Βιολογική σημασία του συμπληρώματος και κλινικές εφαρμογές

Παρουσίαση με θέμα: "Βιολογική σημασία του συμπληρώματος και κλινικές εφαρμογές"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Βιολογική σημασία του συμπληρώματος και κλινικές εφαρμογές
Βασιλική Τσαβδαρίδου-Φώλα Διευθύντρια ΕΣΥ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2 Το σύστημα του συμπληρώματος
Είναι ο δραστικότερος μηχανισμός της φυσικής ανοσιακής απάντησης και ένας απ’ τους πιο δραστικούς μηχανισμούς της ειδικής ανοσιακής απάντησης

3 Το σύστημα του συμπληρώματος περιλαμβάνει τρείς ομάδες πρωτεϊνών
Α. Πρωτεΐνες των οδών ενεργοποίησης του συμπληρώματος Β. Υποδοχείς του συμπληρώματος Γ. Ρυθμιστικές πρωτεΐνες

4 Α. Πρωτεΐνες των οδών ενεργοποίησης του συμπληρώματος
Είναι διαλυτές πρωτεΐνες του ορού σε αδρανή μορφή που μετά την ενεργοποίησή τους, δηλαδή τη μερική πρωτεόλυσή τους, δρούν ως ένζυμα με υπόστρωμα την αμέσως επόμενη πρωτεΐνη του καταρράκτη συμπληρώματος. Από την ενεργοποίηση προκύπτουν κομμάτια μικρά ή μεγαλύτερα ή σύμπλοκα πρωτεϊνών, τα οποία έχουν και ειδικότητα συνδέτη για την επόμενη ομάδα πρωτεϊνών του συμπληρώματος

5 Β. Υποδοχείς του συμπληρώματος
Είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που βρίσκονται σε διάφορα κύτταρα και έχουν ως συνδέτες τα προϊόντα της διάσπασης κυρίως του C3 ή και τα συμπλέγματα πρωτεϊνών που παράγονται κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησης του συμπληρώματος

6 Γ. Ρυθμιστικές πρωτεΐνες (διαλυτές και μεμβρανικές)
Έχουν ως στόχο: * Την εστίαση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στην επιφάνεια των παθογόνων * Την προστασία των ίδιων κυττάρων από τη λύση

7 Ονοματολογία Tης κλασικής οδού C1, C2… έως C9 Της εναλλακτικής οδού
Παράγοντες και ακολουθούνται από ένα γράμμα π.χ. D Τις μεμβρανικές πρωτεΐνες, υποδοχείς ή ρυθμιστικές του συμπληρώματος τις συναντάμε με διάφορα ονόματα Τα μικρά τμήματα που προκύπτουν κατά την ενεργοποίηση συνήθως συνοδεύονται από το γράμμα a, ενώ τα μεγάλα από το γράμμα b

8 Κλασική οδός ενεργοποίησης
Η κλασική οδός αρχίζει με τη δημιουργία συμπλεγμάτων αντιγόνου αντισώματος και τη σύνδεσή τους σε δύο τουλάχιστον θέσεις του C1q

9

10 Η κλασική οδός ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΑΠΟ:
Η κλασική οδός ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΑΠΟ: Ανοσοσυμπλέγματα που περιέχουν IgM> IgG3> IgG1> IgG2> IgG4 Gram (+), Gram (-) βακτήρια, ιοί Κυτταρικές και υποκυτταρικές δομές κατεστραμμένων κυττάρων (διάφορες πρωτεΐνες, λιπίδια κλπ.) Χημικές ουσίες (κρύσταλλοι ουρικού νατρίου, κλπ) CRP

11 Οδός λεκτίνης Η MBL αναγνωρίζει συντηρημένες συστοιχίες ολιγοσακχαριτών που βρίσκονται σε αρκετές κατηγορίες μικροοργανισμών και όχι στα ίδια κύτταρα

12

13 Current Protein and Peptide Science, 2001, 2, 43-59

14 Εναλλακτική οδός και αγκύλη ενίσχυσης
Mark J. Walport. N Engl J Med 2001; 344:

15

16 Εναλλακτική οδός και αγκύλη ενίσχυσης

17 Οι τρεις οδοί συγκλίνουν στο σημείο της διάσπασης του C3 που αποτελεί το κεντρικό γεγονός της ενεργοποίησης

18 Frontiers in Bioscience 2007:12, 2096-2106

19

20

21 Membrane Attack Complex (MAC)

22 Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος

23 Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος
Το σύστημα του συμπληρώματος μπορεί να ενεργοποιηθεί μέσω τριών οδών και η ενεργοποίηση του συμπληρώματος πυροδοτεί μια σειρά από βιολογικές αντιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα την παραγωγή δραστικών μορίων (π.χ., C3a, C3b, C5a, MAC) με ισχυρές ανοσολογικές δράσεις. Η κλασική οδός μπορεί να ενεργοποιηθεί από συμπλέγματα αντιγόνου-αντισώματος ή με ουσίες όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη. Τα: C1, C2, C4 και C3 είναι τα συστατικά της κλασικής οδού. Η ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού δεν απαιτεί την παρουσία ενός αντισώματος. Τα: C3, παράγοντας Β, στοιχείο D, και properdin είναι τα συστατικά της εναλλακτικής οδού. Η ενεργοποίηση της οδού της λεκτίνης είναι επίσης ανεξάρτητη από αντίσωμα και μπορεί να επιτευχθεί με την αλληλεπίδραση λεκτίνης του ορού (π.χ., μαννόζης-δεσμευτική πρωτεΐνη, MBL), με υπολείμματα σακχάρων που βρίσκονται στο βακτηριακό κυτταρικό τοίχωμα. Και οι τρεις οδοί συγκλίνουν σε μια κοινή οδό που έχει ως αποτέλεσμα το σχηματισμό του ενζύμου, της κονβερτάσης του C3. Το ένζυμο αυτό διασπά το C3 σε C3a και C3b. Το C3b σχηματίζει την C5 κονβερτάση που τελικά οδηγεί στο σχηματισμό του συμπλόκου που προσβάλλει την μεμβράνη (MAC). Ο καταρράκτης της ενεργοποίησης του συμπληρώματος ρυθμίζεται σε διάφορα σημεία ελέγχου (STOP) από CRegs. Οι διαλυτές CRegs φαίνεται σε λευκά κουτιά και οι μεμβρανικές CRegs φαίνονται στα γκρίζα κουτιά

24 Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος
Πρώτο σημείο ελέγχου για την κλασική οδό είναι η ύπαρξη ανοσοσυμπλέγματος

25 Ρύθμιση από τη δράση του C1 INH

26

27 Σημαντικός ρυθμιστής της εναλλακτικής οδού ο παράγων Η

28 Μεμβρανικοί υποδοχείς ρυθμίζουν-αναστέλλουν τον σχηματισμό της κομβερτάσης του C3 της κλασικής και της εναλλακτικής οδού

29 Ρύθμιση του σχηματισμού του MAC

30 ΟΙ ΤΡΕΙΣ ΚΥΡΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ
ΔΡΑΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΑΥΤΉ ΑΜΥΝΑ ΕΝΑΝΤΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Λύση βακτηρίων και κυττάρων Σύμπλοκο προσβολής της μεμβράνης (C5b- C9) Οψωνινιποίηση Ομοιοπολικά συνδεμένα τμήματα του C3 και C4 Χημειοταξία και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων Αναφυλατοξίνες και υποδοχείς τους στα λευκοκύτταρα ΑΠΟΒΟΛΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΤΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ Κάθαρση ανοσοσυμπλεγμάτων από τους ιστούς C1q, ομοιοπολικά συνδεμένα τμήματα του C3 και C4 Κάθαρση αποπτωτικών κυττάρων ΓΕΦΥΡΑ ΜΕΤΑΞΥ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Αύξηση των αντισωματικών απαντήσεων C3b και C4b συνδεμένα σε ανοσοσυμπλέγματα και αντιγόνο, υποδοχείς του C3 στα Β και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Ενίσχυση της ανοσολογικής μνήμης C3b και C4b συνδεμένα σε ανοσοσυμπλέγματα και αντιγόνο, υποδοχείς του C3 στα θυλακιώδη δενδριτικά κύτταρα

31 ΑΜΥΝΑ ΕΝΑΝΤΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ
Οψωνινιποίηση Χημειοταξία και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων Λύση βακτηρίων και κυττάρων

32 ΟΙ ΤΡΕΙΣ ΚΥΡΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ
ΔΡΑΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΑΥΤΉ ΑΜΥΝΑ ΕΝΑΝΤΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Λύση βακτηρίων και κυττάρων Σύμπλοκο προσβολής της μεμβράνης (C5b- C9) Οψωνινιποίηση Ομοιοπολικά συνδεμένα τμήματα του C3 και C4 Χημειοταξία και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων Αναφυλατοξίνες και υποδοχείς τους στα λευκοκύτταρα ΑΠΟΒΟΛΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΤΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ Κάθαρση ανοσοσυμπλεγμάτων από τους ιστούς C1q, ομοιοπολικά συνδεμένα τμήματα του C3 και C4 Κάθαρση αποπτωτικών κυττάρων ΓΕΦΥΡΑ ΜΕΤΑΞΥ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Αύξηση των αντισωματικών απαντήσεων C3b και C4b συνδεμένα σε ανοσοσυμπλέγματα και αντιγόνο, υποδοχείς του C3 στα Β και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Ενίσχυση της ανοσολογικής μνήμης C3b και C4b συνδεμένα σε ανοσοσυμπλέγματα και αντιγόνο, υποδοχείς του C3 στα θυλακιώδη δενδριτικά κύτταρα

33 Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματος
Β. Αποβολή των περιττών στοιχείων 1. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

34 Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

35 Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

36 Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

37 Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

38 Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

39 Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

40 Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματος
Β. Αποβολή των περιττών στοιχείων 2. Κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων

41 ΟΙ ΤΡΕΙΣ ΚΥΡΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ
ΔΡΑΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ ΥΠΕΥΘΥΝΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΡΑΣΗ ΑΥΤΉ ΑΜΥΝΑ ΕΝΑΝΤΙ ΛΟΙΜΩΞΕΩΝ Λύση βακτηρίων και κυττάρων Σύμπλοκο προσβολής της μεμβράνης (C5b- C9) Οψωνινιποίηση Ομοιοπολικά συνδεμένα τμήματα του C3 και C4 Χημειοταξία και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων Αναφυλατοξίνες και υποδοχείς τους στα λευκοκύτταρα ΑΠΟΒΟΛΗ ΤΩΝ ΠΕΡΙΤΤΩΝ ΣΤΟΙΧΕΙΩΝ Κάθαρση ανοσοσυμπλεγμάτων από τους ιστούς C1q, ομοιοπολικά συνδεμένα τμήματα του C3 και C4 Κάθαρση αποπτωτικών κυττάρων ΓΕΦΥΡΑ ΜΕΤΑΞΥ ΦΥΣΙΚΗΣ ΚΑΙ ΕΠΙΚΤΗΤΗΣ ΑΝΟΣΙΑΣ Αύξηση των αντισωματικών απαντήσεων C3b και C4b συνδεμένα σε ανοσοσυμπλέγματα και αντιγόνο, υποδοχείς του C3 στα Β και στα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα Ενίσχυση της ανοσολογικής μνήμης C3b και C4b συνδεμένα σε ανοσοσυμπλέγματα και αντιγόνο, υποδοχείς του C3 στα θυλακιώδη δενδριτικά κύτταρα

42 Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματος Γ
Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματος Γ. Σύνδεση μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσίας 1. Επιτάχυνση της παραγωγής αντισωμάτων Η δέσμευση του C3d σε υποδοχείς του στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων Β κυττάρων βελτιώνει σημαντικά την παραγωγή αντισωμάτων σε σύγκριση με ότι από τα Β κύτταρα που ενεργοποιούνται από αντιγόνο και μόνο.

43 2. Ενίσχυση της ανοσολογικής μνήμης
Το αντιγόνο, μέσω υποδοχέων του συμπληρώματος, παραμένει στα δενδριτικά κύτταρα των βλαστικών κέντρων των λεμφοζιδίων και συνεχώς τροφοδοτεί την ενεργοποίηση των μνημονικών κυττάρων

44 Υπερβολική κατανάλωση π.χ. λοίμωξη ή αυτοανοσία και
Παθολογικές εκδηλώσεις έχουμε σε ελάττωση των πρωτεϊνών του συστήματος που οφείλονται σε: Υπερβολική κατανάλωση π.χ. λοίμωξη ή αυτοανοσία και σε επίκτητες ή κληρονομικές ανεπάρκειες

45 ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ
Στο γενικό πληθυσμό οι κληρονομικές ανεπάρκειες είναι σπάνιες περίπου 0,03%;;;; Της MBL 3%

46 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΩΝ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ
Ανεπάρκειες της κλασικής οδού C1, C2, C4 έχουν επίπτωση στην κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων και των αποπτωτικών κυττάρων που εξηγεί την εμφάνιση λύκου στους ασθενείς αυτούς.

47 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΩΝ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ
Η επίπτωση του λύκου σε άτομα με ανεπάρκειες της κλασικής οδού είναι: 90% σε έλλειψη C1q 70% σε έλλειψη C4 55% σε έλλειψη C1r, C1s 20% σε έλλειψη C2

48 Ανεπάρκεια της MBL προδιαθέτει για σοβαρές λοιμώξεις από Neisseria
Έλλειψη προπερδίνης επίσης ευθύνεται για σοβαρές περιπτώσεις μηνιγγίτιδας από μηνιγγιτιδόκοκκο Κληρονομικές (ή επίκτητες) ανεπάρκειες των C5-C9 πρωτεϊνών αυξάνουν σημαντικά την επίπτωση σε λοιμώξεις κυρίως από βακτήρια του γένους Neisseria

49 Ανεπάρκεια του C3 οδηγεί σε σοβαρές, επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις κυρίως του αναπνευστικού συστήματος από πυογόνα βακτήρια όπως: πνευμινιόκοκκος, αιμόφιλος της ινφλουέντσας κ.ά.

50 Ανεπάρκειες παραγόντων του συμπληρώματος

51 Ανεπάρκεια αναστολέων του συμπληρώματος
Ανεπάρκεια του αναστολέα της C1 εστεράσης προκαλεί αγγειοοίδημα

52 Ανεπάρκεια αναστολέων του συμπληρώματος
Ανεπάρκεια CD59

53 Θεραπευτικές παρεμβάσεις
Εμβολιασμοί έναντι παθογόνων Χορήγηση αντιβιοτικών Χορήγηση παραγόντων που λείπουν Χορήγηση αντι-C5 μονοκλωνικών αντισωμάτων

54 Θεραπευτικές παρεμβάσεις

55 Θεραπευτικές παρεμβάσεις
Προσπάθειες για την παραγωγή ανασυνδυασμένων διαλυτών μορφών φυσικών μεμβρανικών αναστολέων όπως οι: CR1, DAF, MCP, CD59

56 Μέθοδοι ελέγχου των πρωτεϊνών του συμπληρώματος
αιμολυτικές Μη αιμολυτικές

57 Μέθοδοι ελέγχου των πρωτεϊνών του συμπληρώματος
Αιμολυτικές μέθοδοι μόνο για ανίχνευση κληρονομικών ανεπαρκειών

58 Μέθοδοι προσδιορισμού διαφόρων επιμέρους παραγόντων του συμπληρώματος
Νεφελομετρικές π.χ. C3, C4, C1inh ELISA π.χ. C3adesArg, SC5b-9 Κυτταρομετρία ροής π.χ. CD59

59 Οι προσδιορισμοί των C3 και C4 αποτελούν καλούς δείκτες για την παρακολούθηση ασθενών με λύκο ή σπειραματονεφρίτιδα, αλλά πρέπει να αξιολογούνται εξατομικευμένα

60 Συγκέντρωση παραγόντων του συμπληρώματος στον ορό
παραγωγή καταβολισμός Οξεία φάση ενεργοποίηση

61 Βιβλιογραφία Το σύστημα του συμπληρώματος. Στο: Ιατρική ανοσολογία. Αναστάσιος Ε. Γερμενής σελ Complement. First of two parts. Mark J Walport. N Engl J Med ;344(14): Complement. Second of two parts. Mark J. Walport. N Engl J Med 2001; 344: Complement. In: Review of Medical Microbiology and Immunology. Warren Levinson, Eleventh Edition 2010, LANGE, p Complement. In: Cellular and Molecular Immunology. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Fifth edition 2003, Saunders, p Complement deficiencies. In: Primary Immunodeficiency Diseases. Definition, Diagnosis, and Management. Rezaei, Nima; Aghamohammadi, Asghar; Notarangelo, Luigi D. (Eds.) 2008 Springer-Verlag, p: Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. D Ricklin,1 G Hajishengallis,2 K Yang1 & J D Lambris1 Nature Immunology 2010: 11, 785–797

62 Ευχαριστώ για την υπομονή σας