ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 3.

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 3."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑ 3

2 Κύτταρα και όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος
Το ανοσοποιητικό σύστημα αποτελείται από πολλά κύτταρα, όργανα και ιστούς, που βρίσκονται σχεδόν σε κάθε σημείο του σώματος. Τα όργανα αυτά κατατάσσονται λειτουργικά σε δύο κύριες κατηγορίες: Τα πρωτογενή λεμφικά όργανα (primary lymphoid organs) παρέχουν το κατάλληλο μικροπεριβάλλον για την ανάπτυξη και την ωρίμανση των λεμφοκυττάρων. Τα δευτερογενή λεμφικά όργανα (secondary lymphoid organs) παγιδεύουν αντιγόνα που προέρχονται από γειτονικούς ιστούς ή από τον αγγειακό χώρο και αποτελούν περιοχές όπου τα ώριμα λεμφοκύτταρα μπορούν να αλληλεπιδράσουν αποτελεσματικά με τα αντιγόνα.

3 Κύτταρα και όργανα του ανοσοποιητικού συστήματος
Τα αιμοφόρα αγγεία και το λεμφικό σύστημα συνδέουν μεταξύ τους όλα αυτά τα όργανα, καθιστώντας τα μια ενιαία λειτουργική οντότητα.

4 Στην ανοσολογική απόκριση, συμμετέχουν διάφορα λευκά αιμοσφαίρια, που κυκλοφορούν στο αίμα και τη λέμφο και εντοπίζονται σε μεγάλους αριθμούς στα λεμφοειδή όργανα μόνο τα αντιγονο-ειδικά λεμφοκύτταρα διαθέτουν τις ιδιότητες της ποικιλομορφίας, της εξειδίκευσης, της μνήμης και της διάκρισης του εαυτού από το μη εαυτό, που αποτελούν χαρακτηριστικά γνωρίσματα της επίκτητης ή προσαρμοστικής ανοσίας

5 Άλλα λευκοκύτταρα παίζουν, επίσης, σημαντικούς ρόλους, μερικά ως
αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα και άλλα συμμετέχοντας ως δραστικά κύτταρα στην κάθαρση του αντιγόνου μέσω φαγοκυττάρωσης ή έκκρισης διαφόρων ανοσοδραστικών μορίων Μερικά λευκοκύτταρα, ειδικά τα Τ λεμφοκύτταρα, εκκρίνουν διάφορα μόρια πρωτεϊνικής φύσης, που ονομάζονται κυτταροκίνες. Αυτά τα μόρια δρουν ως ανοσορυθμιστικές ορμόνες και παίζουν σημαντικούς ρόλους στη ρύθμιση των ανοσολογικών αποκρίσεων

6 Σ’ αυτό το κεφάλαιο περιγράφονται 1)η ωρίμανση των κυττάρων του αίματος, 2)οι ιδιότητες διαφόρων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και 3)οι λειτουργίες των λεμφοειδών οργάνων.

7 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Όλα τα κύτταρα του αίματος προέρχονται από έναν τύπο κυττάρου που ονομάζεται αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο (hematopoietic stem cell, HSC). Τα αρχέγονα κύτταρα (stem cells) έχουν την ικανότητα να διαφοροποιούνται σε άλλους τύπους κυττάρων. Αυτο-ανανεώνονται και διατηρούν σταθερό επίπεδο του πληθυσμού τους, μέσω κυτταρικών διαιρέσεων

8 Στον άνθρωπο, η αιμοποίηση (hematopoiesis), δηλαδή η παραγωγή και η ανάπτυξη των ερυθρών και των λευκών αιμοσφαιρίων, ξεκινά στον εμβρυϊκό λεκιθικό σάκο κατά τις πρώτες εβδομάδες της ανάπτυξης. Τα αρχέγονα κύτταρα του λεκιθικού σάκου διαφοροποιούνται σε προγονικά ερυθροειδή κύτταρα, που περιέχουν εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη. Μέχρι τον τρίτο μήνα της κύησης, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα έχουν μεταναστεύσει από τον εμβρυϊκό σάκο στο εμβρυϊκό ήπαρ και έπειτα εποικίζουν το σπλήνα. Τα δύο αυτά όργανα παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμοποίηση, από τον τρίτο έως τον έβδομο μήνα της κύησης. Έπειτα, η διαφοροποίηση των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων συμβαίνει κυρίως στο μυελό των οστών και με τη γέννηση παρατηρείται ελάχιστη ή και καθόλου αιμοποιητική δραστηριότητα στο ήπαρ και το σπλήνα

9

10 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ κάθε ώριμο κύτταρο του αίματος, που χαρακτηρίζεται από λειτουργική εξειδίκευση, προέρχεται από ένα αρχέγονο κύτταρο. Η μελέτη των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων είναι δύσκολη, για δύο λόγους. 1) Είναι σπάνια, <1αρχέγονο κύτταρο/ 5 x 104 κύτταρα μυελού των οστών και 2) είναι δύσκολο να καλλιεργηθούν in vitro. ΑΡΑ ΑΤΕΛΗΣ ΚΑΤΑΝΟΗΣΗ ΤΟΥ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΥ ΡΥΘΜΙΣΗΣ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥΣ

11 ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΗΣ ΑΥΤΟ-ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΠΑΡΑΜΕΝΟΥΝ ΣΕ ΣΤΑΘΕΡΑ ΕΠΙΠΕΔΑ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΕΝΗΛΙΚΗΣ ΖΩΗς.
Σε μεγάλη ανάγκη αιμοποίησης, επιδεικνύουν τεράστιο δυναμικό πολλαπλασιασμού. Πειραματικές μελέτες σε ποντίκια, που έχουν υποστεί ολοσχερή καταστροφή του αιμοποιητικού συστήματος μετά από θανατηφόρο ακτινοβόληση με ακτίνες-Χ (950 rads1). Τέτοιου είδους ακτινοβολημένα ποντίκια πεθαίνουν εντός 10 ημερών, εκτός και αν υποστούν έγχυση φυσιολογικών κυττάρων μυελού των οστών από συγγενικό (γενετικά πανομοιότυπο) ποντίκι. Παρά το γεγονός ότι ένα φυσιολογικό ποντίκι διαθέτει 3 x 108 κύτταρα μυελού των οστών, η έγχυση μόλις μυελικών κυττάρων (0,01%-0,1% του φυσιολογικού ποσού) από έναν δότη, αρκεί για την πλήρη αποκατάσταση του αιμοποιητικού συστήματος, ΑΠΟΔΕΙΚΝΥΟΝΤΑΣ ΤΟ ΤΕΡΑΣΤΙΟ ΔΥΝΑΜΙΚΟ ΑΥΤΟ-ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΩΝ ΑΡΧΕΓΟΝΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ.

12 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Στα αρχικά στάδια της αιμοποίησης, ένα πολυδύναμο αρχέγονο κύτταρο μπορεί να ακολουθήσει δύο διαφορετικά μονοπάτια διαφοροποίησης, δίνοντας γένεση είτε σε ένα λεμφοειδές προγονικό κύτταρο (lymphoid progenitor cell), είτε σε ένα μυελοειδές προγονικό κύτταρο (myeloid progenitor cell) (Εικόνα 2-2). Τα προγονικά κύτταρα (progenitor cells), έχουν χάσει την ικανότητα αυτο-ανανέωσης και ανήκουν πλέον σε μια συγκεκριμένη σειρά κυττάρων

13

14 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Στο μυελό των οστών, τα αιμοποιητικά κύτταρα και οι απόγονοί τους αναπτύσσονται, διαφοροποιούνται και ωριμάζουν μέσα σε ένα δίκτυο στρωματικών κυττάρων (stromal cells), μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται λιπώδη κύτταρα, ενδοθηλιακά κύτταρα, ινοβλάστες και μακροφάγα. Τα στρωματικά κύτταρα επηρεάζουν τη διαφοροποίηση των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, παρέχοντας τις συνθήκες ενός μικροπεριβάλλοντος που επάγει την αιμοποίηση (hematopoietic-inducing microenvironment, HΙM).

15 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ αιμοποιητικοί αναπτυξιακοί παράγοντες :
διαλυτές ουσίες, οι οποίες φτάνουν στα κύτταρα-στόχους μέσω διάχυσης, ενώ άλλοι είναι μεμβρανικά μόρια των στρωματικών κυττάρων και απαιτούν την ανάπτυξη διακυτταρικής επαφής, μεταξύ των στρωματικών και των αποκρινόμενων κυττάρων.

16 ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Κατά τη διάρκεια της αιμοποίησης, τα ερυθροκύτταρα και πολλά διαφορετικά είδη λευκοκυττάρων, παράγονται από ένα μικρό αριθμό αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων, μέσω μιας πολύπλοκης διαδικασίας που περιλαμβάνει πολλά στάδια, στα οποία εμφανίζονται ιεραρχικά, διάφοροι πληθυσμοί προγονικών κυττάρων

17 Γιατί όμως η εξέλιξη έχει αναπτύξει μια τόσο πολύπλοκη διαδικασία παραγωγής κυττάρων του αίματος; ( John Dick ) ένας άνθρωπος παράγει περίπου 1016 κύτταρα αίματος ΑΡΑ τεράστιο πλήθος διαιρέσεων η κυτταρική διαίρεση είναι επιρρεπής σε σφάλματα και παρέχει τη δυνατότητα πρόκλησης μεταλλάξεων στο γονιδίωμα, μερικές από τις οποίες μπορεί να προκαλέσουν καρκίνο ( John Dick )

18 Γιατί όμως η εξέλιξη έχει αναπτύξει μια τόσο πολύπλοκη διαδικασία παραγωγής κυττάρων του αίματος; ( John Dick ) το αιμοποιητικό σύστημα είναι οργανωμένο με ευφυή ιεραρχία, στα πλαίσια της οποίας το μεγαλύτερο ποσοστό του πολλαπλασιασμού αφορά σε έναν πληθυσμό περισσότερο διαφοροποιημένων προγονικών κυττάρων, παρά σ’ έναν πληθυσμό αρχέγονων αιμοποιητικών προγονικών κυττάρων. Αυτά τα προοδευτικά διαφοροποιούμενα προγονικά κύτταρα δεν αυτο-ανανεώνονται και τα ώριμα κύτταρα του αίματος, στα οποία δίνουν γένεση, είτε δεν διαθέτουν ικανότητα διαίρεσης είτε διαιρούνται μόνο σε ειδικές περιστάσεις. ΩΣ ΣΥΝΕΠΕΙΑ, ΕΛΑΤΤΩΝΕΤΑΙ, ΑΝ ΚΑΙ ΔΕ ΜΗΔΕΝΙΖΕΤΑΙ, Η ΠΙΘΑΝΟΤΗΤΑ ΠΡΟΚΛΗΣΗΣ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΣΤΑ ΑΡΧΕΓΟΝΑ ΑΙΜΟΠΟΙΗΤΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΣΤΟΥΣ ΕΝΔΙΑΜΕΣΟΥΣ ΑΠΟΓΟΝΟΥΣ ΤΟΥΣ.

19 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
  Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο Η διαφοροποίηση των πολυδύναμων αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων σε διαφορετικούς τύπους κυττάρων, απαιτεί την έκφραση διαφορετικών ομάδων γονιδίων, που είναι ειδικά και καθορίζουν την κάθε σειρά κυττάρων, σε κατάλληλες χρονικές στιγμές και με τη σωστή σειρά

20 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
Η κατευθυνόμενη εξάλειψη γονιδίων (knockout) είναι ένα από τα πιο χρήσιμα εργαλεία που υπάρχουν για τον προσδιορισμό του ρόλου συγκεκριμένων γονιδίων σε ένα ευρύ φάσμα διεργασιών και έχει συνεισφέρει σε μεγάλο βαθμό στην ταυτοποίηση πολλών γονιδίων που ρυθμίζουν τη διαδικασία της αιμοποίησης.

21 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
Οι περισσότερες γνώσεις για την εξάρτηση της αιμοποίησης από ένα συγκεκριμένο γονίδιο, έχουν αποκτηθεί από μελέτες σε ποντίκια που έχουν υποστεί τεχνητή απενεργοποίηση ενός γονιδίου τους με κατευθυνόμενη εξάλειψη (knockout), η οποία παρεμποδίζει την παραγωγή της πρωτεΐνης που το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί .Στην περίπτωση κατά την οποία τα ποντίκια, που έχουν υποστεί τεχνητή εξάλειψη ενός γονιδίου τους, δεν παράγουν ερυθροκύτταρα ή συγκεκριμένα λευκοκύτταρα, συμπεραίνεται ότι η πρωτεΐνη που παράγει το συγκεκριμένο γονίδιο είναι ζωτικής σημασίας για την ανάπτυξη αυτών των κυττάρων

22 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
η κατευθυνόμενη εξάλειψη γονιδίων (knockout), έχουν οδηγήσει στον προσδιορισμό ενός πλήθους μεταγραφικών παραγόντων , οι οποίοι παίζουν σημαντικό ρόλο στην αιμοποίηση. Μερικοί από αυτούς τους μεταγραφικούς παράγοντες επηρεάζουν πολλές διαφορετικές σειρές αιμοποιητικών κυττάρων, ενώ άλλοι επηρεάζουν μόνο μία συγκεκριμένη σειρά, όπως συμβαίνει π.χ.στην περίπτωση του αναπτυξιακού μονοπατιού που οδηγεί στην παραγωγή λεμφοκυττάρων.

23 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
Ένας μεταγραφικός παράγοντας που επηρεάζει πολλαπλές σειρές είναι ο GATA-2, μέλος μιας οικογένειας μεταγραφικών παραγόντων που αναγνωρίζουν την τετρανουκλεοτιδική αλληλουχία GATA, η οποία συναντάται στα γονίδια-στόχους. Το λειτουργικό γονίδιο GATA-2 (GATA-2 gene), που κωδικοποιεί αυτόν το μεταγραφικό παράγοντα, είναι απαραίτητο για την ανάπτυξη της λεμφοειδούς, της ερυθροειδούς και της μυελοειδούς σειράς. Όπως είναι αναμενόμενο, τα ποντίκια που έχουν υποστεί τεχνητή εξάλειψη (knockout) του γονιδίου αυτού, πεθαίνουν κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης

24 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
Ο μεταγραφικός παράγοντας, ο Ίκαρος (Ikaros), απαιτείται μόνο για την ανάπτυξη των κυττάρων της λεμφοειδούς σειράς. Παρόλο που τα ποντίκια (knockout) του γονιδίου Ίκαρος, δεν παράγουν σημαντικούς αριθμούς Β, Τ και ΝΚ κυττάρων, παράγουν φυσιολογικούς αριθμούς ερυθροκυττάρων, κοκκιοκυττάρων και άλλων κυττάρων της μυελοειδούς σειράς. Τα ποντίκια αυτά επιβιώνουν κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, αλλά παρουσιάζουν σοβαρές ανοσολογικές ανεπάρκειες και πεθαίνουν από μολύνσεις σε νεαρή ηλικία

25 Η αιμοποίηση ρυθμίζεται σε γενετικό επίπεδο
Ο μεταγραφικός ρυθμιστής Bmi-1 καταστέλλει τη μεταγραφή και αποτελεί κομβικό ρυθμιστή της ικανότητας των αρχέγονων κυττάρων να αυτο-ανανεώνονται. Το γονίδιο για τον Bmi-1, υπερεκφράζεται στα αρχέγονα κύτταρα του ανθρώπου και του ποντικού, Όταν εξαλείφεται τεχνητά (knockout), τα ποντίκια πεθαίνουν εντός δύο μηνών από τη γέννησή τους. Η αιτία θανάτου εντοπίζεται στην τελική αποτυχία του μυελού των οστών να παράγει ερυθρά και λευκά αιμοσφαίρια. Αυτή η ανικανότητα του μυελού των οστών εντοπίζεται στην έλλειψη αυτο-ανανέωσης των αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

26 Η αιμοποιητική ομοιόσταση περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες
Η αιμοποίηση : διαδικασία σταθερής ισορροπίας παραγωγής ώριμων κυττάρων του αίματος με την ίδια ταχύτητα με την οποία καταστρέφονται. Η κύρια αιτία απώλειας κυττάρων του αίματος είναι η γήρανση

27 Η αιμοποιητική ομοιόσταση περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες
Ένα μέσο ερυθροκύτταρο έχει χρόνο ζωής 120 ημέρες, πριν φαγοκυτταρωθεί και υποστεί πέψη από μακροφάγα στο σπλήνα. Διάφορα λευκά αιμοσφαίρια έχουν χρόνους ζωής που ποικίλλουν από μια ημέρα, για τα ουδετερόφιλα, έως και χρόνια για μερικά Τ λεμφοκύτταρα. Ένας μέσος άνθρωπος πρέπει να παράγει περίπου 3,7 x 1011 λευκά αιμοσφαίρια ανά ημέρα, έτσι ώστε να διατηρήσει σταθερό το συνολικό αριθμό τους

28 Η αιμοποιητική ομοιόσταση περιλαμβάνει πολλούς παράγοντες
Πολύπλοκοι μηχανισμοί, επηρεάζουν όλους τους κυτταρικούς τύπους και επομένως τα επίπεδα των πληθυσμών των διαφόρων κυττάρων του αίματος, με σκοπό την εξασφάλιση μιας ισορροπίας μεταξύ του αριθμού των κυττάρων που χάνονται λόγω θανάτου και του αριθμού των κυττάρων που προκύπτουν από διαίρεση και διαφοροποίηση. Οποιοσδήποτε από τους ρυθμιστικούς μηχανισμούς ή συνδυασμός τους, μπορεί να επηρεάσει το ρυθμό της κυτταρικής αναπαραγωγής και διαφοροποίησης. Επίσης, αυτοί οι παράγοντες καθορίζουν πότε ένα αιμοποιητικό κύτταρο πρόκειται να πεθάνει.

29 Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι ένας θεμελιώδης μηχανισμός ομοιόστασης
Ο προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος (programmed cell death), είναι μία επαγόμενη και εντεταλμένη διαδικασία κατά την οποία το ίδιο το κύτταρο προκαλεί το θάνατό του και αποτελεί έναν βασικό παράγοντα της ομοιοστατικής ρύθμισης πολλών τύπων κυτταρικών πληθυσμών, συμπεριλαμβανομένων και αυτών του αιμοποιητικού συστήματος Τα κύτταρα που υπόκεινται σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο, συχνά, επιδεικνύουν μία σειρά διακριτών μορφολογικών μεταβολών, που συνολικά αναφέρονται ως ΑΠΟΠΤΩΣΗ (APOPTOSIS)

30

31

32 ΑΠΟΠΤΩΣΗ (APOPTOSIS) Οι μεταβολές αυτές περιλαμβάνουν
μείωση του κυτταρικού όγκου, τροποποίηση του κυτταροσκελετού που προκαλεί φυσαλίδες στην κυτταρική μεμβράνη, συμπύκνωση της χρωματίνης και θραύση του DNA. Ως επακόλουθο αυτών των μορφολογικών αλλαγών, το αποπτωτικό κύτταρο απελευθερώνει μικρά, περιβαλλόμενα από μεμβράνη σωμάτια, τα αποπτωτικά σωμάτια, που περιέχουν ακέραια οργανίδια.

33 ΑΠΟΠΤΩΣΗ (APOPTOSIS) Σε όψιμο στάδιο απόπτωσης, τα μακροφάγα φαγοκυτταρώνουν τα αποπτωτικά σωμάτια, καθώς και τα κύτταρα. Το γεγονός αυτό εξασφαλίζει την αποτροπή της διαφυγής του περιεχομένου των κυττάρων, που περιλαμβάνει πρωτεολυτικά και άλλα λυτικά ένζυμα, κατιονικές πρωτεΐνες και οξειδωτικά μόρια, στους γύρω ιστούς. Με αυτόν τον τρόπο, η απόπτωση δεν προκαλεί τοπικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

34 ΝΕΚΡΩΣΗ (NECROSIS) Διαδικασία σχετιζόμενη με τον κυτταρικό θάνατο που επέρχεται μετά από τραυματισμό. Στην περίπτωση της νέκρωσης τα τραυματισμένα κύτταρα διογκώνονται και τελικά διαρρηγνύονται, απελευθερώνοντας τα συστατικά τους και έτσι, πιθανόν, πυροδοτούν μία βλαβερή φλεγμονώδη απόκριση.

35

36 ΑΠΟΠΤΩΣΗ (APOPTOSIS) Κάθε ένα από τα λευκοκύτταρα που παράγονται με τη διαδικασία της αιμοποίησης, έχει χαρακτηριστικό χρόνο ζωής, μετά το τέλος του οποίου οδηγείται σε προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Σε έναν ενήλικο άνθρωπο κυκλοφορούν περίπου 5 x 1010 ουδετερόφιλα. Τα κύτταρα αυτά έχουν χρόνο ζωής μια μόνο ημέρα, πριν ξεκινήσουν τα φαινόμενα προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου. Ο αριθμός των κυττάρων αυτών διατηρείται σταθερός διαμέσου σταθερής παραγωγής ουδετερόφιλων.

37 ΑΠΟΠΤΩΣΗ (APOPTOSIS Πέραν της αιμοποίησης, η απόπτωση είναι σημαντική και σε άλλες ανοσολογικές διαδικασίες, όπως η ανάπτυξη ανοχής και η καταστροφή κυττάρων-στόχων από τα κυτταροτοξικά Τ κύτταρα ή από τα φυσικά φονικά κύτταρα.

38 ΑΠΟΠΤΩΣΗ (APOPTOSIS Όταν τα λεμφοκύτταρα συνεχίζουν να ενεργοποιούνται από αντιγόνο, τα μηνύματα που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησης, παρεμποδίζουν τα αντίστοιχα αποπτωτικά. Καθώς τα επίπεδα του αντιγόνου μειώνονται, τα μηνύματα παρεμπόδισης της απόπτωσης ατονούν και τα λεμφοκύτταρα αρχίζουν να πεθαίνουν, μέσω απόπτωσης.

39 ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

40 ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Τα λεμφοκύτταρα που φέρουν υποδοχείς αντιγόνων, παίζουν βασικό ρόλο στο προσαρμοστικό ανοσοποιητικό σύστημα και είναι υπεύθυνα για τις χαρακτηριστικές ιδιότητες της ποικιλομορφίας, της εξειδίκευσης και της μνήμης.

41 ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Άλλοι τύποι λευκοκυττάρων, παίζουν επίσης κεντρικούς ρόλους στην προσαρμοστική ανοσία, παρουσιάζοντας αντιγόνα, εκκρίνοντας κυτταροκίνες και ενδοκυτταρώνοντας και καταστρέφοντας μικροοργανισμούς

42 ΚΥΤΤΑΡΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Επιπλέον, το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα, μοιράζεται πολλά κύτταρα με το προσαρμοστικό, παίζει έναν απαραίτητο συνεργιστικό ρόλο στην επαγωγή των επίκτητων αποκρίσεων.

43 Λεμφοειδή κύτταρα Τα λεμφοκύτταρα αποτελούν το 20-40% των λευκοκυττάρων του οργανισμού και το 99% των κυττάρων της λέμφου. Στο ανθρώπινο σώμα, υπάρχουν περίπου ένα τρισεκατομμύριο (1012) λεμφοκύτταρα, κυκλοφορούν συνεχώς στο αίμα και τη λέμφο και μπορούν να μεταναστεύουν σε διάφορους ιστούς και στα λεμφικά όργανα, λειτουργώντας ως συνδετικός κρίκος μεταξύ των κλάδων του ανοσοποιητικού συστήματος

44 Λεμφοειδή κύτταρα με κριτήριο
Τα λεμφοκύτταρα υποδιαιρούνται σε τρεις κύριους πληθυσμούς: Β κύτταρα, Τ κύτταρα και φυσικά φονικά κύτταρα, με κριτήριο τη λειτουργία και τα μόρια που φέρουν στην επιφάνεια της μεμβράνης τους. Τα Β και τα Τ κύτταρα, που είναι κομβικής σημασίας για την προσαρμοστική ανοσία, φέρουν το καθένα τη δική του διακριτή οικογένεια αντιγονικών υποδοχέων. Τα φυσικά φονικά (Natural Killer, ΝΚ) κύτταρα είναι μεγάλα, κοκκιώδη λεμφοκύτταρα (κοκκιώδη λόγω της εμφάνισής τους στο μικροσκόπιο), τα οποία αποτελούν τμήμα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και δεν εκφράζουν τους επιφανειακούς δείκτες που χαρακτηρίζουν τα Β και Τ λεμφοκύτταρα.

45 Λεμφοειδή κύτταρα Τα μικρά λεμφοκύτταρα διαθέτουν πυκνά δομημένη χρωματίνη, λίγα μιτοχόνδρια και φτωχά ανεπτυγμένο ενδοπλασματικό δίκτυο και σύστημα Golgi. Ένα παρθένο λεμφοκύτταρο θεωρείται ότι έχει μικρή διάρκεια ζωής. Σε κατάλληλες συνθήκες, η αλληλεπίδραση των μικρών λεμφοκυττάρων με το αντιγόνο, επάγει τη μετάβαση από τη φάση G0 στη φάση G1 και έπειτα στην S, G2 και Μ.

46

47 Λεμφοειδή κύτταρα Καθώς τα λεμφοκύτταρα διαγράφουν τον κυτταρικό κύκλο, αυξάνουν το μέγεθός τους σε διάμετρο 15 μm και μετατρέπονται σε λεμφοβλάστες (lymphoblasts). Τα κύτταρα αυτά χαρακτηρίζονται από υψηλότερο λόγο κυτταροπλάσματος/ πυρήνα και από μεγαλύτερη πολυπλοκότητα στη δομή των οργανιδίων, σε σχέση με τα μικρά λεμφοκύτταρα .

48 Λεμφοειδή κύτταρα Οι λεμφοβλάστες πολλαπλασιάζονται και τελικά διαφοροποιούνται σε δραστικά κύτταρα (effector cells) ή σε κύτταρα μνήμης (memory cells). Τα δραστικά κύτταρα δρουν με διάφορους τρόπους, με απώτερο στόχο την εξάλειψη του αντιγόνου. Αυτά τα κύτταρα έχουν μικρή διάρκεια ζωής, που συνήθως κυμαίνεται μεταξύ λίγων ημερών και μερικών εβδομάδων. Τα πλασματοκύτταρα (plasma cells), κύτταρα της Β λεμφοειδούς σειράς που εκκρίνουν αντισώματα, διαθέτουν χαρακτηριστικό κυτταρόπλασμα, που περιέχει άφθονο ενδοπλασματικό δίκτυο (για την υποστήριξη του υψηλού ρυθμού πρωτεϊνοσύνθεσης) σε διάταξη ομόκεντρων στιβάδων, καθώς επίσης και πολλά κυστίδια Golgi

49 Λεμφοειδή κύτταρα Τα δραστικά κύτταρα της Τ λεμφοειδούς σειράς, περιλαμβάνουν τα Τ βοηθητικά κύτταρα (T helper lymphocytes, ΤΗ), που εκκρίνουν κυτταροκίνες και τα ώριμα κύτταρα της σειράς των Τ κυτταροτοξικών κυττάρων (T cytotoxic lymphocytes, ΤC), που έχουν ενεργοποιηθεί από αντιγόνο και είναι γνωστά ως CTLs (cytotoxic T lymphocytes).

50 Λεμφοειδή κύτταρα Μερικά από τα προγονικά Β και Τ λεμφοβλαστικά κύτταρα διαφοροποιούνται σε κύτταρα μνήμης. Η παρουσία αυτού του πληθυσμού κυττάρων ευθύνεται για τη μακράς διάρκειας ανοσία εναντίον πολλών παθογόνων. Τα κύτταρα μνήμης φαίνονται σαν μικρά λεμφοκύτταρα, αλλά διακρίνονται από τα παρθένα κύτταρα, με βάση την παρουσία ή απουσία συγκεκριμένων μεμβρανικών μορίων

51 Λεμφοειδή κύτταρα Οι διαφορετικές σειρές ή τα διαφορετικά στάδια ωρίμανσης των λεμφοκυττάρων, διακρίνονται από την έκφραση μεμβρανικών μορίων που αναγνωρίζονται από συγκεκριμένα μονοκλωνικά αντισώματα Το σύνολο των μονοκλωνικών αντισωμάτων που αντιδρούν με ένα συγκεκριμένο μεμβρανικό μόριο, ομαδοποιούνται σε μία συνάθροιση δεικτών διαφοροποίησης (Cluster of Differentiation, CD

52 Β λεμφοκύτταρα (B κύτταρα)
Απέκτησαν το όνομά τους από το όργανο στο οποίο λαμβάνει χώρα η διαδικασία ωρίμανσής τους. Στα πτηνά το όργανο αυτό είναι ο θύλακας του Fabricius, ενώ σε ένα πλήθος ειδών θηλαστικών, συμπεριλαμβανομένων του ανθρώπου και του ποντικού, το κύριο όργανο ωρίμανσής τους είναι ο μυελός των οστών.

53

54 Β λεμφοκύτταρα (B κύτταρα
Τα ώριμα Β λεμφοκύτταρα διακρίνονται από τα υπόλοιπα λεμφοκύτταρα και από όλα τα άλλα κύτταρα, λόγω της σύνθεσης και έκφρασης μεμβρανικών ανοσοσφαιρινών (αντισώματα), οι οποίες λειτουργούν ως υποδοχείς αντιγόνων. Κάθε ένα από τα σχεδόν 1,5 x 105 μόρια αντισωμάτων της μεμβράνης ενός και μόνο Β κυττάρου, διαθέτει μια πανομοιότυπη θέση δέσμευσης για ένα αντιγόνο

55 Όταν ένα παρθένο Β κύτταρο (ένα κύτταρο που δεν έχει έλθει προηγουμένως σε επαφή με κάποιο αντιγόνο) έρχεται σε επαφή για πρώτη φορά με ένα αντιγόνο, που ταιριάζει με το αντίσωμα που φέρει στη μεμβράνη του, συνδέεται με αυτό και το κύτταρο διαιρείται ταχύτατα

56 Στη συνέχεια, διαφοροποιείται σε δραστικά κύτταρα (effector cells), που ονομάζονται πλασματοκύτταρα (plasma cells) και Β κύτταρα μνήμης (memory B cells). Τα Β κύτταρα μνήμης έχουν μεγαλύτερη διάρκεια ζωής από τα παρθένα κύτταρα και εκφράζουν τις ίδιες μεμβρανικές ανοσοσφαιρίνες με το πατρικό τους κύτταρο.

57 ΠΛΑΣΜΑΤΟΚΥΤΤΑΡΑ Τα πλασματοκύτταρα παράγουν την ανοσοσφαιρίνη σε εκκριτική μορφή και διαθέτουν λίγες ή καθόλου μεμβρανικές ανοσοσφαιρίνες. Τα πλασματοκύτταρα βρίσκονται στο τελικό στάδιο ωρίμανσης και δεν διαιρούνται πεθαίνουν εντός 1 ή 2 εβδομάδων. παρουσιάζουν υψηλή εξειδίκευση στην έκκριση αντισωμάτων μόνο κύτταρο μπορεί να εκκρίνει από μερικές εκατοντάδες, μέχρι και πάνω από χίλια μόρια αντισώματος ανά δευτερόλεπτο.

58

59 Τ λεμφοκύτταρα (Τ κύτταρα)
Τα Τ λεμφοκύτταρα πήραν το όνομά τους από το όργανο στο οποίο ωριμάζουν, δηλαδή το θύμο αδένα. Κατά τη διάρκεια της ωρίμανσής του στο θύμο, το Τ κύτταρο εκφράζει στη μεμβράνη του ένα σημαντικό αντιγονο-δεσμευτικό μόριο, που ονομάζεται υποδοχέας του Τ κυττάρου (T-cell receptor, TCR).

60 Τ λεμφοκύτταρα (Τ κύτταρα)
οι υποδοχείς των Τ κυττάρων αναγνωρίζουν αντιγόνα που είναι συνδεδεμένα με μεμβρανικές πρωτεΐνες, οι οποίες ονομάζονται μόρια του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας (Major Histocompatibility Complex (MHC) molecules). Αντίθετα τα μεμβρανικά αντισώματα των Β κυττάρων αναγνωρίζουν το αντιγόνο μόνο του

61 Τα μόρια MHC Τα μόρια MHC που συμμετέχουν στη διαδικασία αναγνώρισης του αντιγόνου, που ονομάζεται αντιγονοπαρουσίαση (antigen presentation), είναι γενετικά ποικιλόμορφες (πολυμορφικές) γλυκοπρωτεΐνες, που βρίσκονται στις κυτταρικές μεμβράνες δύο κύριοι τύποι μορίων MHC: τα μόρια MHC τάξης Ι, που εκφράζονται σε όλα σχεδόν τα εμπύρηνα κύτταρα των διαφόρων ειδών σπονδυλωτών και τα μόρια MHC τάξης ΙΙ, που εκφράζονται μόνο σε λίγους τύπους κυττάρων, τα οποία εξειδικεύονται στην αντιγονοπαρουσίαση

62 Τ λεμφοκύτταρα (Τ κύτταρα)
Όταν ένα Τ κύτταρο αναγνωρίζει ένα αντιγόνο, σε συνδυασμό με ένα μόριο MHC πάνω σε ένα άλλο κύτταρο, αρχίζει να πολλαπλασιάζεται και να διαφοροποιείται προς διάφορα δραστικά Τ κύτταρα και Τ κύτταρα μνήμης.

63 Τ λεμφοκύτταρα (Τ κύτταρα)
Υπάρχουν δύο καλά χαρακτηρισμένοι υποπληθυσμοί Τ κυττάρων: τα Τ βοηθητικά (ΤΗ) και τα Τ κυτταροτοξικά (ΤC) κύτταρα, ενώ πρόσφατα χαρακτηρίστηκε ένας τρίτος υποπληθυσμός, τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (T regulatory (Τreg) cells).

64 Τ λεμφοκύτταρα (Τ κύτταρα)
Τα Τ βοηθητικά και τα Τ κυτταροτοξικά κύτταρα διακρίνονται μεταξύ τους, από την ύπαρξη των CD4 και CD8 μεμβρανικών γλυκοπρωτεϊνών, αντίστοιχα. Τα Τ κύτταρα που φέρουν το CD4 γενικά λειτουργούν ως ΤΗ κύτταρα, ενώ εκείνα που φέρουν το CD8 γενικά λειτουργούν ως ΤC κύτταρα.

65 Τ λεμφοκύτταρα (Τ κύτταρα)
Έτσι, η αναλογία των ΤΗ προς τα ΤC κύτταρα σε ένα δείγμα μπορεί να προσεγγιστεί με μέτρηση του αριθμού των CD4+ και CD8+ Τ κυττάρων. Ο λόγος αυτός στο περιφερικό αίμα ενός φυσιολογικού ανθρώπου είναι περίπου 2:1 , ενώ σε διάφορες περιπτώσεις ανοσοανεπαρκειών, αυτοάνοσων και άλλων νοσημάτων, είναι δυνατό να μεταβάλλεται σημαντικά.

66 Μετά την ενεργοποίηση που ακολουθεί την αλληλεπίδραση με ένα κατάλληλο σύμπλεγμα αντιγόνου - μορίου MHC, τα ΤΗ κύτταρα διαφοροποιούνται προς δραστικά κύτταρα, τα οποία υποβοηθούν την ενεργοποίηση των Β κυττάρων, των ΤC κυττάρων, των μακροφάγων και άλλων τύπων κυττάρων που συμμετέχουν στην ανοσολογική απόκριση. Εναλλακτικά, μερικά ΤΗ κύτταρα διαφοροποιούνται σε κύτταρα μνήμης

67 Τ ΚΥΤΤΑΡΟΤΟΞΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ
Το CTL επιτελεί τη ζωτικής σημασίας λειτουργία της επιτήρησης των κυττάρων του σώματος και της εξολόθρευσης όσων από αυτά παρουσιάζουν κάποιο ξένο αντιγόνο σε συνδυασμό με μόρια MHC τάξης Ι, όπως κύτταρα προσβεβλημένα από ιό, καρκινικά κύτταρα και κύτταρα που ανήκουν σε ένα ξένο ιστικό μόσχευμα.

68 ΡΥΘΜΙΣΤΙΚΑ Τ- ΚΥΤΤΑΡΑ Τα ρυθμιστικά Τ κύτταρα ταυτοποιούνται από την ύπαρξη αμφοτέρων των CD4 και CD25 μορίων στην κυτταρική τους μεμβράνη. Αντίθετα όμως με τα CD4+ ΤΗ κύτταρα, τα Τreg κύτταρα καταστέλλουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις, δηλαδή είναι αρνητικοί ρυθμιστές του ανοσοποιητικού συστήματος. Κάποια μέλη του υποπληθυσμού των Treg κυττάρων, όπως συμβαίνει και με τα ΤΗ και ΤC κύτταρα, ίσως είναι πρόγονοι κυττάρων μνήμης.

69 Οι Β και Τ κυτταρικοί πληθυσμοί αποτελούνται από υποπληθυσμούς κλώνων
Οι Β και Τ κυτταρικοί πληθυσμοί αποτελούνται από υποπληθυσμούς κλώνων Όταν ένα συγκεκριμένο λεμφοκύτταρο διαιρείται σχηματίζει δύο θυγατρικά κύτταρα, τα οποία εμφανίζουν αντιγονικούς υποδοχείς με ταυτόσημες αντιγονικές ειδικότητες, τόσο μεταξύ τους όσο και με το πατρικό τους κύτταρο. Το ίδιο, επίσης, θα συμβεί και με τους απογόνους που πιθανόν θα δημιουργήσουν αυτά τα θυγατρικά κύτταρα στο μέλλον.

70 ΚΛΩΝΟΣ (CLONE) Ο πληθυσμός των λεμφοκυττάρων που προέρχονται από το ίδιο αρχικό λεμφοκύτταρο ονομάζεται κλώνος (clone). Σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή, ένας άνθρωπος ή ένα ποντίκι διαθέτουν δεκάδες, ίσως και εκατοντάδες χιλιάδες διαφορετικούς κλώνους Τ και Β κυττάρων, καθένας από τους οποίους διακρίνεται από τη δική του ξεχωριστή και πανομοιότυπη ομάδα αντιγονικών υποδοχέων

71 ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Στο ανθρώπινο σώμα περιέχεται ένας μικρός πληθυσμός μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων, που ονομάζονται φυσικά φονικά (ΝΚ) κύτταρα και εκδηλώνουν κυτταροτοξική δραστικότητα εναντίον ενός μεγάλου εύρους καρκινικών κυττάρων και κυττάρων που έχουν προσβληθεί από μερικά, αλλά όχι όλα, τα είδη ιών.

72 ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ αποτελούν το 5-10% των λεμφοκυττάρων του ανθρώπινου περιφερικού αίματος, αναγνωρίζουν καρκινικά κύτταρα και κύτταρα που έχουν προσβληθεί από ιούς, παρά το γεγονός ότι δεν εκφράζουν αντιγονο-ειδικούς υποδοχείς. Τα ΝΚ κύτταρα αποτελούν τμήμα του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος και τα περισσότερα δεν διαθέτουν Τ κυτταρικούς υποδοχείς ούτε μεμβρανικές ανοσοσφαιρίνες.

73 ΦΥΣΙΚΑ ΦΟΝΙΚΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Τα ΝΚ κύτταρα αναγνωρίζουν τα δυνητικά κύτταρα-στόχους με δύο διαφορετικούς τρόπους. 1) ένα ΝΚ κύτταρο μπορεί να διαθέτει υποδοχείς που επιτρέπουν την αναγνώριση ανωμαλιών, όπως είναι η μείωση στην έκφραση μορίων MHC τάξης Ι και η υιοθέτηση ενός ασυνήθιστου προτύπου έκφρασης επιφανειακών αντιγόνων, από μερικά καρκινικά και μολυσμένα από ορισμένους ιούς κύτταρα.

74 2)μερικά καρκινικά κύτταρα και κύτταρα που έχουν μολυνθεί από συγκεκριμένους ιούς, εκφράζουν αντιγόνα, εναντίον των οποίων το ανοσοποιητικό σύστημα αποκρίνεται με παραγωγή αντισωμάτων. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα τη δέσμευση των αντικαρκινικών ή αντι-ιικών αντισωμάτων στην επιφάνεια αυτών των κυττάρων. Τα ΝΚ κύτταρα, επειδή εκφράζουν ένα μεμβρανικό υποδοχέα (CD16) για μια συγκεκριμένη περιοχή του μορίου του αντισώματος, μπορούν να συνδεθούν με αυτά τα αντισώματα και, στη συνέχεια, να προκαλέσουν την καταστροφή των κυττάρων-στόχων. Το παράδειγμα αυτό αποτελεί μία διαδικασία που είναι γνωστή ως κυτταροτοξικότητα που εξαρτάται από αντισώματα (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC).

75 ΝΚΤ κύτταρο (ΝΚΤ cell) διαθέτει μερικά από τα χαρακτηριστικά τόσο των Τ όσο και των ΝΚ κυττάρων. Τα ΝΚΤ κύτταρα, όπως και τα Τ, διαθέτουν Τ κυτταρικούς υποδοχείς (TCR). Αντίθετα όμως με τα περισσότερα Τ, οι TCR των ΝΚΤ κυττάρων αλληλεπιδρούν περισσότερο με μόρια που μοιάζουν με τα μόρια MHC και καλούνται CD1, παρά με τα μόρια MHC τάξεων Ι και ΙΙ

76 Διαθέτουν επίσης, όπως και τα ΝΚ κύτταρα, ποικίλα επίπεδα έκφρασης του CD16 και άλλων υποδοχέων που είναι χαρακτηριστικοί των ΝΚ κυττάρων και διαθέτουν την ικανότητα καταστροφής κυττάρων-στόχων. Εκκρίνουν ταχύτατα μεγάλα ποσά κυτταροκινών, που απαιτούνται για την υποστήριξη της παραγωγής αντισωμάτων από τα Β κύτταρα, όπως επίσης και για την ανάπτυξη φλεγμονής, αλλά και για τη δημιουργία και τον πολλαπλασιασμό των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων

77 ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΑ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ
Το σύστημα των μονοπύρηνων φαγοκυττάρων περιλαμβάνει τα μονοκύτταρα (monocytes) που κυκλοφορούν στο αίμα και τα μακροφάγα (macrophages) που εγκαθίστανται στους ιστούς . Κατά τη διάρκεια της αιμοποίησης στο μυελό των οστών, τα προγονικά κύτταρα των κοκκιοκυττάρων-μονοκυττάρων διαφοροποιούνται σε προ-μονοκύτταρα, τα οποία εξέρχονται από το μυελό και εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος, όπου διαφοροποιούνται περαιτέρω σε ώριμα μονοκύτταρα

78 ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΑ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ
Τα μονοκύτταρα κυκλοφορούν στο αίμα για περίπου 8 ώρες, αυξάνοντας το μέγεθός τους. Στη συνέχεια, μεταναστεύουν στους ιστούς και διαφοροποιούνται σε ειδικά, για κάθε τύπο ιστού, μακροφάγα.

79 ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΑ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ
διαφοροποίηση ενός μονοκυττάρου σε μακροφάγο των ιστών: το κύτταρο αυξάνει το μέγεθός του κατά 5-10 φορές, τα οργανίδιά του αυξάνουν τόσο σε μέγεθος όσο και σε πολυπλοκότητα, αποκτά αυξημένη φαγοκυτταρική ικανότητα, παράγει υψηλότερα επίπεδα υδρολυτικών ενζύμων και παράγει ποικιλία διαλυτών παραγόντων

80

81 ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΑ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ
Τα μακροφάγα βρίσκονται διάσπαρτα σε ολόκληρο το σώμα. Μερικά από αυτά εγκαθίστανται σε συγκεκριμένους ιστούς, αποτελώντας τα καθηλωμένα μακροφάγα, ενώ άλλα παραμένουν σε κίνηση και καλούνται ελεύθερα ή περιπλανώμενα μακροφάγα. Τα τελευταία μετακινούνται με αμοιβαδοειδή κίνηση διαμέσου των ιστών.

82 ΜΟΝΟΠΥΡΗΝΑ ΦΑΓΟΚΥΤΤΑΡΑ
-Τα κύτταρα που ομοιάζουν με μακροφάγα (macrophage-like) εξυπηρετούν διαφορετικές λειτουργίες σε διάφορους ιστούς και ονομάζονται σύμφωνα με τον ιστό στον οποίο εντοπίζονται, ως εξής: ‑Εντερικά μακροφάγα (Intestinal macrophages), στο έντερο ‑Κυψελιδικά μακροφάγα (Alveolar macrophages), στους πνεύμονες

83 MACROPHAGE-LIKE Ιστιοκύτταρα (Histiocytes), στους συνδετικούς ιστούς
Κύτταρα Kupffer (Kupffer cells), στο ήπαρ ‑Μεσαγγειακά κύτταρα (Mesangial cells), στους νεφρούς ‑Μικρογλοιακά κύτταρα (Microglial cells), στον εγκέφαλο ‑Οστεοκλάστες (Osteoclasts), στα οστά

84 Η φαγοκυττάρωση ακολουθείται από πέψη και παρουσίαση του αντιγόνου
Τα μακροφάγα διαθέτουν την ικανότητα ενδοκυττάρωσης και πέψης διαφόρων εξωγενών αντιγόνων. Στα εξωγενή αντιγόνα περιλαμβάνονται ολόκληροι μικροοργανισμοί και αδιάλυτα σωματίδια, καθώς και υλικό ενδογενούς προέλευσης, όπως τραυματισμένα ή νεκρά κύτταρα του ίδιου του οργανισμού, κυτταρικά υπολείμματα και ενεργοποιημένοι παράγοντες πήξης.

85 Η φαγοκυττάρωση ακολουθείται από πέψη και παρουσίαση του αντιγόνου
Η φαγοκυτταρική διαδικασία πυροδοτείται από την προσκόλληση του αντιγόνου στη μεμβράνη του μακροφάγου. Πολύπλοκα αντιγόνα όπως ολόκληρα βακτηριακά κύτταρα ή ιικά σωματίδια, προσκολλώνται επαρκώς και φαγοκυτταρώνονται άμεσα, ενώ απομονωμένες πρωτεΐνες και βακτήρια που περικλείονται από κάψα, δεν προσκολλώνται επαρκώς και γι’ αυτό δυσχεραίνεται η άμεση φαγοκυττάρωσή τους

86 Η προσκόλληση αυτή επάγει τη δημιουργία μεμβρανικών προεκβολών, που καλούνται ψευδοπόδια (pseudopodia) και εκτείνονται γύρω από το υλικό που έχει προσκολληθεί . Η σύντηξη των ψευδοποδίων εσωκλείει το υλικό σε μια μεμβρανική κάψα που ονομάζεται φαγόσωμα (phagosome), το οποίο εισέρχεται στο μονοπάτι της ενδοκυτταρικής επεξεργασίας.

87 Στα πλαίσια της διαδικασίας αυτής, το φαγόσωμα κινείται προς το εσωτερικό του κυττάρου, όπου συντήκεται με ένα λυσόσωμα σχηματίζοντας ένα φαγολυσόσωμα (phago-lysosome). Τα λυσοσώματα περιέχουν μία ποικιλία υδρολυτικών ενζύμων, τα οποία αναλαμβάνουν την πέψη του υλικού που έχει ενδοκυτταρωθεί. Τα προϊόντα της πέψης που συγκεντρώνονται στο φαγολυσόσωμα, αποβάλλονται μέσω μίας διαδικασίας που ονομάζεται εξωκυττάρωση (exocytosis).

88

89 Η μεμβράνη του μακροφάγου διαθέτει υποδοχείς για συγκεκριμένες τάξεις αντισωμάτων. Εάν ένα αντιγόνο (π.χ. ένα βακτήριο) καλύπτεται από τα κατάλληλα αντισώματα, τότε το σύμπλοκο αντιγόνου-αντισώματος δεσμεύεται ευκολότερα στους παραπάνω υποδοχείς σε σχέση με το ελεύθερο αντιγόνο και έτσι η φαγοκυττάρωση ενισχύεται.

90 Για παράδειγμα, σε μια μελέτη παρατηρήθηκε ότι η φαγοκυττάρωση ενός αντιγόνου ήταν φορές μεγαλύτερη παρουσία ειδικού για το αντιγόνο αντισώματος, από την αντίστοιχη που παρατηρήθηκε απουσία αντισώματος. Έτσι, φαίνεται ότι τα αντισώματα λειτουργούν ως οψωνίνες (opsonins), δηλαδή μόρια που δεσμεύονται τόσο στο αντιγόνο όσο και στα μακροφάγα και ενισχύουν τη φαγοκυττάρωση

91 Η διαδικασία κατά την οποία οι οψωνίνες καθιστούν συγκεκριμένα αντιγόνα πιό ευπαθή στη φαγοκυττάρωση, ονομάζεται οψωνοποίηση ή οψωνισμός (opsonization το μεγαλύτερο μέρος των αντιγόνων που ενδοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα, πέπτονται και εξαφανίζονται, πειράματα με ραδιοσημασμένα αντιγόνα έχουν δείξει ότι στη μεμβράνη των μακροφάγων υπάρχουν αντιγονικά πεπτίδια.

92 τα συμπλέγματα πεπτιδίων-μορίων ΜHC τάξης ΙΙ, μετακινούνται προς τη μεμβράνη του μακροφάγου. Αυτή η διαδικασία επεξεργασίας και παρουσίασης του αντιγόνου, είναι αποφασιστικής σημασίας για την ενεργοποίηση των TH κυττάρων, η οποία με τη σειρά της είναι κομβικό γεγονός στην ανάπτυξη τόσο των χυμικών όσο και των κυτταρομεσολαβητικών αποκρίσεων. Τα ενεργοποιημένα μακροφάγα εκκρίνουν ρυθμιστικές πρωτεΐνες, οι οποίες είναι σημαντικές για την ανάπτυξη των ανοσολογικών αποκρίσεων.

93 Κοκκιοκύτταρα Τα κοκκιοκύτταρα (granulocytes) διακρίνονται σε ουδετερόφιλα, εωσινόφιλα ή βασεόφιλα ανάλογα με τη μορφολογία και τα χαρακτηριστικά των κοκκίων τους, μετά από κατάλληλη χρώση. Το ουδετερόφιλο (neutrophil) διαθέτει πυρήνα με πολλούς λοβούς και κοκκιώδες κυτταρόπλασμα, που βάφεται τόσο με όξινες, όσο και με βασικές χρωστικές. Λόγω της μορφής του πυρήνα του καλείται συχνά και πολυμορφοπύρηνο λευκοκύτταρο (ΡΜΝ).

94 Το εωσινόφιλο (eosinophil) διαθέτει πυρήνα με δύο λοβούς και κοκκιώδες κυτταρόπλασμα, που βάφεται με την όξινη χρωστική ερυθρό της εωσίνης (από αυτήν προέρχεται και το όνομά του). Το βασεόφιλο (basophil) διαθέτει λοβωτό πυρήνα και έντονα κοκκιώδες κυτταρόπλασμα, που βάφεται με τη βασική χρωστική κυανό του μεθυλενίου. Τόσο τα ουδετερόφιλα όσο και τα εωσινόφιλα επιτελούν φαγοκυττάρωση, ενώ τα βασεόφιλα όχι. Τα ουδετερόφιλα αποτελούν το 50-70% των λευκών, τα εωσινόφιλα (1% - 3%), τα βασεόφιλα(<1%).

95

96 Ουδετερόφιλα Τα ουδετερόφιλα παράγονται μέσω της διαδικασίας της αιμοποίησης στο μυελό των οστών. Εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και κυκλοφορούν για 7-10 ώρες πριν μεταναστεύσουν στους ιστούς, όπου και παραμένουν για μερικές μόνο ημέρες

97 Ουδετερόφιλα Σε περιπτώσεις διαφόρων μολύνσεων, ο μυελός των οστών αποκρίνεται παράγοντας περισσότερα από τα συνηθισμένα ουδετερόφιλα, τα οποία γενικά είναι τα πρώτα που φτάνουν στο σημείο της φλεγμονής. Η επακόλουθη αύξηση του αριθμού των ουδετερόφιλων της κυκλοφορίας, καλείται λευκοκυττάρωση (leukocytosis), ένας ιατρικός όρος που χρησιμοποιείται ως ένδειξη μόλυνσης.

98 Η μετακίνηση των κυκλοφορούντων στο αίμα ουδετερόφιλων στους ιστούς, που είναι γνωστή ως εξαγγείωση (extravasation), περιλαμβάνει αρκετά στάδια: το κύτταρο προσκολλάται στο αγγειακό ενδοθήλιο, στη συνέχεια διεισδύει μεταξύ των γειτονικών ενδοθηλιακών κυττάρων του αγγειακού τοιχωματος και τελικά διαπερνά την αγγειακή βασική μεμβράνη, κινούμενο στο χώρο των ιστών.

99 Ένα πλήθος ουσιών που παράγονται κατά τη διάρκεια μίας φλεγμονώδους απόκρισης, λειτουργούν ως χημειοτακτικοί παράγοντες (chemotactic factors), οι οποίοι προάγουν τη συσσώρευση ουδετερόφιλων στο σημείο της φλεγμονής. Μεταξύ αυτών των ουσιών περιλαμβάνονται μερικά από τα συστατικά του συμπληρώματος, του συστήματος πήξης του αίματος και αρκετές κυτταροκίνες που εκκρίνονται από τα ενεργοποιημένα ΤΗ κύτταρα και τα μακροφάγα.

100 Τα ουδετερόφιλα, όπως εξάλλου και τα μακροφάγα, διαθέτουν φαγοκυτταρικές ιδιότητες. Ο μηχανισμός της φαγοκυττάρωσης που χρησιμοποιούν τα ουδετερόφιλα είναι όμοιος με τον αντίστοιχο των μακροφάγων, με τη διαφορά ότι τα λυτικά ένζυμα και τα βακτηριοκτόνα συστατικά των ουδετερόφιλων περιέχονται σε πρωτογενή και δευτερογενή κοκκία .Τα μεγαλύτερα και πυκνότερα κοκκία είναι ένας τύπος λυσοσωμάτων, που περιέχουν υπεροξειδάση, λυσοζύμη και διάφορα υδρολυτικά ένζυμα

101 Τα μικρότερα δευτερογενή κοκκία περιέχουν κολλαγενάση, λακτοφερρίνη και λυσοζύμη. Τόσο τα πρωτογενή, όσο και τα δευτερογενή κοκκία συντήκονται με φαγοσώματα, το περιεχόμενο των οποίων υφίσταται πέψη και καταστρέφεται. Τα ουδετερόφιλα παράγουν μία ποικιλία αντιμικροβιακών παραγόντων

102 Εωσινόφιλα Τα εωσινόφιλα, όπως και τα ουδετερόφιλα, είναι κινητά φαγοκύτταρα , που μεταναστεύουν από το αίμα στους ιστούς. Ο φαγοκυτταρικός ρόλος τους είναι πολύ μικρότερης σημασίας από τον αντίστοιχο των ουδετερόφιλων και θεωρείται ότι συμμετέχουν ενεργά στην άμυνα εναντίον παρασιτικών οργανισμών, διαμέσου έκκρισης του περιεχομένου των εωσινόφιλων κοκκίων τους, το οποίο προκαλεί βλάβες στη δομή της μεμβράνης των παρασίτων.

103 Βασεόφιλα Τα βασεόφιλα είναι μη φαγοκυτταρικά κοκκιοκύτταρα, τα οποία δημιουργούνται κατά τη διαδικασία της αιμοποίησης και λειτουργούν απελευθερώνοντας από τα κυτταροπλασματικά τους κοκκία διάφορες ουσίες με φαρμακολογική δράση. Αυτές οι ουσίες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη βασικών αλλεργικών αντιδράσεων.

104 Μαστοκύτταρα Απαντώνται σε μία μεγάλη ποικιλία ιστών, συμπεριλαμβανομένων του δέρματος, του συνδετικού ιστού διαφόρων οργάνων και των βλεννογόνων επιθηλιακών ιστών του αναπνευστικού, του ουρογεννητικού και του πεπτικού σωλήνα. Όπως και τα βασεόφιλα της κυκλοφορίας, διαθέτουν μεγάλο πλήθος κυτταροπλασματικών κοκκίων, που περιέχουν ισταμίνη και διάφορες άλλες φαρμακολογικά δραστικές ουσίες. Τα μαστοκύτταρα παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη αλλεργιών

105 ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΎΤΤΑΡΑ (DENDRITIC CELLS, DC)
απέκτησαν το όνομά τους από την εμφάνιση επιμήκων κυτταροπλασματικών προεκβολών στην επιφάνειά τους, που θυμίζουν τους δενδρίτες των νευρικών κυττάρων. Υπάρχουν αρκετοί τύποι δενδριτικών κυττάρων και αναγνωρίζονται τουλάχιστον τέσσερις κύριες κατηγορίες: τα κύτταρα Langerhans, τα κύτταρα του μεσοκυττάριου χώρου, τα δενδριτικά που προέρχονται από μονοκύτταρα και τα δενδριτικά που προέρχονται από πλασμακυτταροειδή κύτταρα.

106 ΔΕΝΔΡΙΤΙΚΑ ΚΎΤΤΑΡΑ (DENDRITIC CELLS, DC)
Τα δενδριτικά κύτταρα είναι ευπροσάρμοστα, εμφανίζονται με διάφορες μορφές και επιτελούν τις ξεχωριστές λειτουργίες της παγίδευσης αντιγόνου σε μια περιοχή και της παρουσίασής του σε μια άλλη περιοχή.

107

108 Έξω από τους λεμφαδένες, οι ανώριμες μορφές αυτών των κυττάρων, επιτηρούν το σώμα για την εμφάνιση ενδείξεων εισβολής παθογόνων και συλλαμβάνουν εισβολείς ή ξένα αντιγόνα. Στη συνέχεια, μεταναστεύουν στους λεμφαδένες, όπου και παρουσιάζουν το αντιγόνο στα Τ κύτταρα. Τα

109 Θυλακιακά δενδριτικά κύτταρα
Τα θυλακιακά δενδριτικά κύτταρα (follicular dendritic cells) δεν δημιουργούνται στο μυελό των οστών και διαθέτουν διαφορετικές λειτουργίες από τα δενδριτικά κύτταρα που Τα θυλακιακά δενδριτικά κύτταρα δεν εκφράζουν μόρια MHC τάξης ΙΙ και έτσι δεν λειτουργούν ως αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα για την ενεργοποίηση των ΤΗ κυττάρων. εκφράζουν σε υψηλά επίπεδα μεμβρανικούς υποδοχείς αντισωμάτων, οι οποίοι επιτρέπουν την αποτελεσματική δέσμευση των συμπλεγμάτων αντιγόνου-αντισώματος.

110 ΟΡΓΑΝΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ
Λειτουργικά, αυτά τα όργανα διακρίνονται στα πρωτογενή (primary) και δευτερογενή (secondary) λεμφικά όργανα . Ο θύμος αδένας και ο μυελός των οστών είναι τα πρωτογενή (ή κεντρικά) λεμφικά όργανα, στα οποία λαμβάνει χώρα η ωρίμανση των λεμφοκυττάρων. Τα δευτερογενή (ή περιφερικά) λεμφικά όργανα είναι οι λεμφαδένες, ο σπλήνας και διάφοροι λεμφικοί ιστοί που σχετίζονται με τους βλεννογόνους (Mucosal-Associated Lymphoid Tissues, MALT), όπως ο λεμφικός ιστός που σχετίζεται με το έντερο (Gut-Associated Lymphoid Tissue, GALT).

111

112 Τα παραπάνω όργανα παρέχουν στα ώριμα λεμφοκύτταρα τον κατάλληλο χώρο, για να αλληλεπιδράσουν με το αντιγόνο. Από τη στιγμή που τα ώριμα λεμφοκύτταρα έχουν δημιουργηθεί στα πρωτογενή λεμφικά όργανα, εξέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος και στο λεμφικό σύστημα (lymphatic system), το οποίο αποτελείται από ένα δίκτυο αγγείων, που συλλέγουν το υγρό που διαφεύγει από τα τριχοειδή αγγεία του κυκλοφορικού συστήματος, προς τους ιστούς. Τελικά, αυτό το υγρό επιστρέφει στο αίμα.

113 Πρωτογενή λεμφικά όργανα
Τα ανώριμα λεμφοκύτταρα ωριμάζουν και αποκτούν μία συγκεκριμένη αντιγονική εξειδίκευση στα πρωτογενή λεμφικά όργανα. Ένα λεμφοκύτταρο γίνεται ανοσοϊκανό (δηλαδή, ικανό να φέρει σε πέρας μια ανοσοαπόκριση), μόνο μετά την ολοκλήρωση της διαδικασίας ωρίμανσής του σε κάποιο από τα πρωτογενή λεμφικά όργανα. Tα Τ κύτταρα παράγονται στο μυελό των οστών και αναπτύσσονται στο θύμο (thymus). Σε πολλά θηλαστικά - για παράδειγμα, στον άνθρωπο και στο ποντίκι - τα Β κύτταρα προέρχονται από το μυελό των οστών (bone marrow).

114 Θύμος αδένας Ο θύμος αποτελεί τη θέση στην οποία λαμβάνει χώρα η ανάπτυξη και η ωρίμανση των Τ κυττάρων και είναι ένα δίλοβο όργανο με επίπεδο σχήμα, που βρίσκεται πάνω από την καρδιά. Η λειτουργία του θύμου συνίσταται στη δημιουργία και την επιλογή ενός ρεπερτορίου Τ κυττάρων, τα οποία θα αναλάβουν την προστασία του οργανισμού από διάφορες μολύνσεις

115 Θύμος αδένας Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης των θυμοκυττάρων, δημιουργείται μία τεράστια ποικιλία Τ κυτταρικών υποδοχέων μέσω γονιδιακής αναδιάταξης , η οποία παράγει μερικά Τ κύτταρα με υποδοχείς ικανούς να αναγνωρίζουν τα συμπλέγματα αντιγόνου-μορίων MHC.

116 Οι περισσότεροι όμως Τ κυτταρικοί υποδοχείς, που παράγονται με την παραπάνω τυχαία διαδικασία,
δεν μπορούν να αναγνωρίζουν συμπλέγματα αντιγόνου-μορίων MHC και ένα μικρό ποσοστό τους αντιδρά με συνδυασμούς συμπλεγμάτων εαυτών αντιγόνων-μορίων MHC. Τα Τ κύτταρα που δεν αναγνωρίζουν τα συμπλέγματα αντιγόνου-μορίων MHC, καθώς και αυτά που αντιδρούν αρκετά ισχυρά με συμπλέγματα εαυτών αντιγόνων-μορίων MHC, ώστε να υπάρχει κίνδυνος πρόκλησης αυτοάνοσων νοσημάτων, καταστρέφονται μέσα στο θύμο. Ένα ποσοστό μεγαλύτερο του 95% όλων των θυμοκυττάρων, πεθαίνουν με απόπτωση στο θύμο, χωρίς ποτέ να ωριμάσουν.

117 Θύμος αδένας Η λειτουργία του θύμου μειώνεται με την πάροδο των χρόνων. Ο θύμος φτάνει στο μέγιστο μέγεθός του κατά την εφηβεία και στη συνέχεια ατροφεί, παρουσιάζοντας σημαντική μείωση των κυττάρων του φλοιού και του μυελού και αύξηση του περιεχομένου λίπους του οργάνου. Ο θύμος στα ανθρώπινα νεογνά ζυγίζει 30g κατά μέσο όρο το βάρος του στους ηλικιωμένους κυμαίνεται στα 3g κατά μέσο όρο

118

119 Θύμος αδένας Η απώλεια μάζας που εξαρτάται από την ηλικία, συνοδεύεται από ελάττωση της παραγωγής Τ κυττάρων. Μετά την ηλικία των 35 ετών, η θυμική παραγωγή Τ κυττάρων πέφτει στο 20% της αντίστοιχης που παρατηρείται στα νεογνά και μετά την ηλικία των 65 ετών, η παραγωγή πέφτει στο μόλις 2% του ρυθμού που παρατηρείται στα νεογνά

120

121 Μυελός των οστών Ο μυελός των οστών είναι ένας σύνθετος ιστός, μέσα στον οποίο πραγματοποιείται αιμοποίηση και αποθήκευση λίπους. Στην πραγματικότητα, καθώς περνούν τα χρόνια, το λίπος καταλαμβάνει τελικά το 50% ή και περισσότερο της μυελικής κοιλότητας του οστού. Ο μυελός των οστών αποτελεί το σημείο προέλευσης και ανάπτυξης των Β κυττάρων, τόσο στον άνθρωπο όσο και το ποντίκι.

122 Μυελός των οστών Τα Β κύτταρα του μυελού των οστών είναι η πηγή παραγωγής περίπου του 90% των ανοσοσφαιρινών IgG και IgA του πλάσματος. Όπως και κατά τη θυμική επιλογή, που συμβαίνει κατά τη διάρκεια της ωρίμανσης των Τ κυττάρων, έτσι και στο μυελό των οστών συμβαίνει μια παρόμοια διαδικασία, κατά την οποία καταστρέφονται τα Β κύτταρα που φέρουν ανοσοσφαιρινικούς υποδοχείς ειδικούς για εαυτά μόρια.

123 Ο μυελός των οστών δεν αποτελεί για όλα τα είδη τη θέση ανάπτυξης των Β κυττάρων.
Στα πτηνά, ένα λεμφικό όργανο που καλείται θύλακας του Fabricius και σχετίζεται με το έντερο, αποτελεί την πρωταρχική θέση της ωρίμανσης των Β κυττάρων. Στα θηλαστικά, όπως στα πρωτεύοντα και στα τρωκτικά, δεν συναντάται τέτοιου είδους θύλακας, ούτε κάτι ανάλογο που να αποτελεί πρωτογενές λεμφικό όργανο.

124

125 Μυελός των οστών Στα βοοειδή και στα αμνοειδή, ο πρωτογενής λεμφικός ιστός που επιτελεί την ωρίμανση, τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Β κυττάρων, κατά την πρώιμη ενδομήτρια ζωή, είναι ο εμβρυϊκός σπλήνας. Στα μετέπειτα στάδια της ενδομήτριας ζωής, η λειτουργία αυτή μετατίθεται σε ένα μικρό τμήμα ιστού που βρίσκεται στο τοίχωμα του εντέρου και είναι γνωστό με την ονομασία πλάκα του Peyer (Payer’s patch) που περιέχουν μεγάλο αριθμό Β και Τ κυττάρων.

126 Στο κουνέλι, επίσης, παρατηρούνται ιστοί που σχετίζονται με το έντερο, ειδικά η σκωληκοειδής απόφυση, να λειτουργούν ως πρωτογενή λεμφικά όργανα, όπου επιτελούνται σημαντικά στάδια της διαδικασίας πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των Β κυττάρων.

127 Λεμφικό σύστημα Καθώς το αίμα κυκλοφορεί υπό πίεση, το υγρό συστατικό του, το πλάσμα (plasma), διαρρέει διαμέσου των λεπτών τοιχωμάτων των τριχοειδών αγγείων, προς τους περιβάλλοντες ιστούς. Σε έναν ενήλικα, αναλόγως του σωματικού μεγέθους και της δραστηριότητας, η διαρροή αυτή μπορεί να φτάσει ή να ξεπεράσει τα 2,9 λίτρα κατά τη διάρκεια ενός 24-ώρου. Το υγρό αυτό, που ονομάζεται μεσοκυτταρικό ή ενδιάμεσο υγρό (interstitial fluid), διεισδύει σε όλους τους ιστούς και διαβρέχει όλα τα κύτταρα. Αν το υγρό αυτό δεν επέστρεφε στην κυκλοφορία, θα προκαλούσε οίδημα,, το οποίο θα ήταν απειλητικό για τη ζωή.

128 Λεμφικό σύστημα ο οργανισμός δεν πλήττεται από τέτοιου τύπου καταστροφικά οιδήματα, γιατί το μεγαλύτερο μέρος του υγρού επιστρέφει στη ροή του αίματος διαμέσου του τοιχώματος των φλεβιδίων. Το υπόλοιπο υγρό, ρέει διαμέσου ενός εκλεπτυσμένου δικτύου αγωγών με πολύ λεπτό τοίχωμα, που ονομάζονται πρωτογενή λεμφικά αγγεία. Τα τοιχώματα των πρωτογενών λεμφικών αγγείων αποτελούνται από μια απλή στιβάδα χαλαρά συνδεδεμένων ενδοθηλιακών κυττάρων (Εικόνα 2-14).

129 Παρά το γεγονός ότι τα τριχοειδή είναι κλειστά («τυφλά»), η πορώδης αρχιτεκτονική των πρωτογενών αγγείων επιτρέπει σε υγρά, αλλά ακόμα και σε κύτταρα, να εισέρχονται στο λεμφικό δίκτυο. Μέσα σε αυτά τα αγγεία, το υγρό που ονομάζεται λέμφος (lymph), ρέει από το δίκτυο των πολύ μικρών αγγείων προς ολοένα μεγαλύτερα αγγεία συλλογής, που ονομάζονται λεμφικά αγγεία (lymphatic vessels) (Εικόνα 2-14)

130

131 Όταν ένα ξένο αντιγόνο επιτύχει την είσοδό του στους ιστούς, παραλαμβάνεται από το λεμφικό σύστημα (το οποίο παροχετεύει όλους τους ιστούς του σώματος) και μεταφέρεται σε διάφορους οργανωμένους λεμφικούς ιστούς όπως οι λεμφαδένες, οι οποίοι και το παγιδεύουν. Καθώς η λέμφος περνά από τους ιστούς στα λεμφικά αγγεία, προοδευτικά εμπλουτίζεται με λεμφοκύτταρα. Με αυτό τον τρόπο, το λεμφικό σύστημα εξυπηρετεί τη μετακίνηση των λεμφοκυττάρων και των αντιγόνων από τους συνδετικούς ιστούς προς οργανωμένους λεμφικούς ιστούς, όπου τα λεμφοκύτταρα μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τα παγιδευμένα αντιγόνα και να ενεργοποιηθούν.

132 Δευτερογενή λεμφικά όργανα
Οι λεμφαδένες (lymph nodes) και ο σπλήνας (spleen) αποτελούν τα αρτιότερα οργανωμένα δευτερογενή λεμφικά όργανα Διάφορες μορφές οργανωμένων λεμφικών ιστών συναντώνται κατά μήκος των αγγείων του λεμφικού συστήματος Μερικοί λεμφικοί ιστοί στον πνεύμονα και στη βασική μεμβράνη του επιθηλίου του εντερικού τοιχώματος, αποτελούνται από ΔΙAΧΥΤΕΣ ΣΥΝΑΘΡΟIΣΕΙΣ ΛΕΜΦΟΚΥΤΤAΡΩΝ ΚΑΙ ΜΑΚΡΟΦAΓΩΝ

133 Δευτερογενή λεμφικά όργανα
Άλλοι λεμφικοί ιστοί, οργανώνονται σε δομές που καλούνται λεμφοζίδια, τα οποία αποτελούνται από συσσωματώματα λεμφοειδών και μη λεμφοειδών κυττάρων, που περιβάλλονται από ένα δίκτυο απαγωγών λεμφικών τριχοειδών αγγείων. Λιγότερο οργανωμένοι λεμφικοί ιστοί, που σχετίζονται με τους βλεννογόνους (MALT), συναντώνται σε διάφορα μέρη του σώματος οι πλάκες του Peyer (στο λεπτό έντερο) οι αμυγδαλές, η σκωληκοειδής απόφυση, καθώς και ένα πλήθος λεμφοζιδίων του εντερικού τοιχώματος και των ανώτερων αναπνευστικων αγωγών, των βρόγχων και του ουρογεννητικού σωλήνα.

134 Λεμφαδένες Οι λεμφαδένες αποτελούν τις θέσεις στις οποίες εκδηλώνονται οι ανοσοαποκρίσεις εναντίον των αντιγόνων της λέμφου. Οι λεμφαδένες, που συναθροίζονται στα σημεία σύνδεσης των λεμφικών αγγείων, αποτελούν την πρώτη οργανωμένη λεμφική δομή που αντιμετωπίζει τα αντιγόνα τα οποία εισέρχονται στο χώρο των ιστών. Καθώς η λέμφος διηθείται διαμέσου των λεμφαδένων, κάθε αντιγόνο που πιθανόν μεταφέρεται από αυτήν, εγκλωβίζεται από το δίκτυο των φαγοκυττάρων και των δενδριτικών κυττάρων.Η συνολική αρχιτεκτονική δομή των λεμφαδένων παρέχει ένα ιδανικό μικροπεριβάλλον για τα λεμφοκύτταρα, ώστε να αντιμετωπίσουν αποτελεσματικά και να αποκριθούν στα παγιδευμένα αντιγόνα.

135 Μορφολογικά, ένας λεμφαδένας διαιρείται σε τρεις σχεδόν συγκεντρικές περιοχές: το φλοιό, τον παραφλοιό και το μυελό, κάθε ένας από τους οποίους υποστηρίζει διαφορετικά μικροπεριβάλλοντα . Η εξωτερική στιβάδα, ή φλοιός (cortex), περιέχει λεμφοκύτταρα (κυρίως Β κύτταρα), μακροφάγα και θυλακιακά δενδριτικά κύτταρα

136 Λεμφαδένες Κάτω από το φλοιό βρίσκεται η περιοχή του παραφλοιού (paracortex), η οποία βρίθει κυρίως Τ λεμφοκυττάρων και επίσης περιέχει δενδριτικά κύτταρα, που έχουν μεταναστεύσει από τους ιστούς προς το λεμφαδένα. Αυτά τα δενδριτικά κύτταρα εκφράζουν υψηλά επίπεδα μορίων MHC τάξης ΙΙ, τα οποία είναι απαραίτητα για την παρουσίαση αντιγόνων στα ΤΗ κύτταρα.

137 Λεμφαδένες Η εσωτερική στιβάδα ενός λεμφαδένα, ο μυελός (medulla), περιέχει αραιούς πληθυσμούς κυττάρων της λεμφοειδούς σειράς, τα περισσότερα από τα οποία είναι πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν μόρια αντισωμάτων. Eνα αντιγόνο μεταφέρεται από τη λέμφο σε έναν περιφερικό λεμφαδένα, παγιδεύεται, υφίσταται επεξεργασία ΚΑΙ παρουσιάζεται σε συνδυασμό με μόρια MHC τάξης ΙΙ από τα δενδριτικά κύτταρα, που βρίσκονται στον παραφλοιό, με αποτέλεσμα την ενεργοποίηση των ΤΗ κυττάρων.

138

139 Λεμφαδένες αρχική ενεργοποίηση των Β κυττάρων στον πλούσιο σε Τ κύτταρα παραφλοιό. Ενεργοποιημένα Τ και Β κύτταρα σχηματίζουν μικρές εστίες, που αποτελούνται κυρίως από πολλαπλασιαζόμενα Β κύτταρα, στην περιφέρεια του παραφλοιού Μερικά Β κύτταρα στο εσωτερικό αυτών των εστιών διαφοροποιούνται σε πλασματοκύτταρα που εκκρίνουν αντισώματα. Οι εστίες αυτές φτάνουν στο μέγιστο μέγεθός τους μέσα σε 4-6 ημέρες από την αντιγονική διέγερση.

140 Η λέμφος που προέρχεται από τους ιστούς, διηθείται αργά προς το εσωτερικό του λεμφαδένα διαπερνώντας το φλοιό, τον παραφλοιό και το μυελό, δίνοντας την ευκαιρία στα φαγοκύτταρα και τα δενδριτικά κύτταρα, να εγκλωβίσουν διάφορα βακτήρια ή συγκεκριμένα υλικά, που μεταφέρονται με τη λέμφο. Μετά τη μόλυνση ή την εισβολή άλλων αντιγόνων στο σώμα, η λέμφος που εξέρχεται από το λεμφαδένα, διαμέσου του απαγωγού λεμφικού αγγείου, είναι εμπλουτισμένη με αντισώματα, που μόλις έχουν παραχθεί από τα πλασματοκύτταρα του μυελού και περιέχει 50 φορές υψηλότερη συγκέντρωση λεμφοκυττάρων σε σχέση με την προσαγόμενη λέμφο.

141 Η αύξηση των λεμφοκυττάρων στη λέμφο που εξέρχεται από ένα λεμφαδένα, εν μέρει, οφείλεται
στον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων μέσα στο λεμφαδένα, λόγω της απόκρισης στο αντιγόνο. Το μεγαλύτερο ποσοστό όμως της αύξησης οφείλεται σε λεμφοκύτταρα, που προέρχονται από το αίμα και μεταναστεύουν στο λεμφαδένα περνώντας μέσω του τοιχώματος των μετατριχοειδικών φλεβιδίων (postcapillary venules). Η ΑΝΤΙΓΟΝΙΚΉ ΔΙΕΓΕΡΣΗ μέσα σε ένα λεμφαδένα είναι δυνατό να αυξήσει τη μετανάστευση αυτή κατά 10 φορές, άρα η συγκέντρωση των λεμφοκυττάρων σε έναν ενεργά αποκρινόμενο λεμφαδένα αυξάνεται σε υψηλό βαθμό, προκαλώντας ορατή διόγκωσή του

142   ΣΠΛΗΝΑΣ Ο σπλήνας, που εδράζεται ψηλά στην αριστερή πλευρά της κοιλιακής χώρας, είναι ένα μεγάλο ωοειδές, δευτερογενές λεμφικό όργανο, το οποίο παίζει σημαντικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση εναντίον αντιγόνων που βρίσκονται στο αίμα οι λεμφαδένες ειδικεύονται στην παγίδευση αντιγόνων που προέρχονται από παρακείμενους ιστούς ο σπλήνας ειδικεύεται στη διήθηση του αίματος και τον εγκλωβισμό αντιγόνων που κυκλοφορούν σ' αυτό. Γι' αυτό, ο σπλήνας μπορεί να αντιμετωπίζει συστηματικές λοιμώξεις.

143

144 Αντίθετα με τους λεμφαδένες, δεν τροφοδοτείται από λεμφικά αγγεία, αλλά τα αντιγόνα που υπάρχουν στο αίμα, καθώς και τα λεμφοκύτταρα, μεταφέρονται στο σπλήνα μέσω της σπληνικής αρτηρίας. Πειράματα με ραδιοσημασμένα λεμφοκύτταρα έχουν δείξει ότι, σε καθημερινή βάση, τα περισσότερα επανακυκλοφορούντα λεμφοκύτταρα περνούν μέσω του σπλήνα, παρά μέσω όλων των λεμφαδένων μαζί.

145   ΣΠΛΗΝΑΣ Ο σπλήνας περιβάλλεται από κάψα, η οποία παρουσιάζει προεκτάσεις σχηματίζοντας μια διαμερισματοποιημένη εσωτερική δομή. Τα εσωτερικά διαμερίσματα είναι δύο τύπων, ο ερυθρός και ο λευκός πολφός. Ο ΣΠΛΗΝΙΚΟΣ ΕΡΥΘΡΟΣ ΠΟΛΦΟΣ (red pulp) περιέχει μακροφάγα, πολλά ερυθροκύτταρα και λίγα λεμφοκύτταρα. Αποτελεί τη θέση της καταστροφής και απομάκρυνσης των γηρασμένων και ελαττωματικών ερυθροκυττάρων.

146   ΣΠΛΗΝΑΣ Ο σπληνικός λευκός πολφός (white pulp) βρίθει κυρίως Τ λεμφοκυττάρων και Β κυττάρων . Η διάχυτη ζώνη (marginal zone) περιέχει λεμφοκύτταρα και μακροφάγα.

147

148 Η επίδραση της απώλειας του σπλήνα στην ανοσολογική απόκριση, εξαρτάται από την ηλικία στην οποία γίνεται η σπληνεκτομή. Στα παιδιά, η σπληνεκτομή συχνά οδηγεί σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης βακτηριακής σήψης, που προκαλείται κυρίως από στελέχη Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis και Haemophilus infuenzae. Η σπληνεκτομή στους ενήλικες έχει λιγότερο σοβαρές επιπτώσεις, παρόλο που προκαλεί μερική αύξηση των βακτηριακών μολύνσεων του αίματος (βακτηριαιμία, bacteremia)

149 Λεμφικός ιστός που σχετίζεται με το δέρμα
Είναι το μεγαλύτερο όργανο του σώματος και παίζει σημαντικό ρόλο στη μη ειδική (έμφυτη) ανοσία. Η επιδερμική (εξωτερική) στιβάδα του δέρματος αποτελείται κυρίως από ειδικά επιθηλιακά κύτταρα, που ονομάζονται κερατινοκύτταρα. Τα κύτταρα αυτά εκκρίνουν διάφορες κυτταροκίνες, που ίσως λειτουργούν επάγοντας τοπικές φλεγμονώδεις αντιδράσεις. Διάσπαρτα μέσα στην επιθηλιακή στιβάδα της επιδερμίδας βρίσκονται τα κύτταρα Langerhans, που αποτελούν ένα τύπο δενδριτικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν αντιγόνα με φαγοκυττάρωση, στη συνέχεια ωριμάζουν και μεταναστεύουν από την επιδερμίδα προς τους τοπικούς λεμφαδένες, όπου λειτουργούν ως ισχυροί ενεργοποιητές των παρθένων ΤΗ κυττάρων.