Φάρμακα και Σεροτονινεργικό σύστημα

Παρουσίαση με θέμα: "Φάρμακα και Σεροτονινεργικό σύστημα"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Φάρμακα και Σεροτονινεργικό σύστημα
Φάρμακα και Σεροτονινεργικό σύστημα

2 Σεροτονίνη Το 1884 οι Stevens και Lee ανακάλυψαν μια ουσία στον ορό (serum) του αίματος που προκαλούσε ισχυρή σύσπαση των λείων μυϊκών ινών, και την ονόμασαν σεροτονίνη (serum+tonus). Το 1948, ο Rapport αναγνώρισε τη χημική δομή της ουσίας αυτής ως υδροξυ-τρυπταμίνη ή 5-ΗΤ. Το 1953, οι Twarog και Page έδειξαν την παρουσία της 5-ΗΤ στον εγκέφαλο και λίγο αργότερα αναγνωρίστηκε ο ρόλος της σαν νευροδιαβιβαστής του κεντρικού νευρικού συστήματος (Bogdanski, 1956). Σήμερα γνωρίζουμε ότι η σεροτονίνη παίζει σημαντικό ρόλο σε ένα μεγάλο αριθμό φυσιολογικών και παθολογικών καταστάσεων: - Τα φυσιολογικά φαινόμενα είναι: θερμορύθμιση, μνήμη και μάθηση, αίσθηση του πόνου, νευροενδοκρινής ρύθμιση, τροφική συμπεριφορά, σεξουαλική συμπεριφορά, κίνηση, ύπνος. - Τα παθολογικά φαινόμενα είναι: ημικρανία, εμετός, αλκοολισμός, άγχος, κατάθλιψη, σχιζοφρένεια, επιθετικότητα, κρίσεις πανικού, αυτισμός.

3 Σεροτονινεργικοί οδοί
Ένα σύστημα συγκεντρωτικό (τα σώματα των νευρώνων ξεκινούν από τους πυρήνες της ραφής) αλλά και πανταχού παρών (οι απολήξεις νευρώνουν σχεδόν όλες τις περιοχές του εγκεφάλου)

4 ΜΑΟ Βιοσύνθεση και μεταβολισμός της σεροτονίνης
Μόνο το 2% της ολικής σεροτονίνης του οργανισμού βρίσκεται στον εγκέφαλο. Το 90% βρίσκεται στα εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα του εντέρου και το 8% στα αιμοπετάλια. Επειδή όμως η σεροτονίνη δεν μπορεί να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό τα σώματα των σεροτονινεργικών νευρώνων της ραφής πρέπει να συνθέτουν τα ίδια 5-ΗΤ. Ο κλασικός αναστολέας είναι η p-χλωροφαινυλαλανίνη (PCΡA), που ανακαλύφθηκε το 1966 (Koa and Weissman). Η PCPA συναγωνίζεται την τρυπτοφάνη για τη θέση σύνδεσης του ενζύμου. 5 1 Η συνολική ποσότητα της 5ΗΤ στον οργανισμό αντικαθίσταται κάθε 24 ώρες 3 ΜΑΟ 5-ΗΙΑΑ

5 Εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα
(μοιράζονται κοινά ιστολογικά χαρακτηριστικά με τα κύτταρα χρωμαφίνης των επινεφριδίων)

6 Ρεζερπίνη: Αναστολέας του κυστιδικού μεταφορέα (όλων των μονοαμινών)
Ρεζερπίνη: Αναστολέας του κυστιδικού μεταφορέα (όλων των μονοαμινών) Αλκαλοειδές που προέρχεται από τις ρίζες του φυτού Rauwolfia serpentine, στην Ινδία γνωστό για αιώνες για τις θεραπευτικές του ιδιότητες. Το 1940, Ινδοί γιατροί αναγνώρισαν δυο ξεχωριστές ιδιότητες της Rauwolfia, μια υποτασική (ρίχνει την πίεση του αίματος) δράση και μια υπνωτική-κατασταλτική δράση. Το 1953, τα αποτελέσματα των Ινδών γιατρών έπεσαν στην προσοχή του Αμερικανού ψυχιάτρου Nathan Kline, ο οποίος χρησιμοποίησε την ρεζερπίνη ως αντιψυχωτικό. Οι υποτασική της όμως δράση εμπόδισε την περαιτέρω χρήση της ως αντιψυχωτικό. Rauwolfia serpentine Ρεζερπίνη

7 Φενφλουραμίνη: αντιστρέφει τη δράση του μεταφορέα της σεροτονίνης που βρίσκεται στη μεμβράνη της προσυναπτικής απόληξης. Έτσι, ο μεταφορέας απελευθερώνει σεροτονίνη του κυτταροπλάσματος στη συναπτική σχισμή, ανεξάρτητα από την εξωκύτωση των συναπτικών κυστιδίων. Reserpine Fenfluramine Fluoxetine

8 Phentermine Fenfluramine (3-τριφθορομεθυλο-Ν-αιθυλαμφεταμίνη, με εμπορικές ονομασίες Pondimin, Ponderax και Adifax) είναι μέρος της Fen-Phen φαρμακευτικής αγωγής κατά της παχυσαρκίας (το άλλο φάρμακο είναι phentermine). Η fenfluramine κυκλοφόρησε στην αγορά των ΗΠΑ το 1973. Αυξάνει τα επίπεδα της σεροτονίνης, η οποία ρυθμίζει την όρεξη. Το αποτέλεσμα είναι ένα αίσθημα πληρότητας και απώλεια της όρεξης. Το 1977 αποσύρθηκε από την αγορά λόγω των καρδιακών προβλημάτων που δημιουργούσε. Η phentermine έχει ίδια δράση με την φενφλουραμίνη, και δρα ως ψυχοδιεγερτικό φάρμακο με φαρμακολογία παρόμοια με την αμφεταμίνη. Χρησιμοποιείται ως κατασταλτικό της όρεξης. Βραχυπρόθεσμη χρήση (<12 εβδομάδες)

9 Ανορεξιγόνοι νευρώνες
Η σεροτονίνη μειώνει την όρεξη Ανορεξιγόνοι νευρώνες (α-MSH) 5ΗΤ2C Αναστολή της όρεξης

10 Ανορεξιγόνοι νευρώνες
Τοξοειδής πυρήνας και έλεγχος της όρεξης Oρεξιγόνοι νευρώνες Ανορεξιγόνοι νευρώνες Λεπτίνη (-)

11 Η νικοτίνη μειώνει την όρεξη

12 Μεταφορέας επαναπρόσληψης της 5ΗΤ – Φλουοξετίνη ως αντικαταθλιπτικό
Το 1970, οι Fuller and Wong, της φαρμακοβιομηχανίας Lilly, ανακάλυψαν τη φλουοξετίνη (PROZAC), ο οποίος είναι σήμερα το πιο διαδεδομένο αντικαταθλιπτικό. Φλουοξετίνη

13 Νευροτοξίνες Σεροτονίνης: καταστροφή των σεροτονεργικών νευρώνων
Οι πρώτες εξειδικευμένες σεροτονεργικές νευροτοξίνες που ανακαλύφθηκαν (1982) ήταν τα ανάλογα της 5-ΗΤ, 5,6-διυδροξυτρυπταμίνη (5,6-DHT) και ,7-διυδροξυτρυπταμίνη (5,7-DHT), τα οποία όταν ενεθούν απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό οδηγούν στην καταστροφή των σεροτονεργικών νευρώνων. Ο μηχανισμός με τον οποίο προκαλείται αυτή η καταστροφή δεν είναι ακόμη γνωστός. Διάφορα παράγωγα αμφεταμίνης αποτελούν μια πολύ διαφορετική ομάδα σεροτονεργικών νευροτοξινών. Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την PCA (p-χλωροαμφεταμίνη) και την MDMA (3,4-μεθυλενο-διοξυμεθαμφεταμίνη). Όλες οι ουσίες έχουν και μια, μικρή ή μεγάλη, ικανότητα απελευθέρωσης της 5-ΗΤ. Η ΜDMA είναι η γνωστή “έκσταση”, ουσία που προκαλεί εφορία, παραισθήσεις αλλά και εξάρτηση. Ιστολογικές έρευνες έδειξαν ότι η PCΑ και η MDMA οδηγούν σε εκφυλισμό των αξόνων των σεροτονεργικών νευρώνων.

14 PCP και MDMA: καταστροφή των σεροτονεργικών νευρώνων
Χορήγηση PCP και MDMA για 2 εβδομάδες οδηγεί σε εκφυλισμό των σεροτονινεργικών αξόνων στον φλοιό αρουραίου. Από Molliner et al, Ann N.Y. Acad. Sci., 1990. PCP Control MDMA Χάπια ecstasy

15 Σεροτονινεργικοί υποδοχείς
Gαi (-) AC Gαq (+) PLC Gαs (+) AC Gαi (-) AC Gαs (+) AC Gαs (+) AC

16 Σχηματική αναπαράσταση μιας σεροτονινεργικής σύναψης
5-ΗΤ1Α 5-ΗΤ1Α 5-ΗΤ1Β Το σώμα του νευρώνα 5-ΗΤ βρίσκεται στη ραφή και η απόληξή του σε μια μεταιχμιακή περιοχή. Οι υποδοχείς 5-ΗΤ1Α βρίσκονται: α/ στο σώμα και τους δενδρίτες του νευρώνα 5-ΗΤ της ραφής (σωματοδενδρικοί αυτοϋποδοχείς) όπου αναστέλλουν την πυροδότηση του νευρώνα και συνεπώς την απελευθέρωση της σεροτονίνης, και β/ στα σώματα ή απολήξεις μη σεροτονινεργικών νευρώνων των μεταιχμιακών περιοχών, όπου ρυθμίζουν την απελευθέρωση άλλων νευροδιαβιβαστών (μετασυναπτικοί υποδοχείς).

17 άγχος ημικρανία Εμετός προκαλούμενος από χημειοθεραπεία

18 Μερικοί αγωνιστές 5-ΗΤ1Α ως αγχολυτικά
Οι αγχολυτικές ιδιότητες της βυσπιρόνης, ιψαπιρόνης, γεπιρόνης, ταντοσπιρόνης είναι πλέον καλά θεμελιωμένες (η buspirone κυκλοφορεί στο εμπόριο ως BuSparR) και διαφέρουν από αυτές των βενζοδιαζεπινών. Οι αγωνιστές αυτοί εμφανίζουν τα θεραπευτικά τους αποτελέσματα βραχυπρόθεσμα (2-3 μέρες) σε αντίθεση με τα άμεσα αποτελέσματα των βενζοδιαζεπινών, χωρίς να προκαλούν όμως τις δυσάρεστες παρενέργειες -υπνηλία, αμνησία- των βενζοδιαζεπινών. Είναι γεγονός ότι η δραστηριότητα των σεροτονινεργικών νευρώνων είναι αυξημένη σε περιπτώσεις άγχους, ενώ η θεραπεία με ουσίες που ελαττώνουν τη δραστηριότητα των νευρώνων αυτών έχει αγχολυτικά αποτελέσματα. Η αγχολυτική δράση τους οφείλεται στην ενεργοποίηση των προσυναπτικών υποδοχέων της ραφής, που έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της σύνθεσης και της απελευθέρωσης της σεροτονίνης και συνεπώς της δραστηριότητας των σεροτονινεργικών νευρώνων.

19 Η Buspirone, εμπορική ονομασία Buspar είναι ένα αγχολυτικό που ανήκει στις αζαπιρόνες και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της generalized anxiety disorder (GAD). Κυκλοφόρησε το1986 από την Bristol-Myers Squibb (BMS).

20 Αγωνιστές 5-ΗΤ1Β για τη θεραπεία της ημικρανίας
Η σαματριπτάνη αγωνιστής των 5-ΗΤ1D/5-ΗΤ1Β, είναι πολύ αποτελεσματική στην καταπολέμηση της ημικρανίας, η οποία οφείλεται σε μια σύνθετη νευρολογική διαδικασία που εμπλέκει τον φλοιό του εγκεφάλου και το τριδιμο-γεμινοαγγειακό σύστημα.

21 Το 15% του γενικού πληθυσμού προσβάλλεται τουλάχιστον 1 φορά στη ζωή του από ημικρανία.
Οι μελέτες διδύμων δείχνουν 34% έως 51​​% γενετική επιρροή της πιθανότητας να αναπτύξει τις ημικρανίες. Αυτή η γενετική σχέση είναι ισχυρότερη για τις ημικρανίες με αύρα από ό, τι για τις ημικρανίες χωρίς αύρα. Οι πρώτες περιγραφές της ημικρανίας περιέχονται στον πάπυρο Ebers, γραμμένο γύρω στο 1500 π.Χ. στην αρχαία Αίγυπτο. Το 200 π.Χ., ο Ιπποκράτης περιέγραψε την οπτική αύρα που μπορεί να προηγείται της κεφαλαλγίας. Αύρες ημικρανίας

22 Θεραπεία της ημικρανίας 7.000 πΧ
Τρυπανισμός, η εσκεμμένη διάτρηση οπών σε ένα κρανίο, ασκήθηκε ήδη από το π.Χ. Ενώ μερικές φορές οι άνθρωποι επέζησαν, πολλοί θα έχουν πεθάνει από τη διαδικασία που οφείλεται σε λοίμωξη. Πιστεύεται ότι η διάτρηση του κρανίου “άφηνε τα κακά πνεύματα να ξεφύγουν”. Ο William Harvey συνιστούσε τον τρυπανισμό ως θεραπεία για τις ημικρανίες στο 17ο αιώνα.

23 Παραδοσιακή αγγειακή θεωρία για την ημικρανία Η παθογένεση της ημικρανίας εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητή, παρά τα περισσότερα από 100 χρόνια έρευνας. Μια προηγούμενη δημοφιλής θεωρία ήταν ότι οι ημικρανίες προκαλούνται από τη διαστολή των εγκεφαλικών αιμοφόρων αγγείων, ενώ η φάση της αύρας προκαλείται από αγγειοσυστολή. Αυτή η θεωρία δεν φαίνεται να υποστηρίζεται από τα σημερινά δεδομένα και η αγγειοδιαστολή θεωρείται πλέον ως δευτερεύον φαινόμενο που προκαλείται από την αστάθεια του μηχανισμού νευρο-αγγειακού ελέγχου του κεντρικού νευρικού συστήματος και δεν είναι η αρχική αιτία για κεφαλαλγία ημικρανίας. Υπόθεση νευροαγγειακής ημικρανίας Η τρέχουσα θεωρία είναι ότι οι πονοκέφαλοι της ημικρανίας προκαλούνται από μια πρωτογενή νευρωνική δυσλειτουργία που έχει ως αποτέλεσμα μια σειρά αλλαγών που λαμβάνουν υπόψη τις διαφορετικές φάσεις μιας ημικρανιακής κεφαλαλγίας. Ένας κεντρικός μηχανισμός που εμπλέκεται στην έναρξη μιας ημικρανίας είναι μια υπερδραστηριότητα του φλοιού, η οποία είναι ένα αυτο-πολλαπλασιαστικό κύμα νευρωνικής και γλοιακής (αστροκυτταρικής) εκπόλωσης που εξαπλώνεται σε όλο τον εγκεφαλικό φλοιό οδηγώντας μακροπρόθεσμα στη διασπειρώμενη καταστολή του φλοιού - Cortical spreading depression (CSD). 3 2 1 Cortical spreading Depression (CSD)

24 Αυτή η εκπόλωση του εγκεφαλικού φλοιού:
Προκαλεί την αύρα λόγω της αυξημένης απελευθέρωσης γλουταμινικού Ενεργοποιεί το τρίδυμο νεύρο, το οποίο απελευθερώνει νευροδιαβιβαστές όπως η ουσία Ρ και το CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide). Η απελευθέρωση της ουσίας P και του CGRP προκαλεί φλεγμονή των ευαίσθητων στον πόνο μηνίγγων και διαστολή των αγγείων που δημιουργεί τον πονοκέφαλο.

25

26 Τα διογκωμένα αγγεία των μηνίγγων ενεργοποιούν ανοδικές οδούς πόνου στον φλοιό, μέσω του τρίδυμου νεύρου και του θαλάμου

27 Η σαματριπτάνη (αγωνιστής) δεσμεύεται στους υποδοχείς 5-ΗΤ1Β/D που βρίσκονται
1/ στις απολήξεις των νευρώνων και αναστέλλει την απελευθέρωση της σεροτονίνης 2/ στις απολήξεις του τρίδυμου και αναστέλλει την απελευθέρωση των πεπτιδίων 3/ στα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων προκαλώντας αγγειοσύσπαση. Sumatriptan

28 Ανταγωνιστές 5-ΗΤ2C για τη θεραπεία της κατάθλιψης
Η agomelatine είναι μελατονινεργικός αγωνιστής (των υποδοχέων MT1 και MT2) και ανταγωνιστής των 5-ΗΤ2C. Η agomelatine προκαλεί προώθηση της φάσης του ύπνου, της μείωσης της θερμοκρασίας του σώματος και της έναρξης έκκρισης της μελατονίνης και χρησιμοποιείται στη θεραπευτική αγωγή των μειζόνων καταθλιπτικών επεισοδίων σε ενήλικες. Αναπτύχθηκε ως αντικαταθλιπτικό από τη Novartis και πήρε έγκριση κυκλοφορίας το 2012, ως Valdoxan για τη θεραπεία της μείζονος κατάθλιψης. Μελατονίνη Αγκομελατίνη

29

30 Ανταγωνιστές 5-ΗΤ3 ως αντιεμετικά
Η σημαντικότερη δραστηριότητα που εμφανίζουν οι ανταγωνιστές 5-ΗΤ3 είναι ως αντιεμετικά μετά από κυτταροτοξικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου (γιατί ο εμετός μπορεί να προέρχεται από πολλούς διαφορετικούς μηχανισμούς). Τα κυτταροτοξικά φάρμακα καταστρέφουν το γαστρεντερικό βλεννογόνο προκαλώντας την απελευθέρωση της 5-ΗΤ από τα εντεροχρωμιόφιλα κύτταρα. Στη συνέχεια η σεροτονίνη διεγείρει τους υποδοχείς 5-ΗΤ3 που βρίσκονται στο πνευμονογαστρικό νεύρο (vagus nerve), το οποίο μεταδίδει τη διέγερση στην έσχατη πτέρυγα (area postrema) του εγκεφάλου προκαλώντας εμετό. Η αναστολή της διέγερσης των υποδοχέων 5-ΗΤ3 σταματά τον εμετό.

31 Vomiting reflex Ναυτία λόγω κίνησης Πόνος, Άγχος
Ουσίες που κυκλοφορούν στο αίμα: Χημειοθεραπεία Αναισθητικά Οπιοειδή Λαβύρινθος Παρεγκεφαλίδα Η1, Μ Chemoreceptor trigger zone (CTZ) area postrema (έξω από τον ΑΕΦ) α2, 5ΗΤ3, ΝΚ1, D2, H1/2, Μ1 Vomiting center α2, 5ΗΤ1Α, ΝΚ1, Μ1 Vomiting reflex Πνευμονογαστρικό νεύρο (ΑCh) H κύρια προσαγωγή οδός που εμπλέκεται στην ανίχνευση εμετογόνων ερεθισμάτων. Nucleus tractus solitarius α2, 5ΗΤ1Α, ΝΚ1, Μ1 Διέγερση από το στομάχι, πχ. κυτταροτοξικά φάρμακα Διέγερση από τον φάρυγγα Γλωσοφαρυγγικό νεύρο

32 Ανταγωνιστές 5-ΗΤ3 ως αντιεμετικά
Η Ondansetron αναπτύχθηκε το 1984 από την Glaxo του Λονδίνου. Κυκλοφόρησε ως Zofran το 1991. Είναι ένας ανταγωνιστής των υποδοχέων 5-ΗΤ3 που χρησιμοποιείται κυρίως ως αντιεμετικό (για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου), συχνά μετά από χημειοθεραπεία. Επηρεάζει τόσο τα περιφερειακά όσο και τα κεντρικά νεύρα. Η ονδανσετρόνη μειώνει τη δραστηριότητα του πνευμονογαστρικού νεύρου, το οποίο ενεργοποιεί το κέντρο εμέτου στον προμήκη μυελό και επίσης αναστέλλει τους υποδοχείς της σεροτονίνης στη chemoreceptor trigger zone. Έχει μικρή επίδραση στον εμετό που προκαλείται από ασθένεια κίνησης και δεν έχει καμία επίδραση στους υποδοχείς ντοπαμίνης ή τους μουσκαρινικούς υποδοχείς.

33