Γεώργιος Ντάιος Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

Παρουσίαση με θέμα: "Γεώργιος Ντάιος Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλίας"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Γεώργιος Ντάιος Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλίας
Νέες εξελίξεις στο Σακχαρώδη Διαβήτη Σακχαρώδης Διαβήτης και Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια Γεώργιος Ντάιος Παθολογική Κλινική Πανεπιστημίου Θεσσαλίας Λάρισα 09/03/2013

2 Κλινικό σενάριο 1 Πόσο χαμηλή HbA1c ; HbA1c: 6.9%
Αγαπητοί συνάδελφοι, καλησπέρα σας! Θα ήθελα καταρχήν να ευχαριστήσω την κ. Μπαργιώτα για την τιμητική πρόσκληση να συμμετέχω σε αυτή τη ενδιαφέρουσα εκδήλωση όπου συζητούμε τις νέες εξελίξεις στο σακχαρώδη διαβήτη. Στην επόμενη παρουσίαση θα εστιάσουμε στα πιο πρόσφατα δεδομένα που υπάρχουν αναφορικά με τη σχέση του σακχαρώδους διαβήτη με τα Αγγειακά Εγκεφαλικά Επεισόδια. Δεδομένου του εκπαιδευτικού χαρακτήρα αυτής της εκδήλωσης, προσπάθησα να δώσω ένα κλινικό-εκπαιδευτικό προσανατολισμό σε αυτή την παρουσίαση, και για το λόγο αυτό είναι δομημένη με τη μορφή κλινικών προβλημάτων – κλινικών σεναρίων, τα οποία πολύ συχνά καλούμαστε να απαντήσουμε στην κλινική μας πράξη. Και το πρώτο σενάριο έχει ως εξής: σακχαροδιαβητικός ασθενής εισάγεται λόγω αριστερής πυραμιδικής συνδρομής από 12ωρου και η αξονική τομογραφία επιβεβαιώνει την διάγνωση του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Η σύζυγος του ασθενούς έρχεται στο γραφείο σας και σας λέει με παράπονο: «γιατί γιατρέ το έπαθε το εγκεφαλικό; Το ρυθμίζαμε καλά το σάκχαρο, είχε γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη 6.9%; Της το είχαμε πει της κ. Μπαργιώτα, μήπως να το ρίχναμε στο 5.9%; Αλλά αυτή μας είπε ότι δεν χρειάζεται και ότι αρκεί απλώς να είναι κάτω από 7%, και τώρα ορίστε το εγκεφαλικό!» Έχει δίκιο η σύζυγος του ασθενούς; Φταίει όντως η κ. Μπαργιώτα; Έπρεπε να τους είχε προτείνει να το κατεβάσουν κάτω από 6; Ας δούμε τι δεδομένα υπάρχουν.

3 Η αλήθεια είναι ότι υπήρξαν μελέτες παρατήρησης οι οποίες έθεσαν με πολύ ισχυρό τρόπο το συγκεκριμένο ερώτημα, καθώς έδειξαν ότι όσο μειώνεται η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, τόσο φαινόταν να μειώνεται ο κίνδυνος εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Stratton I, et al. BMJ 2000;321:405–12

4 Και ανάλογα αποτελέσματα είχαν διαπιστωθεί και για τη συσχέτιση με την θνητότητα, δηλαδή όσο χαμηλότερη η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, τόσο μεγαλύτερη είναι η επιβίωση. Επομένως, με βάση αυτές τις μελέτες παρατήρησης, φαίνεται να είχε δίκιο η σύζυγος του ασθενούς μας. Όμως, στην ιατρική οι μελέτες παρατήρησης χρειάζεται να επιβεβαιώνονται από τυχαιοποιημένες μελέτες ώστε τα συμπεράσματά τους να βρούνε το δρόμο τους στην κλινική πρακτική. Και όντως έχουν γίνει ορισμένες πολύ καλές μελέτες που προσπάθησαν να διερευνήσουν αν όντως η επιθετική αντιδιαβητική αγωγή βελτιώνει περαιτέρω την έκβαση των ασθενών. Stratton I, et al. BMJ 2000;321:405–12

5 Intensive glucose-lowering versus standard treatment for stroke prevention
Και αυτή η διαφάνεια συνοψίζει αυτές τις τυχαιοποιημένες μελέτες υπό τη μορφή μετα-ανάλυσης, όπου τελικά διαπιστώνει κανείς ότι σε σχέση με την συνήθη αντιδιαβητική αγωγή με στόχο τη γλυκοζυλιωμένη <7%, η επιθετική αντιδιαβητική αγωγή δεν προσφέρει κανένα απολύτως όφελος όσον αφορά την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου. Ray K, et al. Lancet 2009; 373: 1765–72

6 Intensive glucose-lowering versus standard treatment to reduce mortality
Ανάλογα αποτελέσματα διαπιστώθηκαν και σχετικά με την επίδραση της επιθετικής αντιδιαβητικής αγωγής στην ολική θνητότητα, όπου και πάλι δεν υπήρξε κανένα σημαντικό όφελος από την μείωση της γλυκοζυλιωμένης σε ακόμη πιο χαμηλά επίπεδα. Ray K, et al. Lancet 2009; 373: 1765–72

7 Απεναντίας, οι ασθενείς υπό επιθετική αντιδιαβητική αγωγή εμφάνισαν σημαντικά περισσότερα επεισόδια υπογλυκαιμίας, σχεδόν 3 φορές περισσότερα. Συνοψίζοντας λοιπόν, διαπιστώνουμε ότι καλά έκανε η κ. Μπαργιώτα και συνέστησε στον ασθενή ότι δεν χρειάζεται να κατεβάσει τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη του στο 5.9% αφού δεν θα είχε κανένα όφελος, ενώ αντίθετα θα είχε περισσότερες υπογλυκαιμίες. N Engl J Med 2008;358:

8 Πως να διορθώσω την υπεργλυκαιμία στο οξύ ΑΕΕ ;
Κλινικό σενάριο 2 Πως να διορθώσω την υπεργλυκαιμία στο οξύ ΑΕΕ ; Glu: 237mg/dl Ας προχωρήσουμε στο δεύτερο κλινικό σενάριο: ο ίδιος ασθενής: Στη μέτρηση σακχάρου που έγινε στα επείγοντα διαπιστώθηκε υπεργλυκαιμία με σάκχαρο 237. Και το ερώτημα είναι τι πρέπει να κάνω για αυτό το σάκχαρο; Να το μειώσω; Αν ναι, πως; Με υποδόρια ινσουλίνη, με ενδοφλέβια ινσουλίνη, με απλή ενυδάτωση;

9 Quinn T, et al. Cerebrovasc Dis 2009;27:148–155
Αυτό το σενάριο είναι αρκετά συχνό στην κλινική πράξη καθώς από διάφορες μελέτες παρατήρησης υπολογίζεται ότι περίπου 1 στους 3 ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο έχει υπεργλυκαιμία κατά την εισαγωγή στο νοσοκομείο. Quinn T, et al. Cerebrovasc Dis 2009;27:148–155

10 Previously diagnosed DM Newly diagnosed DM Stress hyperglycemia
Fasting Glu ≥ 126 Random Glu ≥ 200 HbA1c ≥ 6.5% Fasting Glu ≥ 126 Random Glu ≥ 200 HbA1c < 6.5% Που οφείλεται όμως αυτή η υπεργλυκαιμία; Καταρχήν σε ένα ποσοστό ασθενών πρόκειται απλώς για τον ήδη διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη. Σε κάποιους άλλους ασθενείς, πρόκειται και πάλι για σακχαρώδη διαβήτη ο οποίος όμως δεν είχε διαγνωσθεί μέχρι εκείνη τη στιγμή. Αυτό θα το διαπιστώσουμε με τη βοήθεια των διαγνωστικών κριτηρίων δηλαδή σάκχαρο νηστείας >126, τυχαίο σάκχαρο >200 ή γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη >6.5%. Η τρίτη περίπτωση είναι να μην υπάρχει σακχαρώδης διαβήτης αλλά αυτή η υπεργλυκαιμία να οφείλεται απλώς στην έντονη κατάσταση stress που παρατηρείται στον οργανισμό κατά τη διάρκεια ενός οξέος εγκεφαλικού επεισοδίου. Και πως θα το διαγνώσουμε αυτό; Και πάλι το σάκχαρο νηστείας μπορεί να είναι πάνω από 126 και ένα τυχαίο σάκχαρο να είναι πάνω από 200. Αυτά όμως δεν μας βοηθούν να διαφοροδιαγνώσουμε την stress hyperglycemia από το ΣΔ. Αυτό που θα μας βοηθήσει είναι η γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη, η οποία σε αυτή την περίπτωση θα είναι φυσιολογική.

11 Stimulation of HPA axis ↑ Catecholamines ↑Cortisol ↑Glucagon
Immune response ↑ TNF ↑ IL-1 ↑ IL-6 Stress reaction Stimulation of HPA axis ↑ Catecholamines ↑Cortisol ↑Glucagon Glycogenolysis Gluconeogenesis Proteolysis Lipolysis Ας κάνουμε μια ανασκόπηση των βασικών παθοφυσιολογικών μηχανισμών που οδηγούν σε υπεργλυκαιμία. Καταρχήν αυτή η έντονη κατάσταση stress οδηγεί σε ενεργοποίηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων η οποία οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση κατεχολαμινών, κορτιζόλης και γλυκαγόνης, η οποία με τη σειρά της προάγει την γλυκογονόλυση, γλυκονεογένεση, προτεόλυση και λιπόλυση, οι οποίες οδηγούν σε αύξηση της γλυκόζης. Επίσης, αυτή η αύξηση των ορμονών του άξονα αυξάνει την ινσουλινοαντίσταση με αποτέλεσμα την περαιτέρω αύξηση της υπεργλυκαιμίας. Επίσης, αυξάνονται διάφορες κυτταροκίνες όπως ο TNF και οι ιντερλευκίνες 1 και 6, οι οποίες συμβάλλουν στην ινσουλινοαντίσταση. Τέλος, όπως αναφέραμε ήδη, η ινσουλινοαντίσταση μπορεί να οφείλεται επίσης σε προϋπάρχουσα διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης. Preexisting abnormal glucose metabolism Insulin resistance

12 Bruno A, et al. Cur Treatm Opt Neurol 2010; 12:492–503
Για ποιο λόγο όμως δεν είναι καλό να έχει κανείς υψηλό σάκχαρο στην οξεία φάση του εγκεφαλικού επεισοδίου; Καταρχήν, οι τοπικές συνθήκες υποξίας οδηγούν σε αναερόβια γλυκόλυση και γαλακτική οξέωση. Επίσης, επιδεινώνει το εγκεφαλικό οίδημα και αυξάνει την πιθανότητα αιμορραγικής μετατροπής του εμφράκτου. Άλλες διαταραχές είναι δυσλειτουργία του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, διαταραχή στην παραγωγή ATP, συσσώρευση ελευθέρων ριζών οξυγόνου, διαταραχή στην αντιδραστικότητα των αγγείων και επίταση της φλεγμονής. Όλα αυτά μειώνουν τις πιθανότητες να καταφέρει η ισχαιμική περιοχή του εγκεφάλου να επιβιώσει. Bruno A, et al. Cur Treatm Opt Neurol 2010; 12:492–503

13 Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41:2366-70
Η συσχέτιση της υπεργλυκαιμίας στην οξεία φάση του εγκεφαλικού επεισοδίου με την τελική έκβαση θα μπορούσε συνοπτικά να περιγραφεί από αυτό το σχήμα, όπου όσο αυξάνει η τιμή της γλυκόζης (στον οριζόντιο άξονα), τόσο χειροτερεύει η έκβαση του ασθενούς (στον κάθετο άξονα). Επίσης, από το ίδιο διάγραμμα διαπιστώνεται ότι και η υπογλυκαιμία σχετίζεται με κακή έκβαση. Με βάση λοιπόν ανάλογες παρατηρήσεις, διενεργήθησαν τυχαιοποιημένες μελέτες με σκοπό να διαπιστωθεί αν η επιθετική μείωση της γλυκόζης στην οξεία φάση βελτιώνει τελικά την έκβαση. Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41:

14 Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 397–406
Η σηματικότερη μελέτη είναι η GIST-UK, δημοσιευμένη στο Lancet Neurology το 2007 και στην στη οποία χρησιμοποιήθηκε ένα σχήμα το οποίο περιλάμβανε ενδοφλέβια γλυκόζη, κάλιο και ινσουλίνη για 24 ώρες και το οποίο συγκρίθηκε με φυσιολογικό ορό ως placebo. Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 397–406 Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6:397–406

15 Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 397–406
Όπως ήταν αναμενόμενο, υπήρξε σημαντική μείωση της γλυκόζης ορού στην ομάδα της ενδοφλέβιας ινσουλίνης έναντι της ομάδας που έλαβε placebo... Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 397–406 Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6:397–406

16 Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 397–406
Εντούτοις, δεν υπήρξε καμία διαφορά στην λειτουργική έκβαση στους 3 μήνες μεταξύ των δύο ομάδων. Αυτή ήταν η μεγαλύτερη τυχαιοποιημένη μελέτη που σύγκρινε την ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης σε υπεργλυκαιμικούς ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο. Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6: 397–406 Gray C, et al. Lancet Neurol 2007; 6:397–406

17 Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. JAMA/submitted
Μια μετα-ανάλυση όλων των σχετικών τυχαιοποιημένων μελετών έδειξε ότι όντως η ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης σε υπεργλυκαιμικούς ασθενείς με οξύ ΑΕΕ δεν επηρεάζει καθόλου την λειτουργική έκβαση των ασθενών αυτών, είτε συγκρινόμενη με την υποδόρια ινσουλίνη, είτε συγκρινόμενη με απλή χορήγηση φυσιολογικού ορού. Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. JAMA/submitted

18 Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. JAMA/submitted
Κατά όμοιο τρόπο, δεν μειώνει την θνητότητα των ασθενών αυτών, είτε συγκρινόμενη με την υποδόρια ινσουλίνη, είτε συγκρινόμενη με απλή χορήγηση φυσιολογικού ορού. Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. JAMA/submitted

19 Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. JAMA/submitted
Αντίθετα, όπως είναι αναμενόμενο, οι ασθενείς που έλαβαν ενδοφλέβια ινσουλινη είχαν σημαντικά περισσότερες πιθανότητες να υποστούν υπογλυκαιμία. Επομένως, σύμφωνα με τα μέχρι δεδομένα η ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης δεν έχει θέση στην αντιμετώπιση των υπεργλυκαιμικών ασθενών με οξύ αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο. Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. JAMA/submitted

20 Αυτή τη περίοδο πραγματοποιείται μια άλλη παρόμοια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη, η SHINE, τα αποτελέσματα της οποίας αναμένονται να δώσουν περισσότερες πληροφορίες σχετικά με αυτό το θέμα.

21 AHA Guidelines for acute stroke management
Evidence indicates that persistent in-hospital hyperglycemia during the first 24 hours after stroke is associated with worse outcomes than normoglycemia, and thus, it is reasonable to treat hyperglycemia to achieve blood glucose levels in a range of 140 to 180 mg/dL and to closely monitor to prevent hypoglycemia in patients with acute ischemic stroke (Class IIa; Level of Evidence C). Έτσι λοιπόν, οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της American Heart Association για την αντιμετώπιση των ασθενών με οξύ εγκεφαλικό επειαόσιο αναγνωρίζουν ότι η υπεργλυκαιμία επηρεάζει αρνητικά την έκβαση αυτών των ασθενών και προτείνουν την αντιμετώπιση της με στόχο τα mg/dl χωρίς όμως να προτείνουν κάποιο συγκεκριμένο θεραπευτικό πρωτόκολλο. Jauch, et al. Stroke 2013, online early

22 Που οφείλεται το ΑΕΕ που υπέστη ο ασθενής μου;
Κλινικό σενάριο 3 Που οφείλεται το ΑΕΕ που υπέστη ο ασθενής μου; Ας περάσουμε στο 3 κλινικό σενάριο. Σακχαροδιαβητικός υπερτασικός ασθενής έρχεται στα επείγοντα με οξεία εμφάνιση δυσαρθρίας. Ποιος είναι ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός που προκάλεσε το εγκεφαλικό επεισόδιο;

23 Michel P, Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41: 2491-8
36.1% General population 28.5% Diabetics 27.0% 17.4% 14.8% 12.7% Στη μεγάλη πλειοψηφία των ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων, τρεις είναι οι βασικοί παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί: Ο πρωτος είναι η καρδιοεμβολή με χαρακτηριστικό παράδειγμα την κολπική μαρμαρυγή. Ο δεύτερος μηχανισμός αφορά την αθηροσκλήρωση των μεγάλων αγγείων (συνήθως τις καρωτίδες) με χαρακτηριστικό παράδειγμα την εξέλκωση μιας αθηρωματικής πλάκας η οποία οδηγεί στη δημιουργία θρόμβου και ακολούθως εμβολή του θρόμβου σε κεντρικότερο εγκεφαλικό αγγείο. Ο τρίτος μηχανισμός είναι τα κενοτοπιώδη (ή lacunar strokes, όπως περιγράφονται διεθνώς). Στο γενικό πληθυσμό, η συχνότερη κατηγορία είναι τα καρδιοεμβολικά επεισόδια με 28% ενώ σε παρόμοιο ποσοστό είναι τα αθηροσκληρωτικά. Αντίθετα, τα lacunar stroke στον γενικό πληθυσμό αφορούν μόνο το 14% των ισχαιμικών εγκεφαλικών. Σε αντίθεση με το γενικό πληθυσμό, η σχετική συχνότητα είναι πολύ διαφορετική στους διαβητικούς. Έτσι λοιπόν, μόνο το 12% είναι καρδιοεμβολικά, μόνο το 17% είναι αθηροσκληρωτικά, ενώ αντίθετα 36% είναι lacunar strokes. Έτσι λοιπόν, διαπιστώνουμε ότι στους διαβητικούς ασθενείς ο συχνότερος τύπος ισχαιμικού εγκεφαλικού είναι τα Lacunar strokes. Γιατί όμως συμβαίνει αυτό; Cardioembolic Atherosclerotic Lacunar Michel P, Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41: Ciu R, et al. Stroke. 2011;42:

24 Pure motor Pure sensory
Ας δούμε μερικά στοιχεία παθοφυσιολογίας σχετικά με τα Lacunar strokes. Βλέπουμε πως φαίνεται ένα lacunar stroke στην μαγνητική ή αξονική τομογραφία. Το πρόβλημα εντοπίζεται σε μικρούς διατιτραίνοντες κλάδους που εκφύονται κάθετα από τη μητρική αρτηρία η οποία μπορεί να είναι η μέση εγκεφαλική αρτηρία αλλά και άλλες αρτηρίες όπως η οπίσθια εγκεφαλική κι ο κύκλος του Willis. Κάθε τέτοιος διατιτραίνων κλάδος αρδεύει μία πολύ μικρή περιοχή η οποία δεν έχει διάμετρο μεγαλύτερη από 1.5 cm. Είναι σημαντικό ότι αυτές οι περιοχές δεν παρουσιάζουν επικάλυψη όσον αφορά την άρδευσή τους, η κάθε μία δηλαδή αιματώνεται από ένα συγκεκριμένο διατιτραίνων κλάδο. Τώρα όπως θυμόμαστε από την νευροανατομία, από τον φλοιό του εγκεφάλου ξεκινούν κινητικές νευρικες ίνες οι οι οποίες ελέγχουν την κινητικότητα των προσωπικών μυών καθώς και τους μύες του άνω και κάτω άκρου. Αυτές οι ίνες σχηματίζουν ένα μπουκέτο ουσιαστικά προτού περάσουν μέσα από την έσω κάψα για να συνεχίσουν την πορεία τους προς την περιφέρεια. Αυτό το μπουκέτο είναι η πυραμιδική οδός. Αντίστοιχα, από την περιφέρεια ανεβαίνουν κεντρομόλες οδοί οι οποίες θα καταλήξουν στα αντίστοιχα αισθητικά κέντρα αφού πρώτα κάνουν μια μικρή στάση στο θάλαμο και στη συνέχεια συνεχίσουν και αυτές μέσα από την έσω κάψα. Όταν λοιπόν ένας τέτοιος διατιτραίνων κλάδος αποφραχθεί και η περιοχή που άρδευε νεκρωθεί, τα συμπτώματα που θα εμφανιστούν θα εξαρτώνται από την εντόπιση της βλάβης. Αν δηλαδή από εκείνο το σημείο περνούν μόνο κινητικές ίνες, τα συμπτώματα θα είναι αποκλειστικά κινητικά Αυτός είναι ο πιο συχνός τύπος lacunar stroke και διεθνώς ονομάζεται pure-motor stroke. Αν από εκεί περνούν μόνο αισθητικές ίνες, τότε τα συμπτώματα θα είναι αποκλειστικά αισθητικά (pure sensory). Υπάρχουν αρκετοί ακόμη τύποι lacunar strokes τον οποίων η συμπτωματολογία εξαρτάται από την εντόπιση της νέκρωσης. Είναι σημαντικό να έχουμε στο νου μας ότι επειδή αυτές οι ίνες που είναι υπεύθυνες για το πρόσωπο, το άνω άκρο και το κάτω άκρο ουσιαστικά πορεύονται μαζί σαν ένα μπουκέτο, η όποια βλάβη θα αφορά και τα τρία μέρη ή τουλάχιστον τα δύο από τα τρία μέρη. Επίσης, η βλάβη θα είναι ισότιμη. Για παράδειγμα, δεν μπορεί να υπάρχει μία πλήρης πάρεση στο άνω άκρο, ένω το πρόσωπο και το κάτω άκρο έχουν μόνο ελαφρά απώλεια της μυικής ισχύος. Επίσης, δεν μπορεί να υπάρχει αφασία ή διαταραχές συνείδησης ή έλλειμα στα οπτικά πεδία αφού τετοια σημειολογία χρειάζεται βλάβη του φλοιού ή του δικτυωτού σχηματισμού. Η απεικόνιση που θα έχουμε στον ακτινολογικό έλεγχο θα είναι ουσιαστικά αυτή η νεκρωμένη περιοχή μικρής διαμέτρου, που τυπικά είναι μικρότερη από 1.5 cm. Pure motor Pure sensory

25 Νόσος μικρών αγγείων Που οφείλεται όμως η νόσος των μικρών αγγείων. Δύο είναι οι βασικές αιτίες που προκαλούν αυτή τη νόσο των μικρών αγγείων: η υπέρταση, και ο διαβήτης. Αυτές οι παθήσεις οδηγούν αυτά τα αγγεία σε σημαντικού βαθμού λιποϋαλίνωση με αποτέλεσμά τη στένωσή τους και τελικά τη νέκρωση του εγκεφαλικού παρεκχύματος το οποίο αιματώνουν.

26 Και τελικά δύο είναι οι εκφάνσεις της νόσου των μικρών αγγείων στον εγκέφαλο. Η πρώτη είναι όπως είδαμε τα lacunar strokes όπως είδαμε, ενώ η δεύτερη είναι αυτές οι χρόνιες ισχαιμίκές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας που διακρίνονται με το λευκό χρώμα περικοιλιακά και τις οποίες μας περιγράφουν οι ακτινολόγοι στα πορίσματά τους χρησιμοποιώντας τους όρους λευκοεγκεφαλοπάθεια, ή χρόνιες ισχαιμικές αλλοιώσεις, ή νόσος των μικρών αγγείων.

27 Που οφείλεται το ΑΕΕ που υπέστη ο ασθενής μου;
Κλινικό σενάριο 3 Που οφείλεται το ΑΕΕ που υπέστη ο ασθενής μου; Πρόκειται για lacunar stroke; Πολύ πιθανώς Μάλλον όχι (σχεδόν αποκλείεται) Ιστορικό ΑΥ Χωρίς ιστορικό ΑΥ Σημειολογία Ομότιμη βλάβη (πάρεση ή υπαισθησία) προσώπου, άνω και κάτω άκρου Πάρεση μόνο ενός άκρου ή μη ομότιμη Χωρίς λοιπά συμπτώματα Κεφαλαλγία, επιληπτική κρίση, αφασία, διαταραχές συνείδησης ή όρασης CT έμφρακτο <1.5cm λευκοεγκεφαλοπάθεια (Αρχόμενο) οίδημα Συνοψίζοντας λοιπόν για τα lacunar strokes, η διάγνωση είναι πολύ πιθανή σε έναν υπερτασικό ασθενή με ομότιμη βλάβη κινητικού ή αισθητικού τύπου στο πρόσωπο, στο άνω και κάτω άκρο χωρίς αφασία και διαταραχές συνείδησης ή όρασης. Αντίθετα, αν ο ασθενής δεν έχει υπέρταση, η πάρεση αφορά μόνο ένα άκρο ή δεν είναι ομότιμη και έχει διαταραχές συνείδησης ή οίδημα στην αξονική εισαγωγης, μάλλον δεν πρόκειται για νόσο των μικρών αγγείων. Και γιατί είναι σημαντικό να αναγνωρίσουμε τον υποκείμενο αιτιολογικό μηχανισμό που προκάλεσε το εγκεφαλικό; Διότι θα είναι διαφορετική η διερεύνηση και η αντιμετώπισή του. Δηλαδή αν ο ασθενής μας έχει ένα Lacunar stroke, τότε δεν θα χρειαστεί προφανώς holter ρυθμού για να ψάξουμε για παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή, δεν θα χρειαστεί αντιπηκτική αγωγή, όπως επίσης δεν θα χρειαστεί doppler καρωτίδων. Τι θα χρειαστεί; Θα χρειαστεί πολύ καλή ρύθμιση των παραγόντων κινδύνου και κυρίως της αρτηριακής υπέρτασης και του διαβήτη.

28 Και όπως γνωρίζουμε, στους διαβητικούς ασθενείς η τιμή στόχος της αρτηριακής πίεσης είναι κάτω από 130/80, αν και αυτό αμφισβητείται πλέον ανοικτά, όπως θα έχουμε την ευκαιρία να ακούσουμε στην επόμενη παρουσίαση από τον κ. Μακαρίτση.

29 Κλινικό σενάριο 4 Ποιοι διαβητικοί ασθενείς μου χρειάζονται πιο επιθετική προληπτική καρδιαγγειακή αγωγή; Ας προχωρήσουμε στο 4ο κλινικό σενάριο: 65 χρονος διαβητικός έρχεται στο ιατρείο μας και ρωτάει αν υπάρχουν εξετάσεις που μπορεί να κάνει για να δει σε πόσο μεγάλο καρδιαγγειακό κίνδυνο βρίσκεται, ώστε να πάρει πιο επιθετική αγωγή αν οι εξετάσεις είναι όντως ύποπτες. Ποια θα είναι η απάντησή μας; Χρειάζεται να τον στείλουμε για εξετάσεις, και αν ναι ποιες; Στον γενικό πληθυσμό υπάρχουν διάφοροι μη επεμβατικοί τρόποι για να εκτιμήσει κανείς τον καρδιαγγειακό του κίνδυνο.

30 Framingham risk score Και ένας απλός τρόπος είναι με τη χρήση κάποιων risk scores. Ίσως το πιο σημαντικό είναι το framingham risk score, το οποίο λαμβάνει υπόψη του διάφορες παραμέτρους του ασθενούς όπως η ηλικία, η χοληστερόλη, η αρτηριακή του πίεση, το κάπνισμα και η παρουσία διαβήτη και υπολογίζει τον δεκαετή καρδιαγγειακό κίνδυνο.

31 Ένα άλλο ανάλογο score είναι το ευρωπαΪκό SCORE το οποίο είναι εύκολο να υπολογίσει κανείς με τη βοήθεια αυτής της κάρτας παίρνοντας υπόψη τις ίδιες ουσιαστικά παραμέτρους.

32 Intima-media thickness (IMT)
Πέρα όμως από αυτά τα προγνωστικά scores, υπάρχουν και μη επεμβατικές τεχνικές που μπορούν να μας δώσουν πληροφορίες για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο του ασθενούς. Μια από αυτές, είναι η μέτρηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα των καρωτίδων με τη βοήθεια υπερήχου η οποία θεωρείται πλέον δείκτης της υποκλινικής αθηροσκλήρωσης.

33 Lorenz M, et al. Lancet 2012, DOI:10.1016/S0140-6736(12)60441-3
Και πράγματι, πρόσφατη μετα-ανάλυση δείχνει ότι το αυξημένο πάχος του έσω μέσου χιτώνα σχετίζεται με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου στο μέλλον. IMT thickness and stroke incidence (Lorenz_Lancet) - Hazard ratios (HRs) per one SD increase in mean common carotid intima-media thickness for four endpoints Lorenz M, et al. Lancet 2012, DOI: /S (12)

34 Μια άλλη μη επεμβατική μέτρηση είναι ο σφυροβραχιόνιος δείκτης, ή ankle brachial index ή ABI στη διεθνή βιβλιογραφία, που ουσιαστικά πρόκειται για το πηλίκο της πίεσης στα σφυρά προς την πίεση στο βραχίονα.

35 Diehm C, et al. Circulation 2009;120:2053-2061
Και έχει διαπιστωθεί ότι όσο πιο χαμηλό είναι το ABI τόσο μεγαλύτερο καρδιαγγειακό κίνδυνο έχει ο ασθενής. Μπορούμε να δούμε ότι οι ασθενείς με φυσιολογικό ABI (δηλαδή η γαλάζια γραμμή) έχουν σημαντικά καλύτερη πρόγνωση σε σχέση με άτομα με χαμηλό ABI (η πορτοκαλί γραμμή). Ποια λοιπόν από τις παραπάνω εξετάσεις χρειάζεται να ζητήσουμε για το ασθενή διαβητικό ασθενή που ήρθε στο γραφείο μας και θέλει να εκτιμήσει τον καρδιαγγειακό του κίνδυνο. Η απάντηση είναι… καμία! Diehm C, et al. Circulation 2009;120:

36 “Persons with type 2 diabetes should be managed as a Coronary Heart Disease risk equivalent.”
Και αυτό διότι όπως είναι γνωστό οι διαβητικοί ασθενείς θεωρούνται ούτως ή άλλως ομάδα υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, καθώς ο διαβήτης θεωρείται ισοδύναμο της στεφανιαίας νόσου. NCEP expert panel. Circulation 2002;106:3143

37 Haffner S, et al. N Engl J Med 1998;339:229-34
Και αυτή η μελέτη είναι αυτή που μας έδειξε ότι ο διαβήτης είναι ισοδύναμο της στεφανιαίας νόσου. Πρόκειται για μια φινλανδική μελέτη όπου συγκρίθηκε η καρδιαγγειακή μακροπρόθεσμη πρόγνωση σε διάφορες ομάδες πληθυσμού. Και όπως μπορούμε να διακρίνουμε στο διάγραμμα, οι διαβητικοί μη στεφανιαίοι ασθενείς με την μπλε γραμμή, είχαν παρόμοια μακροπρόθεσμη έκβαση με τους μη διαβητικούς στεφανιαίους ασθενείς (την κόκκινη γραμμή). Επομένως, είτε ο ασθενής είχε διαβήτη, είτε στεφανιαία νόσο, η μακροπρόθεσμη έκβαση ήταν η ίδια. Haffner S, et al. N Engl J Med 1998;339:229-34

38 AHA recommendations “Currently, there are no published data to show that routine noninvasive testing of persons with diabetes leads to better diagnostic or therapeutic outcomes.” Επομένως, όπως μας προτείνει και η American Heart Association στις κατευθυντήριες οδηγίες της, δεν υπάρχει λόγος να υποβάλουμε τους διαβητικούς ασθενείς σε μη επεμβατικό έλεγχο του καρδιαγγειακού καθώς δεν πρόκειται να αλλάξει κάτι στην αντιμετώπισή τους η οποία ούτως ή άλλως θα πρέπει να είναι επιθετική στοχεύοντας σε όλους τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Redberg R, et al. Circulation 2002; 105:e144-e152

39 «Γιατρέ, μου είπαν ότι έχω προδιαβήτη.
Κλινικό σενάριο 5 «Γιατρέ, μου είπαν ότι έχω προδιαβήτη. Κινδυνεύω και εγώ να υποστώ ΑΕΕ;» Ας περάσουμε στο 5ο κλινικό σενάριο, το οποίο θα είναι πολύ σύντομο. Έρχεται ασθενής στο ιατρείο μας και διαπιστώνεται διαταραχή της ανοχής στη γλυκόζη, ή προδιαβήτης όπως συνηθίζεται να αναφέρεται. Και μας ρωτάει αν κινδυνεύει και αυτός να πάθει κάποια στιγμή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή μήπως το γεγονός ότι δεν έχει ακόμα διαβήτη δεν τον κατατάσσει σε ομάδα υψηλού κινδύνου.

40 Και η απάντηση είναι ξέκάθαρη: από αυτή την περσινή μετα-ανάλυση έπιβεβαιώθηκε ότι ακόμα και οι ασθενείς με προδιαβήτη έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, περίπου 26% περισσότερο κίνδυνο σε σχέση με άτομα με φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης. Baseline impaired glucose tolerance (IGT) or combination of IGT and impaired fasting glucose versus risk of stroke (LEE_BMJ2 The growing obesity epidemic in the United States has been inextricably linked with a surge in rates of pre-diabetes.1 Pre-diabetes has been called “America’s largest healthcare epidemic,”1 and current estimates indicate that about 35% of adults in the United States have pre-diabetes, or approximately 79 million people. This number is more than three times the number of people with frank diabetes (26 million people).2 Also concerning is that the overwhelming majority of people with pre-diabetes may be unaware of their risk of diabetes.3 Pre-diabetes is generally defined as impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance, or both.4 In 1997 the American Diabetes Association defined impaired fasting glucose as a plasma glucose concentration of 110 to 125 mg/dL ( mmol/L).5 However, in 2003 the American Diabetes Association redefined impaired fasting glucose as a plasma concentration of 100 to 125 mg/dL ( mmol/L).6The underlying pathophysiological disturbances (insulin resistance and impaired β cell function) responsible for the development of type 2 diabetes are expressed in people with pre-diabetes.7 People with pre-diabetes harbour the same vascular risk factors (dysglycaemia, hypertension, dyslipidaemia, obesity, physical inactivity, insulin resistance, endothelial dysfunction, pro-coagulant state, and inflammation) that place people with type 2 diabetes at high risk of macrovascular complications.7Pre-diabetes has been linked to a modest increase in overall cardiovascular events,8 but the effect of pre-diabetes on risk of future stroke has not been established. The objective of this study was twofold: to investigate the direction and magnitude of the relation of pre-diabetes with risk of future stroke after accounting for other stroke risk factors, and to evaluate whether this relation varies on the basis of the threshold for impaired fasting glucose or inclusion of impaired glucose tolerance criteria in the diagnosis of pre-diabete 012) Lee et al. BMJ 2012;344:e3564

41 Ερευνητικό σενάριο «Κυρία Μπαργιώτα, θέλω να κάνω μια διδακτορική διατριβή σχετικά με ΣΔ και ΑΕΕ» Και ας περάσουμε στο τελευταίο σενάριο το οποίο δεν είναι κλινικό αλλά ερευνητικό! Ο εκτοετής φοιτητής της ιατρικής λοιπόν μόλις ορκίστηκε και πήρε το πτυχίο του. Και έρχεται στην κ Μπαργιώτα και της λέει ότι θέλει να κάνει διδακτορική διατριβή σχετικά με το σακχαρώδη διαβήτη και τα εγκεφαλικά επεισόδια και θέλει ένα ενδιαφέρον θέμα.

42 Είμαι σίγουρος ότι η κ. Μπαργιώτα έχει ήδη πολύ καλές ιδέες, μία από τις οποίες θα μπορούσε να είναι η συνεχής καταγραφή της γλυκόζης στην οξεία φάση του εγκεφαλικού επεισοδίου και η συσχέτισή της με διάφορες κλινικές και εργαστηριακές παραμέτρους καθώς και με την έκβαση του εγκεφαλικού. Έχουμε πλέον στη διάθεσή μας συσκευές με υποδόριο αισθητήρα ο οποίος μετρά ανά τακτικά χρονικά διαστήματα το σάκχαρο.

43 Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41:2366-70
Και αυτό γιατί οι μέχρι τώρα μελέτες που συσχέτισαν τα επίπεδα της γλυκόζης κατά την οξεία φάση του εγκεφαλικού με την έκβαση του εγκεφαλικού, όπως στη καμπύλη της μελέτης που αναφέραμε προηγουμένως, βασίστηκαν ουσιαστικά σε μία τιμή, αυτή της εισαγωγής. Ntaios G, et al. Stroke 2010; 41:

44 Alport L, et al. Diabetes Care 29:1839–1844, 2006
Φανταστείτε λοιπόν πόσο περισσότερες πληροφορίες μπορούμε να πάρουμε αν έχουμε διαθέσιμες πολλαπλές τιμές της γλυκόζης σε αυτή τη φάση. Πολύ λίγες ανάλογες μελέτες έχουν γίνει μέχρι σήμερα. Για παράδειγμα, σε αυτή τη μελέτη βλέπουμε ότι σε μη διαβητικούς ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο, η τιμή της γλυκόζης κυμαίνεται στο μεγαλύτερο ποσοστό εντός του φάσματος των τιμών τις οποίες θεωρούμε νορμογλυκαιμικές. (το οποίο επισημαίνεται με το γκρίζο χρώμα) CGMS glucose values for patients without diabetes in sequential 2-h time epochs illustrating an early and late hyperglycemic phase in both groups. The gray box represents the euglycemic range (4–7 mmol/l), the black line is the mean glucose value (left axis), and the red line is the proportion of patients with hyperglycemia (right axis) across sequential time points from stroke onset. Alport L, et al. Diabetes Care 29:1839–1844, 2006

45 Alport L, et al. Diabetes Care 29:1839–1844, 2006
Αντίθετα, δείτε πόσο ευμετάβλητες είναι οι τιμές της γλυκόζης στους διαβητικούς ασθενείς με οξύ εγκεφαλικό επεισόδιο. Βλέπουμε λοιπόν ότι αυτή η μέθοδος μπορεί να μας προσφέρει πολλές σημαντικές πληροφορίες οι οποίες θα μπορούσαν να υποστηρίξουν πολύ καλές διατριβές. CGMS glucose values for patients with diabetes in sequential 2-h time epochs illustrating an early and late hyperglycemic phase in both groups. The gray box represents the euglycemic range (4–7 mmol/l), the black line is the mean glucose value (left axis), and the red line is the proportion of patients with hyperglycemia (right axis) across sequential time points from stroke onset. Alport L, et al. Diabetes Care 29:1839–1844, 2006

46 Take-home messages Πόσο χαμηλή HbA1c ; < 7.0%.
Πως να διορθώσω την υπεργλυκαιμία στο οξύ ΑΕΕ ; Target 140 to 180 mg/dL, χωρίς IV insulin. Που οφείλεται το ΑΕΕ που υπέστη ο ασθενής μου; Μήπως είναι lacunar ; Διαστρωμάτωση κινδύνου για πιο επιθετική προληπτική αγωγή; Δεν χρειάζεται. Έχω προδιαβήτη. Κινδυνεύω; Ναι. Καμιά καλή ιδέα για διατριβή σχετικά με ΣΔ και ΑΕΕ; Continuous glucose monitoring in acute stroke. Κλείνοντας λοιπόν, τα μηνύματα τα οποία θα θέλαμε να κρατήσουμε από αυτή την παρουσίαση είναι ότι: Δεν χρειάζεται πιο αυστηρός γλυκαιμικός στόχος από το <7% Στην οξεία φάση καλό είναι να ρυθμίζεται η γλυκόζη ορού μεταξύ χωρίς όμως ενδοφλέβια ινσουλίνη Η συχνότερη αιτία εγκεφαλικού στους διαβητικούς ασθενείς είναι η νόσος των μικρών αγγείων του εγκεφάλου Δεν χρειάζονται εξετάσεις για τη διαστρωμάτωση του καρδιαγγειακού κινδύνου σε αυτούς τους ασθενείς καθώς είναι ούτως ή άλλως σε υψηλό κίνδυνο Και οι ασθενείς με προδιαβήτη έχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο Και τέλος, η συνεχής καταγραφή της γλυκόζης είναι ένα αξιόλογο ερευνητικό εργαλείο. Ευχαριστώ πολύ!

47 Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. Stroke/submitted
Symptomatic hypoglycemia Ntaios, Papavasileiou, Bargiota, Makaritsis, Michel. Stroke/submitted