Ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου

Παρουσίαση με θέμα: "Ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου
Πρόληψη – θεραπεία ΚΥΛΛΗΝΗ 24/6/2006 Ο υπερτασικός ασθενής υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου Κ.Τσιούφης Υπεύθυνος Αντιυπερτασικού Ιατρείου Ιπποκράτειο Γ.Ν.Α Πρόεδρος Ομάδας Εργασίας Υπέρταση και Καρδιά της ΕΚΕ

2 Σημεία συζήτησης Η ΑΥ ως παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου
Βαθμονόμηση καρδιαγγειακού κινδύνου Συνύπαρξη άλλων παραγόντων Βλάβες στα όργανα στόχους Μείωση ΑΠ και καρδιαγγειακά οφέλη

3 Η ΑΥ είναι πολυπαραγοντική νόσος
Η ΑΥ αυξάνει με την ηλικία Το 90% των ατόμων που είναι νορμοτασικά στην ηλικία των 55 ετών θα γίνουν υπερτασικά στην ηλικία των 75 ετών (JNC 7) Μπορεί να αντιμετωπισθεί το φαινόμενο αυτό? Εμμεσες ενδείξεις υποστηρίζουν ότι ευθύνεται η αστυφιλία και ο σύγχρονος τρόπος ζωής (απομονωμένοι πληθυσμοί στην αφρική δεν παρουσιάζουν αύξηση με την ηλικία). Δύσκολο να αποφύγουμε το στρές

4 Περιβαλλοντικοί παράγοντες, Συμπαθητικό και ΑΠ
Αύξηση κατεχολαμινών Αυξημένος Συμπαθητικός τόνος ΥΠΕΡΤΑΣΗ Τρόπος Ζωής Αντίσταση στην ινσουλίνη Αύξηση των επιπέδων ινσουλίνης Slide 46 Overactivity of the sympathetic nervous system may be one response to the psychosocial stress and hypercaloric diets that are widely prevalent in industrialized countries. In particular, increased sympathetic nervous activity and insulin resistance have been identified as key features of metabolic syndrome. These factors are mutually reinforcing and interact to translate environmental and genetic influences into increased cardiovascular risk. Increased activity of the sympathetic nervous system has several effects that may be expected to increase blood glucose levels and impair insulin sensitivity, including stimulation of hepatic gluconeogenesis; release of free fatty acids from adipose tissue; reduction in blood flow to skeletal muscle; and inhibition of insulin secretion. Overactivity of the sympathetic nervous system, complemented by decreased parasympathetic activity, has been linked to a condition of early or ‘hyperkinetic’ hypertension, in which heart rate is increased. Tachycardia, in turn, has been associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. This series of connections provides another route through which increased sympathetic nervous activity can increase the risk of cardiovascular disease. Agents that regulate sympathetic nervous activity, such as moxonidine, may therefore be particularly useful for patients who have high blood pressure accompanied by metabolic abnormalities, and for reducing cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus and related disorders of glucose and insulin metabolism. Αύξηση του συνολικού καρδιαγγειακού κινδύνου

5 Η ΑΥ ως παράγοντας κινδύνου
Δεν υπάρχει απλή διαχωριστική γραμμή μεταξύ φυσιολογικής και αυξημένης ΑΠ (G.Pickering, 50 χρόνια πρίν) Η σχέση ΑΠ και ΚΑΚ είναι συνεχής, σταθερή και ανεξάρτητη από την παρουσία άλλων παραγόντων κινδύνου Η Προϋπέρταση σηματοδοτεί την ανάγκη για υγιειονοδιαιτητικά μέτρα που θα μειώνουν την ΑΠ και θα προλαμβάνουν την ανάπτυξη της ΑΥ N Engl J Med 2001 JNC 7

6 TROPHY STUDY Προφυλάσσει η αντιυπερτασική αγωγή σε προυπέρταση την ανάπτυξη ΑΥ?
Σε 2έτη, ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΑΥ ήταν μειωμένος κατά 66.3% στην ομάδα της καντεσαρτάνης συγκριτικά με το placebo (p<0.001) 400 409 N.Engl J Med 2006;354:

7 Ποιά ΑΠ να μετράμε? James Conway 1991 ….Η μέτρηση της ΑΠ, όπως γίνεται στην καθημερινή κλινική πράξη είναι ανακριβής αλλά στα αποτελέσματά της πρέπει να στηριχθούν αποφάσεις με σοβαρές μακροπρόθεσμες επιπτώσεις για τον ασθενή… O’Brien 1996

8 ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠ ΥΠΕΡΤΑΣΗ
Borderline hypertension Labile hypertension Hypertension only on first visits Hypertension at work Spurius Hypertension Nocturnal hypertension White Coat Hypertension Masked Hypertension ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΠ ΥΠΕΡΤΑΣΗ

9 WHITE COAT HYPERTENSION
Αυξημένη ΑΠ στο ιατρείο Χαμηλή ΑΠ εκτός ιατρείου Αφορά το 15-30% των ατόμων με αυξημένη ΑΠ γυναίκες, ηλικιωμένοι, συστολική υπέρταση, παιδιά

10 Masked Hypertension Thomas G. Pickering Hypertension 2002;40:795-6
Reverse White Coat Effect White Coat Normotension Isolated Home Hypertension Η ΑΠ ιατρείου είναι φυσιολογική αλλά η 24ωρη ΑΠ ή η ΑΠ στο σπίτι είναι αυξημένη Δηλ. η ΑΥ είναι κρυμμένη μέχρι να γίνει 24ωρη καταγραφή ή να μετρηθεί στο σπίτι Αφορά το 10-15% των ατόμων με φυσιολογική ΑΠ Φαίνεται ισοδύναμη η 24ωρη καταγραφή με τις μετρήσεις στο σπίτι

11 MASKED HYPERTENSION SHEAF Study Bobrie G, et al. JAMA 2004;291:1342-9
2.06 Masked Hypertension P=0.001 2,5 P=0.001 2,0 1.96 Hazard ratio 1.18 White Coat Hypertension P=0.66 1,5 1 1,0 Normotension Hypertension

12 Επίπεδα τιμών ΑΠ (mmHg) για τον ορισμό της ΑΥ
ΣΑΠ ΔΑΠ ΑΠ Ιατρείου 140 90 24ωρη ΑΠ 125 80 Μετρήσεις στο σπίτι (Περιπατητική ΑΠ) 135 85 JNC VII ESC/ESH 2003

13 H ΣΑΠ είναι πιο σημαντικός παράγοντας καρδιαγγειακού κινδύνου
Ages years (5 groups: < 40, 40-49, 50-59, 60-69, 70-79) β(SBP)-β(DBP) AGE (Years) Adjusted for age, sex and other risk factors Franklin SS et al. Circulation 2001;103:

14 Διαστρωμάτωση καρδιαγγειακού κινδύνου στον υπερτασικό ασθενή
ΑΠ (mmHg) Άλλοι ΠΚ και ατομικό ιστορικό Φυσιολογική ΣΑΠ ή ΔΑΠ 80-84 Υψηλή Φυσιολ/κή ΣΑΠ ή ΔΑΠ 85-89 Στάδιο 1 ΣΑΠ ή ΔΑΠ 90-99 Στάδιο 2 ΣΑΠ ή ΔΑΠ 90-99 Στάδιο 3 ΣΑΠ 180 ή ΔΑΠ 110 Άνευ λοιπών ΠΚ Χαμηλός κίνδυνος Ήπιος κίνδυνος Μέτριος κίνδυνος Υψηλός κίνδυνος 1-2 ΠΚ Πολύ υψηλός κίνδυνος 3 ή ΠΚ ή ΒΟΣ ή διαβήτης ΣΚΚ Στάδιο ΑΥ Παράγοντες κινδύνου Βλάβες οργάνων στόχων ΣΔ Σχετιζόμενες κλινικές καταστάσεις ESC/ESH 2003

15 Άτομα υψηλού κινδύνου για καρδιαγγειακή πρόληψη
Ασθενείς με γνωστή ΣΝ, PVD, ΑΕΕ Ασυμπτωματικά άτομα που έχουν: Πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου - 10ετής κίνδυνος για ένα μοιραίο στεφ. σύμβαμα 5% Μεμονωμένους παράγοντες σε υψηλά επίπεδα π.χ. ΑΠ 180/110 mm Hg, LDL 160 mg/dL ΣΔ Συγγενείς: Ασθενών με πρώιμη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο Ασυμπτωματικών ατόμων σε υψηλό κίνδυνο European Guidelines On Cardiovascular Disease Prevention In Clinical Practice Eur Heart J.2003;24:

16 Παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου
Υπέρταση* Κάπνισμα Παχυσαρκία* (BMI >30 kg/m2) Απουσία φυσικής άσκησης Δυσλιπιδαιμία* ΣΔ* Μικροαλβουμινουρία ή GFR <60 ml/min Ηλικία(> 55 Α, >65 Γ) Οικογενειακό ιστορικό πρόωρης ΣΝ (Α< 55 , Γ< 65) *Συστατικά του μεταβολικού συνδρόμου. JNC VII

17 Yπέρταση και διαβήτης τύπου 2: πληθυσμός υψηλού κινδύνου
12 Nορμοτασικοί διαβητικοί άντρες Yπερτασικοί διαβητικοί άντρες Nορμοτασικές διαβητικές γυναίκες Yπερτασικές διαβητικές γυναίκες * 10 8 * Eπιπολασμός (%) 6 4 * * * 2 Έμφραγμα μυοκαρδίου AEE/παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο Yπερτροφία της αριστερή κοιλίας * Στατιστικά σημαντικό, υπερτασικοί vs νορμοτασικοί. † Υπερτροφία αριστερής κοιλίας σε ΕΚΓ. The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993a;11:

18 Υπέρταση, σακχαρώδης διαβήτης, παχυσαρκία, μεταβολικό σύνδρομο,
Οι μικροαγγειακές επιπλοκές αρχίζουν με την έναρξη της υπεργλυκαιμίας ενώ οι μακροαγγειακές επιπλοκές πρίν την υπεργλυκαιμία

19 Βλάβη οργάνων-στόχων (ΒΟΣ) ως προγνωστικός παράγων στην ΑΥ
ΥΑΚ (ΗΚΓ: Sokolow-Lyons >38mm, Cornell >2440 mm*ms, Echo: LVMI Α 125, Θ 110 g/m2) Υπερηχογραφικές ενδείξεις πάχυνσης του αρτηριακού τοιχώματος (IMT καρωτίδων 0.9 mm) ή παρουσίας αθηροσκληρυντικής πλάκας Μικρή αύξηση της κρεατινίνης ορού (Α , Θ mg/dl) Μικροαλβουμινουρία ( mg/24h, αλβουμίνη/κρεατινίνη Α22, Θ 31 mg/g, Α 2.5, Θ 3.5 mg/mmol) ESC/ESH 2003

20 ΒΟΣ και αιμοδυναμικό φορτίο
Ισχυρότερη συσχέτιση με παραμέτρους από την 24ωρη ΑΠ συγκριτικά με την ΑΠ ιατρείου (ΥΑΚ, ΙΜΤ, ΜΑ) Γεωμετρία ΑΚ: φορτία ΑΠ (Tsioufis et al, JHH 1999;13: ) Μεγαλύτερες βλάβες στους non dippers vs dippers (ΥΑΚ, ΙΜΤ, ΜΑ) Επιδείνωση ελαστικότητας καρωτίδων (Tsioufis et al, JHΗ 2000;14:813-18) Αυξημένη απέκκριση αλβουμίνης (Tsioufis et al,Am J Hypertens 2002; 15: ) Οσο αφορά το αιμοδυναμικό φορτίο, η 24ωρη ΑΠ σχετίζεται καλύτερα με τις βλάβες από ότι η πίεση ιατρείου. Στα πλαίσια αυτά έχει βρεθεί ότι αυξημένο φορτίο ΑΠ >40% σχετίζεται με συγκεντρικού τύπου ΥΑΚ και ότι οι non dippers χαρακτηρίζονται από αυξημένη σκληρότητα των καρψτίδων και αυξημένη απέκκριση αλβουμίνης στα ούρα.

21 Υποκλινική φλεγμονώδη αντίδραση
ΥΠΕΡΤΑΣΗ Αύξηση Αng II Μείωση ΝΟ Ενεργό ρόλο του NF-kΒ Υποκλινική φλεγμονώδη αντίδραση ↑ΑΠ Ο καρδιαγγειακός κίνδυνος του υπερτασικού ατόμου δεν καθορίζεται μόνο από το επίπεδο της ΑΠ αλλά και από τους συνυπάρχοντες άλλους παράγοντες κινδύνου και την παρουσία βλάβης σδτα όργανα στόχους της ΑΥ που είναι η καρδιά,οι αρτηρίες και οι νεφροί . Για την πρόκληση βλάβης στα όργανα στόχους εκτός από την αυξημένη ΑΠ καταλυτικό ρόλο διαδραματίζουν η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης αγγειοτασσίνης, η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και η υποκλινική φλεγμονή ΒΛΑΒΕΣ ΟΡΓΑΝΩΝ ΣΤΟΧΩΝ

22 ... the RAAS appears to be the root of most evil
ΣΡΑΑ, Υπέρταση και καρδιαγγειακός κίνδυνος ... the RAAS appears to be the root of most evil D.G. Beevers, November 2003 Lip GYH, More evidence of blocking the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular disease and the long-term treatment of hypertension: data from recent clinical trials (CHARM, EUROPA, Val-HEFT, HOPE-TOO and EUR2) J Hum Hypertens 2003;17:

23 Renin-Angiotensin Aldosterone System
Non-ACE Pathways (e.g., chymase) Vasoconstriction Cell growth Na/H2O retention Sympathetic activation Angiotensinogen AT1 renin Angiotensin I Angiotensin II ACE Angiotensin-receptor blockers, or ARBs, provide an opportunity to inhibit the renin-angiotensin system directly at the angiotensin II type 1 receptor level, which has been postulated to provide more complete inhibition of the deleterious effects of angiotensin. Alternatively, because ACE inhibitors (kininase II inhibitors) also reduce bradykinin breakdown, the combination of an ACE inhibitor plus an ARB may result in incremental clinical benefits. These assumptions must be rigorously tested as direct comparisons of these three modes of inhibiting the renin-angiotensin system to provide the quantitative data needed to guide clinical practice. Aldosterone AT2 Cough, Angioedema Benefits? Vasodilation Antiproliferation (kinins) Inactive Fragments  Bradykinin

24 Καρδιαγγειακή θνητότητα Και γεωμετρία (% ασθενών)
ΥΑΚ: Είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγων μετά την ηλικία Για κάθε 39 gr αύξηση της μάζας της ΑΚ, ο ΚΑΚ αυξάνεται κατά 37% (MAVI Study, JACC 2001;38: ) Καρδιαγγειακή θνητότητα Και γεωμετρία (% ασθενών) Μηχανισμοί Διαταραχή της πλήρωσης της ΑΚ Μείωση της στεφανιαίας εφεδρείας Αυξημένη κοιλιακή ηλεκτρική δραστηριότητα Μείωση συστολικής λειτουργίας Η ΥΑΚ Είναι ο ισχυρότερος προγνωστικός παράγων μετά την ηλικία και Για κάθε 39 gr αύξηση της μάζας της ΑΚ, ο ΚΑΚ αυξάνεται κατά 37% (MAVI Study, JACC 2001;38: ) Οι μηχανισμοί μέσω των οποίων προκαλούνται τα καρδιαγγειακά επεισόδια αφορούν Διαταραχή της πλήρωσης της ΑΚ Μείωση της στεφανιαίας εφεδρείας Αυξημένη κοιλιακή ηλεκτρική δραστηριότητα Μείωση συστολικής λειτουργίας

25 Μετανάλυση τυχαιοποιημένων μελετών υποστροφής ΥΑΚ στην ΑΥ
Ca- antagonist ACE- inhibitors Diuretics -blockers ARBs -8% -6% -11% -10% -13% -2 -4 Μείωση μάζας ΑΚ (%) -6 -8 -10 -12 80 Τυχαιοποιημένες μελέτες 4,113 ασθενείς -14 -16 Schmieder RE et al. Am J Med 2003; 115:41-6.

26 Διπλός μηχανισμός αναστολής της επροσαρτάνης
Αναστολή του ΣΡΡΑ Καταστολή του συμπαθητικού τόνου Αναστολή της νευροορμονικής ένεργοποίησης Μείωση των καρδιαγγειακών επιπλοκών Dual mechanism of action of eprosartan Eprosartan is a chemically distinct AII receptor blocker, which selectively blocks the AII receptor subtype AT1 and thus inhibits the action of AII within the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS). These receptors are responsible for the cardiovascular regulatory effects of AII, such as regulation of blood pressure and electrolyte and fluid balance. When stimulated, the receptors cause vasoconstriction and aldosterone secretion, which leads to raised blood pressure and sodium and water retention (Kang et al, 1994; Goodfriend et al, 1996). Angiotensin II has also been shown to enhance sympathetic nervous system (SNS) function by increasing noradrenaline (NA) release through activation of prejunctional AT1 receptors located on sympathetic nerve terminals. Increased noradrenaline release leads to greater activation of the 1 adrenoceptors and hence enhanced vasoconstriction. Eprosartan has also been shown to have sympatho-inhibitory activity by an antagonist effect at presynaptic AT1 receptors, reducing NA outflow. Eprosartan’s dual mechanism of action – blocking the effect of AII on the blood vessel and blocking the positive feedback of AII in the sympathetic nerve ending – may be of clinical importance in treating hypertension (Brooks et al, 1999). Kang PM, Landau AJ, Eberhardt RT, Frishman WH. Angiotensin II receptor antagonists: a new approach to blockade of the renin-angiotensin system. Am Heart J 1994; 127: 1388–1401 Goodfriend TL, Elliott ME, Catt KJ. Angiotensin receptors and their antagonists. N Engl Med J 1996; 334: 1649–1654 Brooks DP, Ohlstein EH, Ruffolo RR. Pharmacology of eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist: exploring hypotheses from clinical data. Am Heart J 1999, 138(3 Pt 2): 246–251

27 Πρόληψη PAF σε υπερτασικούς ασθενείς
LIFE STUDY: Σε ασθενείς με ΗΚΓφική ΥΑΚ η λοσαρτάνη συγκριτικά με την ατενολόλη μείωσε κατά 33% τις περιπτώσεις νεο-εμφανιζομένης ΚΜ Wachtell et al J Am Coll Cardiol 2005;45:712–719. CHARM STUDY: Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια η καντεσαρτάνη συγκριτικά με το placebo μείωσε κατά 30% τις περιπτώσεις νεο-εμφανιζομένης ΚΜ Οσο αφορά τη πρόληψη της ΚΜ έχομε δεδομένα από τελευταίες μελέτες ότι….

28 Αυξημένο IMT και καρδιαγγειακές βλάβες
Εγκέφαλος (ΑΕΕ, παροδικά ΑΕΕ) Καρδιά (ΥΑΚ) Στεφανιαία νόσος Ασβέστωση στεφανιαίων Περιφερική αθηροσκλήρωση Νεφρά (πρωτεϊνουρία, μικροαλβουμινουρία) Σχόλιο: Υποστροφή στο ΙΜΤ με τα αντιυπερτασικά (κυρίως ανταγωνιστές ασβεστίου) αλλά όχι βελτίωση στα ΑΕΕ, ΕΜ, Επιβίωση

29 Δυσλειτουργία του ενδοθηλίου - Σκληρότητα αρτηριών και ΑΥ
Πρωτογενές ή δευτερογενές φαινόμενο? Αίτιο ή αποτέλεσμα? Η σχέση υπέρτασης με την δυσλειτουργία του ενδοθηλίου και την σκληρότητα των αρτηριών είναι δεδομένη χωρίς όμως να είναι ξεκαθαρισμένο αν οι τελευταίες καταστάσεις είναι αίτιο ή αποτέλεσμα της υπέρτασης ΟΧΙ πλήρης η απάντηση

30 Οι νεφροί ως όργανα στόχου της ΑΥ
The nephron is the functional unit of the kidney. Each kidney contains about 1 million nephrons, which are located in the cortex (cortical nephrons) and medulla (juxtamedullary nephrons). Each nephron comprises a glomerulus, where filtration occurs, an afferent and efferent arteriole, and a tubule that carries the filtrate away. Renal blood flow is high, being about 25% of the resting cardiac output, or 1300 mL/min. This corresponds to a renal plasma flow of around 600 mL/min, of which 20% is ultrafiltered by the glomeruli, giving a glomerular filtration rate (GFR) of 120 mL/min (170 L/day).1 Souhami RL, Moxham J, eds. Textbook of Medicine. Second edition. New York: Churchill Livingstone, 1994.

31 Εξελικτική πορεία καρδιαγγειακής και νεφρικής νόσου
Τεχνητός νεφρός End- Stage Καρδιακή ανεπάρκεια ΧΝΑ ( GFR) ΕΜ, ΑΕΕ Progression Πρωτεινουρία ΣΝ, ΥΑΚ Initiation Υπάρχει μία στενή σχέση στην εξελικτική πορεία της καρδιαγγειακής και της νεφρικής νόσου. Καταρχήν η βλάβη αρχέζει με την επίδραση των ίδιων παραγόντων κινδύνου (ηλικλια, ΑΥ,ΣΔ), χαρακτηρίζονται από υοικλινικές βλάΒΕς όπως Η υακ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΆ και η πρωτεινουρία στον νεφρό και καταλήγουν σταδιακά στην χρόνια ανεπάρκεια The cardiovascular and the renal disease continuums are comparable in that they both start from at-risk subclinical states and move towards measurable intermediate states, then constituted end-organ damage and finally to end-stage organ failure. Patients with diabetes frequently have concomitant hypertension and are at very high risk for the development and progression of diabetic nephropathy and for cardiovascular events.1,2,3 Diabetes has become the most common single cause of end-stage renal disease (ESRD), most commonly due to type 2 diabetes.4,5 CVD is the most common cause of death among diabetic patients with ESRD.6 MAU is a marker or small blood vessel disease in both the kidney and the heart.7 It is the first clinical sign of diabetic damage to the kidney and is also a strong predictor of cardiovascular morbidity and mortality. This suggests that cardiovascular disease and chronic renal disease are outcomes of the same underlying disorders. Consequently, risk factor reduction strategies used to prevent cardiovascular disease in the general population should also be applied to patients with chronic renal disease. References 1. Tarnow L, Rossing P, Gall MA, Nielsen FS, Parving HH. Prevalence of arterial hypertension in diabetic patients before and after the JNC-V. Diabetes Care 1994;17(11): 2. Epstein M, Sowers JR. Diabetes mellitus and hypertension. Hypertension 1992;19(5): 3. The Hypertension in Diabetes Study Group. Hypertension in diabetes study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 1993;11: 4. United States Renal Data System, USRDS 1999 Annual Data Report. National Institutes of Health, National Institutes of Diabetes and Digestive Kidney Diseases. Bethesda, MD, April, 1999. 5. American Diabetes Association. Diabetic nephropathy: clinical practice recommendations. Diabetes Care 2001;24 Suppl 1:S69-S72. 6. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV et al. Diabetes and cardiovascular disease. A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999;100: 7. Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation. Am J Kid Dis 1999;33: ). Ηλικιωμένοι, ΣΔ,  ΑΠ Ηλικιωμένοι, ΣΔ,  ΑΠ “At Risk” Χρόνια νεφρική νόσος Καρδιαγγειακή νόσος Adapted from Sarnak and Levey, Am J Kidney Dis 2000;35:S117–31.

32 Διάγνωση νεφρικής βλάβης στον υπερτασικό ασθενή
Δεν αρκούν τα επίπεδα κρεατινίνης ορού Χρειάζονται : GFR Αποβαλλομένη αλβουμίνη

33 Διάγνωση νεφρικής βλάβης στον υπερτασικό ασθενή
Formula Cockcroft-Gault [140-age (yrs)] Χ [Weight (Kg)] [ ή ] Χ [S-Cr (mg%)] 22 ετών άνδρας Kg S-Cr= 1.6 mg/dL GFR= 123 ml/min 85 ετών γυναίκα 46 kg S-Cr= 1.6 mg/dL GFR=18.6 ml/min

34 Progression of nephropathy in type 2 diabetes
Incidence of microalbuminuria Gall M-A, et al. BMJ 1997; 314: (%) Time (years) 10 20 30 40 3 6 Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001; 345: (%) Time (years) 10 20 30 40 1 2 Incidence of macroalbuminuria (placebo) Brenner BM, et al. N Engl J Med 2001; 345: (%) Time (years) 10 20 30 40 2 3 4 1 Incidence of ESRD (placebo) Αν παρατηρησουμε το μοντέλο της διαβητικής νεφροπάθειας που είναι το καλύτερο μελετώμενο ESRD Normoalbuminuria Macroalbuminuria Microalbuminuria 20-199 200 UAE (µg/min) <20 > _ ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

35 Albuminuria Γιατί είναι κλινικά χρήσιμη η Μικροαλβουμινουρία? mg/day
CV Risk and Presence of Renal Dysfunction and Vascular Dysfunction mg/day CV Risk and Vascular Dysfunction Microalbuminuria Albuminuria (Proteinuria) Normal

36 Μικροαλβουμινουρία: Αιτιοπαθογένεια
Αυξημένο αιμοδυναμικό φορτίο που οδηγεί σε αυξημένη ενδοσπειραματική πίεση Γενικευμένη αγγειοπάθεια - Δυσλειτουργία ενδοθηλίου (αυξημένη διαπερατότητα αλβουμίνης στην νεφρική και συστηματική αγγειοπάθεια) Grippa G, J Hum Hypertens 2002;16:S74-S77 “The interrelationships of microalbuminuria with the other surrogates of the atherosclerotic cardiovascular disease in hypertensive subjects” (Review) Tsioufis C, et al. Am J Hypertens 2004;17:

37 ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΣΕ ΑΥ-ΣΔ: ΑΠ<130/85mmHg
ΣΕ ΑΥ-ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ: ΑΠ<130/85 mmHg ΣΕ ΠΡΩΤΕΪΝΟΥΡΙΑ >1g/d: ΑΠ=120/75mmHg

38 Α–ΜΕΑ/AT1 αναστολείς και νεφρική λειτουργία
Από όλα τα αντιυπερτασικά φάρμακα, μόνο οι ΑΤ1 αναστολείς και οι α -ΜΕΑ έχουν αποδεδειγμένη νεφροπροστασία σε διαβητική ή υπερτασική νεφροπάθεια Έναρξη αγωγής με α-ΜΕΑ ή ΑΤ1 αναστολείς μπορεί να προκαλέσει μία παροδική αύξηση της τιμής της Cr ορού που μετά πάροδο λίγων εβδομάδων οι τιμές επανέρχονται στα προηγούμενα επίπεδα ή και χαμηλότερα Σε περίπτωση αύξησης της τιμής της Cr ορού σε επίπεδα >20-30% της αρχικής τιμής η αγωγή πρέπει να διακόπτεται. Καλύτερος δείκτης φαίνεται να είναι τα επίπεδα K+ παρά η Cr. Μπορούμε να αρχίσουμε αγωγή με α-ΜΕΑ ή ΑΤ1 μέχρι επίπεδα Cr ορού=3mg/dl ή K+=5mEq/l.

39 Mη Φαρμακευτικά μέσα Φαρμακευτικά μέσα Διουρητικά Απώλεια βάρους
Συμπαθολυτικά : Απώλεια βάρους Διακοπή καπνίσματος Περιορισμός πρόσληψης νατρίου Περιορισμός οινοπνευματωδών Σωματική δραστηριότητα Πρόσληψη καλίου β-αποκλειστές α- αποκλειστές κεντρικώς δρώντα Ανταγωνιστές ασβεστίου a- ΜΕΑ Ανταγ.Ang ΙΙ (At1) Αμέσως δρώντα αγγειοδιασταλτικά

40 Απαιτήσεις Αντιυπερτασικής Θεραπείας
Αποτελεσματική μείωση ΑΠ 24-ωρη δράση Ελάχιστες παρενέργειες Ουδέτερη μεταβολικά Οργανοπροστασία Μείωση θνητότητας Υπερτροφία Καρδιά Στεφανιαία νόσος Καρδιακή ανεπάρκεια Πρωτεινουρία Νεφροί Σπειραματοσκλήρυνση Ελαστικότητα, Ενδοτικότητα Αγγεία Ενδοθήλιο, Αθηρωμάτωση Παχος έσω-μέσου χιτώνα Εγκέφαλος ΑΕΕ

41 Antihypertensive Treatments and Incidence of New Onset Diabetes
Study % Higher Incidence in Patients Using Diuretics, b-Blockers CAPPP diuretics, b-blockers 13% vs. captopril CHARM placebo ± SOC 16% vs. candesartan ± SOC INVEST atenolol ± HCTZ or trandolapril 17% vs. verapamil ± HCTZ or trandolapril INSIGHT co-amiloride ± b-blocker 30% vs. nifedipine GITS LIFE atenolol 33% vs. losartan ALLHAT chlorthalidone 18% 43% vs. amlodipine vs. lisinopril HOPE 50% vs. ramipril ± SOC ALPINE HCTZ ± atenolol 720% vs. candesartan ± felodipine CAPPP: Hansson L et al. Lancet. 1999;353: CHARM: Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362: INVEST Pepine CJ et al. JAMA. 2003;290: INSIGHT: Brown MJ et al. Lancet. 2000;356: LIFE: Dahlöf B et al. Lancet. 2002;359: ALLHAT. JAMA. 2002;288: HOPE: Heart Outcome Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342: ALPINE Lindholm LH et al. J Hypertension. 2003;21: Lancet 1999;353: Lancet 2003;362: JAMA 2003;290: Lancet 2000;356: Lancet 2002;359: JAMA 2002;288: N Engl J Med 2000;342: J Hypertension 2003;21:

42 Πιθανοί μηχανισμοί αντιδιαβητογόνου δράσης από την αναστολή του συστήματας RAS
Αύξηση της αιματικής ροής στους μύες Κατακράτηση καλίου Προστασία των β-κυττάρων του παγκρέατος από τη ενεργοποίηση του τοπικού ΣΡΑΑ με μείωση της ίνωσης και της απόπτωσης Μείωση του οξειδωτικού stress που προκαλεί Ang II Αγωνιστική δράση στους PPΑΡ-γ Αποκατάσταση/διαφοροποίηση των λιποκυττάρων (Adiponectin ) Αυξημένη λειτουργία GLUT 4

43 Rate of Events (per 100 patient-years)
CV Events in Treated Hypertensives without DM, with New-Onset DM & Previously Known DM A B C Groups 1 2 3 4 5 0.97 3.90 4.70 Rate of Events (per 100 patient-years) 100 No Diabetes 90 A 80 p<0.0001 70 Previously Known Diabetes Probability of Event-Free Survival (%) 60 C 50 New-Onset Diabetes B 40 30 3 6 9 12 15 Time to Event (years) Verdeccia et al 2004

44 SHEP: Long term mortality rates
ΣΔ εξ αρχής Aτομα που ανέπτυξαν ΣΔ στην ομάδα της χλωροθαλιδόνης δεν είχαν αύξηση των καρδιαγγειακών επεισοδίων και είχαν καλύτερη πρόγνωση από τους έχοντες ΣΔ εξ αρχής Ανάπτυξη ΣΔ

45 Αμφισβητείται η πρωτεύουσα θέση των β αναστολέων στην φαρμακευτική αντιμετώπιση ΑΥ
1. Αποτυχία της ατενολόλης στην ASCOT 2. Από μετα-ανάλυση διαπιστώθηκε ότι η ατενολόλη ήταν λιγότερο επωφελής σε καρδιοπροστασία έναντι άλλων φαρμάκων και ελαφρώς καλύτερη από το placebo σε προστασία από ΑΕΕ 3. Αυξημένη πιθανότητα ανάπτυξης ΣΔ αν συνδυάζονταν με διουρητικό συγκριτικά με ACE-I, ARBs, CCBs 4. Γνωστές παρενέργειες (libido, αύξηση βάρους, λιπιδαιμικό προφίλ)

46 β-Blockers: To use or not to use?
CAD DM “Lone” Hypertension Hypertension + Sympathetic activity Congestive heart failure BB Use 100% 0% Messerli FH, et al. In: Griffin BP, Topol EJ, eds. Manual of Cardiovascular Medicine 2nd Ed. Cleveland. Ohio: Cleveland Clinic Foundation, 2004.

47 Επηρεάζεται η καθημερινή πρακτική μας από τα νέα αυτά στοιχεία?
Θα αλλάξουν οι κατευθυντήριες οδηγίες για την πρώτη επιλογή των αντιυπερτασικών φαρμάκων ? Ποιος ο ρόλος των των διουρητικών ? Διουρητικά : Αποτελούσαν και αποτελούν τον θεμέλιο λίθο της αντιυπερτασικής αγωγής Δεν φαίνεται να τροποποιούνται οι ισχύουσες συστάσεις αλλά σε ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο ή προδιάθεση για ΣΔ να αποφεύγονται και να μη χορηγούνται σε συνδυασμό με β-αναστολείς

48 Προτεινόμενοι αρχικοί συνδυασμοί αντιυπερτασικών φαρμάκων (σε απουσία ειδικών ενδείξεων)
Διουρητικά ACE –Ι/ ARBs Ανταγωνιστές ασβεστίου

49 Ανακεφαλαίωση Πρόληψη/αντιμετώπιση βλαβών οργάνων στόχων στην ΑΥ
Τι είναι σπουδαιότερο Μείωση της ΑΠ ή Αποκλεισμός του ΣΡΑΑ Και τα δύο Σχόλιο Η επιλογή της σωστής δοσολογίας είναι της ίδιας σημασίας με την θεραπευτική επιλογή

50 2 mm Hg decrease in mean SBP
BP Reductions as Little as 2 mm Hg Reduce the Risk of CV Events by Up to 10% Meta-analysis of 61 prospective, observational studies 1 million adults 12.7 million person-years 7% reduction in risk of ischemic heart disease mortality 2 mm Hg decrease in mean SBP Και στα πλαίσια αυτά απαραίτητη προυπόθεση είναι η μείωση της ΑΠ. όπως ΦΑΊΝΕΤΑΙ ΚΑΙ 2 ….. BP Reductions as little as 2 mm Hg Reduce of the Risk of CV Events by up to 10% Data from a meta-analysis of 61 prospective, observational studies has provided powerful evidence that throughout middle and old age, BP is strongly and directly related to vascular mortality.1 These findings show, for example, that a 10 mm Hg lower systolic BP is associated over the long term with a 40% lower risk of stroke death and a 30% lower risk of death from ischemic heart disease (IHD) or other vascular causes. Importantly, within each decade of life between 40 and 89 years the proportional difference in the risk of vascular death associated with a given absolute difference in mean BP is roughly equivalent down to at least 115 mm Hg for systolic BP and 75 mm Hg for diastolic BP (below which there is little evidence). Thus, there was no evidence of a J curve across all middle and older age groups. Perhaps most striking is the practical implications of these data: even a small, 2 mm Hg fall in mean systolic BP would be associated with large absolute reductions in premature deaths and disabling strokes.1 As shown here, a 2 mm Hg lower mean systolic BP could lead to a 7% lower risk of IHD death and a 10% lower risk of stroke death.1 1 Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360: 10% reduction in risk of stroke mortality Lewington S et al. Lancet 2002;360:

51 VALUE: Έμφραγμα μυοκαρδίου και διαφορές στη ΣΑΠ, σε συγκεκριμένες χρονικές περιόδους
D ΣΑΠ ΕΜΦΡΑΓΜΑ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Μήνες (mmHg) Συνολικά στη μελέτη 2.2 0–3 3.8 3–6 2.3 6–12 2.0 12–24 1.8 24–36 1.6 Likewise, as the study progressed and the differences in SBP became smaller, the odd ratios for myocardial infarction approached unity. 1 1. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet. 2004;363. 36–48 1.4 Τέλος μελέτης 1.7 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 Favours valsartan Favours amlodipine Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

52 New Guidelines on Hypertension –
Possible Changes (Δ) and Reinforcements (+) No CCB in CAD patients No CCB for CHD/CHF function ARB and CHD ARB and stroke prevention Metabolic variables and choice of T Metabolic Syndrome New Onset Diabetes/Prediabetes Lipid variables BP control (<140/90 mmHg)  BP threshold/target (high risk) Combination T also as 1st choice Consistency of BP control Control of out-of-office BP Δ? D as min 1st choice BB as 1st choice D/BB combination as priorital ACEI/ARB combination as last priorital + Guidelines Δ? + Total CV risk in screening/FU TOD assessment in screening/FU Emerging risk factors/TODs?

53 Στην θεώρηση του υπερτασικού ασθενούς υψηλού κινδύνου
Καλή εκτίμηση του αιμοδυναμικού φορτίου του ασθενούς Εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου Εκτίμηση των βλαβών των οργάνων στόχων Απαραίτητη η υγιεινοδιαιτητική αγωγή Μείωσε τα επίπεδα της ΑΠ στις τιμές στόχους σε σύντομο χρονικό διάστημα (μελέτη VALUE) Στις περισσότερες των περιπτώσεων θα απαιτηθεί συνδυασμός αντιυπερτασικών φαρμάκων Χρησιμοποίησε φάρμακα με ουδέτερη μεταβολική δράση και με ευεργετικές δράσεις πέραν της μείωσης της ΑΠ

54 Β-αναστολείς/διουρητικά Υπεύθυνοι μηχανισμοί διαβητογόνου δράσης
Υποκαλιαιμία Μείωση έκκρισης ινσουλίνης Ενεργοποίηση RAS με δράση στο ενδοθήλιο Υπερπαραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Υπερινσουλιναιμία Ενδοθηλιακή δυσλειτουργία Οξειδωτικό stress