (monthly colonization pressure): Ορίζεται ως ο λόγος KPC ασθενείς-ημέρες προς τους ασθενείς- ημέρες ανά μήνα στη ΜΕΘ. Μέση πίεση αποικισμού (mean colonization pressure) που έχει εκτεθεί ο κάθε ασθενής που νοσηλεύεται στη ΜΕΘ ορίζεται ως η μέση τιμή της ημερήσιας πίεσης αποικισμού για κάθε μέρα που ο ασθενής παρέμεινε στη ΜΕΘ. ΥΠΟΛΟΓΙΖΕΤΑΙ ΓΙΑ ΤΟ ΚΑΘΕ ΠΑΘΟΓΟΝΟ ΧΩΡΙΣΤΑ

51 Παράγοντες Κινδύνου για Αποικισμό από CRE σε Ενδημικές Περιοχές
306 ασθενείς με CRE αποiκισμό στους (5,4%) Ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για αποικισμό ήταν: Μηχανικός αερισμός (OR, 11.5), Πνευμονική Νόσος (OR, 5.2), Παρατεινόμενη αντιμικροβιακή θεραπεία (OR, 1.04), Πίεση αποικισμού από CRE (OR, 1.15) Μηνιαία πίεση αποικισμού Swaminathan M et. Al. Infect Control Hosp Epidemiol Aug;34(8):809

52 Αλγόριθμος Διαχείρησης Ασθενών με Πολυανθεκτικά Μικρόβια
Χέρια Επαγγελματιών Υγείας Κοινός Ιατρικός εξοπλισμός Περιβάλλον Νοσοκομείου Υγιεινή Χεριών Μέτρα επαφής Καθημερινός και επιμελής καθαρισμός του περιβάλλοντος νοσοκομειακού χώρου Περιορισμός της χρήσης του ίδιου εξοπολισμού και απολύμανση μεταξύ των ασθενών CRE Αρνητικοί ασθενείς Ορατός διαχωρισμός από τους αρνητικούς ασθενείς Ξεχωριστό νοσηλευτικό προσωπικό Μπανια χλωρεξιδίνης CRE Θετικοί ασθενείς Έλεγχος αποικισμού Munoz-Price LS1, Quinn JP.Curr Opin Infect Dis Aug;26(4):

53 Μακάρι να ακολουθούσαμε το Παράδειγμα του Ισραήλ….
Ανίχνευση Εντεροβακτηριακών με αντοχή στις καρβαπενέμες μέσω ενεργητικής επιτήρησης έναντι κλινικών δειγμάτων 2007 – 2012 80% 20% 82% 18% Proportion of newly detected carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carriers identified via active surveillance vs clinical cultures by year, 2007–2012. The top portion of the bars represents the yearly proportion identified via surveillance culture. The bottom portion of the bars represents the yearly proportion identified via clinical culture. Schwaber M J , and Carmeli Y Clin Infect Dis. 2014;58:

54