Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοοίδημα (ΚΑΟ)

Παρουσίαση με θέμα: "Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοοίδημα (ΚΑΟ)"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοοίδημα (ΚΑΟ)
ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΚΔΗΛΩΣΗ Κληρονομικό Αγγειοοίδημα. Η ιδιαίτερη θέση της Μυτιλήνης σε ένα σπάνιο νόσημα Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοοίδημα (ΚΑΟ) Νικόλαος Α. Κουτσοστάθης Αλλεργιολόγος

2 Εισαγωγικά στοιχεία Όπως προαναφέρθηκε, το ΚΑΟ:
οφείλεται σε γενετική βλάβη του γονιδίου του αναστολέα της C1 εστεράσης του συμπληρώματος (C1INH). είναι χρόνια νόσος που χαρακτηρίζεται από υποτροπιάζονται επεισόδια αγγειοοιδήματος κυρίως στο δέρμα, στο γαστρεντερικό σωλήνα και στο λάρυγγα.

3 Συνοπτικά η παθοφυσιολογία
Γονιδιακή μετάλλαξη Η ποσοτική ανεπάρκεια ή ποιοτική δυσλειτουργία C1INH Eλαττωμένη ενζυμική δραστικότητα του C1INH Eνεργοποίηση συστήματος κινινών Aπελευθέρωση βραδυκινίνης Κρίση αγγειοοιδήματος Συνοπτικά η παθοφυσιολογία

4 Που δρουν τα διαθέσιμα φάρμακα;

5 Ποια είναι τα φάρμακα που κυκλοφορούν στην Ελλάδα;
Ποια είναι τα φάρμακα που κυκλοφορούν στην Ελλάδα; Δαναζόλη (Danatrol caps. 100,200mg – Sanofi) ανδρογόνο, Τρανεξαμικό οξύ (Transamin caps. 250mg , inj.sol 500mg) - αναστολέας της ινωδογόνολυσης, Ανθρώπινος παράγοντας C1INH (Berinert-P inj. 500U/vial, CSL Behring) – συμπυκνωμένος παράγοντας από πλάσμα υγιών, Icatibant (Firazyr inj.sol 30mg, Shire) – ειδικός αναστολέας των Β2 υποδοχέων βραδυκινίνης.

6 Γενικές θεραπευτικές ενέργειες
Ημερολόγιο κρίσεων. Ενημέρωση του ασθενούς για το χαρακτήρα της πάθησης και τα διαθέσιμα φάρμακα. Αναζήτηση άλλων πασχόντων μελών στην οικογένειά του. Φυλλάδιο με γραπτές πληροφορίες για το ΚΑΟ Ενημερωτικό σημείωμα για τη πάθηση και την αντιμετώπιση των κρίσεων.

7 Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοίδημα (ΚΑΟ)
Δεν υπάρχει θεραπεία ίασης για το ΚΑΟ. Έτσι με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις τις νόσου, η θεραπευτική προσέγγιση γίνεται στα εξής τρία επίπεδα: Α. Μακροχρόνια προφύλαξη Β. Βραχυχρόνια προφύλαξη Γ. Αντιμετώπιση οξέος επεισοδίου αγγειοιδήματος

8 Α. Μακροχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ – Long term prophylaxis
Α1. Πότε χρειάζεται η μακροχρόνια προφύλαξη; Α2. Ποια φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη μακροχρόνια προφύλαξη;

9 Α1. Πότε χρειάζεται η μακροχρόνια προφύλαξη;
Α1. Πότε χρειάζεται η μακροχρόνια προφύλαξη; Α. Ένδειξη προφύλαξης έχουν τα άτομα με σοβαρά επεισόδια συχνότερα από ένα το μήνα (λάρυγγα, πεπτικό). Β. Επίσης άτομα με συχνές κρίσεις που επηρεάζεται σοβαρά η ποιότητα ζωής τους , έχουν σημαντικό άγχος ή απώλεια της κοινωνικής τους λειτουργίας αποτελούν μια υποψήφια ομάδα. ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΣΤΟΧΟΣ Η μακροχρόνια προφύλαξη έχει ως στόχο την ελάττωση της συχνότητας, της σοβαρότητας και της διάρκειας των επεισοδίων αγγειοοιδήματος. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. T.Bowen et al.

10 Α2. Ποια φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη μακροχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ;
Ανδρογόνα Τρανεξαμικό οξύ Aνθρώπινος παράγοντας C1INH από πλάσμα υγιών

11 Ι. Ανδρογόνα Δαναζόλη (Danatrol), Σταναζόλη (Stanazol)
Συνθετικά 17α- αλκυλιωμένα παράγωγα ,τα οποία έχουν τον υψηλότερο πηλίκο αναβολικής/ανδρογονικής δράσης Μηχανισμός δράσης τους (σχετικά άγνωστος). Πιθανώς: αύξηση της παραγωγής του C1INH (αναβολική δράση στο ηπατοκύτταρο ) αύξηση της παραγωγής της αμινοπεπτιδάσης P , που καταβολίζει τη βραδυκινίνη. Αποτελεσματικότητα Έχουν αποτελεσματικότητα και οι μισοί περίπου ασθενείς δεν έχουν καθόλου ή ελάχιστες κρίσεις. Οι υπόλοιποι έχουν ήπιες κρίσεις. Ένα μικρό ποσοστό δεν ανταποκρίνεται στα ανδρογόνα. Έχουν χαμηλό κόστος.

12 Ι. Ανδρογόνα (παρενέργειες)
Παρενέργειες Παρουσιάζουν δοσοεξαρτώμενες παρενέργειες , ακόμη και στις θεραπευτικές δόσεις, και ιδιαίτερα όταν χορηγούνται για πολλά έτη. Αναβολικες: αύξηση βάρους, μυϊκές κράμπες, ηπατοτοξικότητα Ανδρογονικές: γυναίκες (βράγχος φωνής, υπερτρίχωση, διαταραχές περιόδου, υπογονιμότητα), επιθετικότητα, κατάθλιψη, μείωση libido,ακμή Αύξηση της ΑΠ,↑LDL, ↓HDL, αθηρογένεση, παγκρεατίτιδα, χολόσταση , αιμορραγική κυστίτιδα Αντενδείξεις Απόλυτη αντένδειξη στη κύηση. Η χρήση τους σε έφηβους μπορεί να γίνει μετά την ωρίμανση τους. Σε παιδιά έχουν αντένδειξη , αν και έχουν χρησιμοποιηθεί. Η ανδρογονική δράση τους καθιστά προβληματική τη θεραπεία στις γυναίκες.

13 Ι. Ανδρογόνα (κλινική χρήση)
Στοχεύουμε πάντα στην ελάχιστη δόση που έχει κλινικό αποτέλεσμα. Η έναρξη της δράσης τους (1-2 μέρες) τα καθιστά ακατάλληλα για αντιμετώπιση οξείας κρίσης. Παρακολούθηση (ανά 6μηνο γενική αίματος, προφίλ λιπιδίων, ηπατικά ένζυμα και γενική ούρων ,ανά έτος υπερηχογράφημα ήπατος). Οι συχνές παρενέργειες των ανδρογόνων μπορούν να επηρεάσουν την ποιότητα ζωής των ασθενών και αυτό απαιτεί ενημέρωση και συζήτηση με τον ασθενή.

14 Ι. Ανδρογόνα (συμπέρασμα)
Η θεραπεία με ανδρογόνα είναι αποτελεσματική και φτηνή στη μακροχρόνια προφύλαξη του ΚΑΟ. Οι συχνές όμως παρενέργειες τους απαιτούν προσεκτική εκτίμηση του λόγου κινδύνου/ωφέλειας από τον κλινικό ιατρό τόσο στην αρχή , όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι παραπάνω δυσκολίες τα καθιστούν κατάλληλα για συγκεκριμένες ομάδες ασθενών και πάντα υπό στενή παρακολούθηση.

15 Α2. Ποια φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη μακροχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ;
Ανδρογόνα Τρανεξαμικό οξύ Aνθρώπινος παράγοντας C1INH από πλάσμα υγιών

16 ΙΙ. Τρανεξαμικό οξύ Κυκλοφορεί σε δισκία και σε ενέσιμη μορφή
Μηχανισμός δράσης τους Αναστολέας της μετατροπής του πλασμινογόνου σε πλασμίνη. Η πλασμίνη είναι αυξημένη στις κρίσεις του ΚΑΟ Όταν δυσλειτουργεί ο C1INH -> πιθανώς η πλασμίνη να οδηγεί σε ενεργοποίηση του ΧΙΙ -> του συστήματος κινινών -> υπερπαραγωγή βραδυκινίνης. Enzymatic pathways in the pathogenesis of hereditary angioedema: The role of C1 inhibitor therapy A.Kaplan, JACI 2010

17 ΙΙ. Τρανεξαμικό οξύ Ενδείξεις - Αντενδείξεις
Κυρίως έχει χρησιμοποιηθεί σε παιδιά ή σε άτομα που δεν ήθελαν να λάβουν ανδρογόνα. Δεν χρησιμοποιείται στη κύηση ή γαλουχία. Σε άτομα με ιστορικό οικογενειακής θρομβοφιλίας ή ενεργή νόσο. Παρενέργειες Παρενέργειες: δυσπεψία, ναυτία, μυϊκή αδυναμία, CPK, ραβδομυόλυση, γλαύκωμα. 6μηνη παρακολούθηση: Γ.Α, γεν.ούρων, CPK,ηπατική και νεφρική λειτουργία, οφθαλμολογική εξέταση / έτος.

18 ΙΙ. Τρανεξαμικό οξύ (συμπέρασμα)
Ενώ είναι οικονομική θεραπεία με σχετικά λίγες παρενέργειες, έχει μέτρια αποτελεσματικότητα και χρησιμοποιείται κυρίως στα παιδιά.

19 Α2. Ποια φάρμακα χρησιμοποιούνται για τη μακροχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ;
Ανδρογόνα Τρανεξαμικό οξύ Aνθρώπινος παράγοντας C1INH από πλάσμα υγιών

20 ΙΙΙ. Συνεχή χορήγηση C1INH
Τα μειονεκτήματα: το πολύ υψηλό κόστος, η αδυναμία χορήγησης ή η λανθασμένη χορήγηση από τον ασθενή. Self-administration of C1-inhibitor concentrate in patients with hereditary or acquired angioedema caused by C1-inhibitor deficiency. Levi M, Choi G, Picavet C, Hack CE. J Allergy Clin Immunol. 2006

21 Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοίδημα (ΚΑΟ)
Δεν υπάρχει θεραπεία ίασης για το ΚΑΟ. Έτσι με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις τις νόσου, η θεραπευτική προσέγγιση γίνεται στα εξής τρία επίπεδα: Α. Μακροχρόνια προφύλαξη Β. Βραχυχρόνια προφύλαξη Γ. Αντιμετώπιση οξέος επεισοδίου αγγειοιδήματος

22 Β. Βραχυχρόνια προφύλαξη (ΒΠ) στο ΚΑΟ – Short term prophylaxis
Β1. Πότε χρειάζεται η ΒΠ; Β2. Πως πραγματοποιείται η ΒΠ στο ΚΑΟ;

23 Β1. Πότε χρειάζεται η βραχυχρόνια προφύλαξη;
Σε οδοντιατρικές εργασίες Σε διασωλήνωση Σε σοβαρές επεμβάσεις – ιδίως στην περιοχή του προσώπου - τραχήλου

24 Β2. Πως πραγματοποιείται η βραχυχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ;
Β2. Πως πραγματοποιείται η βραχυχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ; Minor manipulations Σε μικρές οδοντιατρικές εργασίες και εφόσον προηγούμενες παρόμοιες εργασίες δεν έχουν προκαλέσει κρίση: Α) Άμεσα διαθέσιμος παράγοντας ή icatibant B) Αν τα παραπάνω μη διαθέσιμα, 5 μέρες πριν και 2 ημέρες μετά υψηλή δόση ανδρογόνων

25 Β2. Πως πραγματοποιείται η βραχυχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ;
Β2. Πως πραγματοποιείται η βραχυχρόνια προφύλαξη στο ΚΑΟ; Major procedures or intubation Επί τραυματικών οδοντιατρικών εργασιών, διασωλήνωσης, ή σοβαρών χειρουργείων ιδίως στην περιοχή κεφαλής – τραχήλου: 1-1½ ώρα πριν χρήση pdC1INH ( IU). Στη διάρκεια του χειρουργείου άμεσα διαθέσιμη παρόμοια δεύτερη δόση. Μετεγχειρητικά καθημερινή προφύλαξη , εφόσον χρειάζεται

26 Θεραπευτικές προσεγγίσεις στο κληρονομικό αγγειοίδημα (ΚΑΟ)
Δεν υπάρχει θεραπεία ίασης για το ΚΑΟ. Έτσι με βάση τις κλινικές εκδηλώσεις τις νόσου, η θεραπευτική προσέγγιση γίνεται στα εξής τρία επίπεδα: Α. Μακροχρόνια προφύλαξη Β. Βραχυχρόνια προφύλαξη Γ. Αντιμετώπιση οξέος επεισοδίου αγγειοιδήματος

27 Γ. Αντιμετώπιση οξέος επεισοδίου ΚΑΟ
Γ. Αντιμετώπιση οξέος επεισοδίου ΚΑΟ Τα επεισόδια αγγειοοιδήματος στο ΚΑΟ στο δέρμα μπορεί να μειώσει τη λειτουργικότητα ενός ατόμου, στο πεπτικό σωλήνα, να οδηγήσει σε αφυδάτωση, σε νοσηλεία ή σε αναίτια χειρουργική επέμβαση, και στο λάρυγγα, σε θανατηφόρα απόφραξη του αεραγωγού ή σε διασωλήνωση /τραχειοτομία. Η έγκαιρη ορθή διάγνωση της νόσου , λόγω της ύπαρξης αποτελεσματικών θεραπειών, είχε και έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των θανάτων από ασφυξία (αναφέρονται ποσοστά % την εποχή πριν τη χρήση των ειδικών φαρμάκων για το ΚΑΟ).

28 Ποια επεισόδια θεραπεύονται;
Η εντόπιση του αγγειοοιδήματος καθορίζει κυρίως την αντιμετώπιση του οξέος επεισοδίου. Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να ξεκινά όσο δυνατόν νωρίτερα. Επειδή η μειωμένη συχνότητα των κρίσεων ή η απουσία επεισοδίου προσβολής λάρυγγα δεν αποκλείει την πιθανότατα μελλοντικής προσβολής του -> όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να έχουν μαζί τους φάρμακα για την αντιμετώπιση οξείας κρίσης. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. T.Bowen et al.

29 Διαθέσιμα φάρμακα για τις κρίσεις του ΚΑΟ στην Ελλάδα
Γ1. Συμπυκνωμένος ανθρώπινος παράγοντας C1INH (Berinert-P, CSL Behring) Γ2. Icatibant (Firazyr , Shire)

30 Γ1. Συμπυκνωμένος ανθρώπινος παράγοντας pdC1INH
Ο ανθρώπινος pdC1INH προέρχεται από δεξαμενές πλάσματος υγιών δωρητών (plasma derived –pdC1INH). Χρησιμοποιείται πάνω από 30 έτη στην Ευρώπη. Η μόνη ενδεδειγμένη θεραπεία για αντιμετώπιση οξείας κρίσεις ΚΑΟ σε έγκυες και παιδιά. ΧΡΟΝΟΙ ΔΡΑΣΗΣ Η έναρξη της δράσης του ξεκινά πριν τη 1 ώρα. Η μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα επιτυγχάνεται σε 50 λεπτά Ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι περίπου 36 ώρες. ΧΡΗΣΗ –ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Το σκεύασμα είναι λυοφιλοποιημένο και χρειάζεται ανασύσταση πριν την ενδοφλέβια χορήγηση. Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 μονάδες και η συνιστώμενη δοσολογία 20 μονάδες/Kg. ,

31 Γ1. Συμπυκνωμένος ανθρώπινος παράγοντας pdC1INH
ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ – ΚΙΝΔΥΝΟΙ Καλά ανεκτή θεραπεία. Τοπικές αντιδράσεις και πολύ σπάνια αλλεργικές αντιδράσεις. Επειδή υπάρχει πάντα ο κίνδυνος μετάδοσης λοιμογόνων παραγόντων η παραγωγή του pdC1INH γίνεται με: επιλογή δωρητών και κέντρων-> ιολογικός έλεγχος (ορολογικός και PCR)->, παστερίωση (60oC για 10 ώρες) (αδρανοποιεί HIV) και λυοφιλοποίηση Παρά το δυνητικό κίνδυνο μέχρι σήμερα δεν έχει περιγραφεί μετάδοση λοιμογόνου παράγοντα μέσω pdC1INH στην παστεριωμένη μορφή του (Berinert-P). Το παστεριωμένο προϊόν (Berinert-P από το 1985) έχει πουλήσει πάνω από 100 εκατομμύρια μονάδες. Ενδείκνυται ο εμβολιασμός για την ηπατίτιδα Β και ιολογικός έλεγχος πριν την έναρξη της θεραπείας και ετήσιος για την ηπατίτιδα Β,C και HIV.

32 Γ1. pdC1INH – Αποτελεσματικότητα
Μελέτη IMPACT-1 (JACI 2009) Mε το Berinert-P: σε δόση 20 U/kg η διάμεση τιμή της έναρξης ανακούφισης συμπτωμάτων συγκριτικά με το placebo ήταν στατιστικά σημαντική (0.5h vs 1.5h, P <.0025), αντίθετα σε δόση 10 U/kg ο χρόνος αυτός ήταν ελαφρά μικρότερος συγκριτικά με το placebo και δεν έφτασε σε στατιστικά σημαντική διαφορά (1.2 vs 1.5 ώρες, P<.2731). 20 U/Kg 10 U/Kg placebo

33 Διαθέσιμα φάρμακα για τις κρίσεις του ΚΑΟ στην Ελλάδα
Γ1. Συμπυκνωμένος ανθρώπινος παράγοντας C1INH από δεξαμενή πλάσματος υγιών (Berinert-P, CSL Behring) Γ2. Icatibant (Firazyr , Shire)

34 Γ2. Icatibant Η ικατιμπάντη (icatibant) αποτελεί ένα συνθετικό δεκαπεπτίδιο, ανάλογο της βραδυκινίνης Αναστέλλει τη δράση της αυξημένης βραδυκινίνης στον Β2 υποδοχέα της στο ενδοθήλιο στην κρίση του ΚΑΟ. Η διέγερση του Β2 από τη βραδυκινίνη οδηγεί στην αύξηση της αγγειακής διαπερατότητας και σε αγγειοδιαστολή. Κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία (Firazyr, Shire) σε συσκευασία των 30mg/3ml για υποδόρια χορήγηση. ΧΡΗΣΗ –ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ Η συνιστώμενη δόση είναι μια υποδόρια ένεση των 30mg στην κοιλιακή χώρα. Στις μελέτες FAST-1 & FAST-2 δεν χρειάσθηκε δεύτερη χορήγηση στο 90% των κρίσεων. Η μέγιστη συγκέντρωση του φαρμάκου επιτυγχάνεται σε 30 λεπτά. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι 1-2 ώρες. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Έχει ιδιαίτερα καλό προφίλ ασφάλειας (κυρίως τοπικές αντιδράσεις) , Δεν έχουν ανιχνευθεί αντισώματα μετά από τη χρήση του Δεν υπάρχει ο κίνδυνος μετάδοσης λοιμώξεων (συνθετικό φάρμακο) και η ανάγκη παρακολούθησης των ασθενών για πιθανή μετάδοση όπως με το pdC1INH.

35 Γ2. Icatibant ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ - ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Έχει ένδειξη σε ηλικίες άνω των 18 ετών. Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη (δεν υπάρχουν στοιχεία ασφάλειας) . Με ιδιαίτερη προσοχή σε άτομα με οξεία ισχαιμική καρδιοπάθεια ή με ασταθή στηθάγχη ή με πρόσφατο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο . ΑΥΤΟΧΟΡΗΓΗΣΗ Είναι το μοναδικό φάρμακο για κρίση του ΚΑΟ με ένδειξη αυτοχορήγησης (Απρίλιος 2010 σε όλη την Ευρώπη). Η αυτοχορήγηση είναι σημαντική γιατί : δίνει τη δυνατότητα ταχείας έναρξης της αγωγής (γρήγορη ύφεση κρίσεων) και βελτίωσης της ποιότητας ζωής (ελευθερία μετακίνησης ασθενών).

36 Γ2. Icatibant – Έναρξη δράσης
Στις μελέτες FAST-1 και FAST-2, οι ασθενείς ανέφεραν χρόνο βελτίωσης των συμπτωμάτων από τη στιγμή της υποδόρια ς ένεσης 48 λεπτά (0,8 ώρες) - στατιστικά σημαντικά γρηγορότερα συγκριτικά με το placebo (16.9 hours; p < 0.001), ή το τραξεναμικό οξύ (7.9 hours; p < 0.001).

37 Γ2. Icatibant – Διάρκεια επεισοδίου
Στη FAST-1 ο διάμεσος χρόνος για την σχεδόν πλήρη υποχώρηση του επεισοδίου ήταν 8,5 ώρες συγκριτικά με 19,4 ώρες του placebo. (p = 0.08; n.s.). Στη FAST-2, ο χρόνος αυτός ήταν 10 ώρες συγκριτικά με 51,0 ώρες του τρανεξαμικού οξέος. (p < 0.001).

38 Γ2. Icatibant – Σε οίδημα λάρυγγα
Σε ανοιχτή μελέτη των οξέων οιδημάτων λάρυγγα κατά τη διάρκεια των FAST-1 και FAST-2 , με χρήση 30mg icatibant οι ασθενείς ανέφεραν την πρώτη βελτίωση των συμπτωμάτων σε 36 λεπτά (FAST-1) και 60 λεπτά (FAST-2) αντίστοιχα.

39 Συνοπτική σύγκριση C1INH & Icatibant
Hereditary angioedema: an update on available therapeutic options. Maurer M, Magerl M. J Dtsch Dermatol Ges Sep

40 Υπάρχουσες και υπό μελέτη θεραπείες στις οξείες κρίσεις ΚΑΟ παγκοσμίως
Υπάρχουσες και υπό μελέτη θεραπείες στις οξείες κρίσεις ΚΑΟ παγκοσμίως

41 Σύνοψη Οι θεραπευτικές επιλογές στο ΚΑΟ αυξήθηκαν σημαντικά στα τελευταία έτη, προσφέροντας τη δυνατότητα νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων και εξατομίκευσης της θεραπείας του ΚΑΟ. Το γεγονός αυτό έχει ως συνέπεια την ελάττωση των συνεπειών της πάθησης και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών με ΚΑΟ.

42 Κληρονομικό Αγγειοοίδημα
Κληρονομικό Αγγειοοίδημα. Η ιδιαίτερη θέση της Μυτιλήνης σε ένα σπάνιο νόσημα Σας ευχαριστώ…