ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ.

Παρουσίαση με θέμα: "ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ

2 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Η φαρμακοδυναμική μελετά τις βιοχημικές δράσεις και τους μηχανισμούς με τους οποίους δρουν τα φάρμακα στον οργανισμό.

3 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Φαρμακοδυναμική είναι η μελέτη της δράσης των φαρμάκων. Ουσιαστικά, η φαρμακοδυναμική περιγράφει το τι προκαλεί ένα φάρμακο στον οργανισμό και εξηγεί το πώς το προκαλεί. Η φαρμακοδυναμική επιχειρεί να διαλευκάνει την πλήρη σειρά των γεγονότων που σχετίζονται με τη δράση του φαρμάκου και την πρόκληση φαρμακολογικού αποτελέσματος. Τα φάρμακα δεν προσδίδουν νέες λειτουργίες σε ένα σύστημα, όργανο ή κύτταρο. Απλώς, τροποποιούν τον ρυθμό της ήδη υπάρχουσας κυτταρικής δραστηριότητας. Προκειμένου να προκαλέσει κάποια ενέργεια το φάρμακο πρέπει πρώτα να αλληλεπιδράσει με έναν μοριακό στόχο. Ο μοριακός στόχος για τα περισσότερα φάρμακα είναι μια πρωτεϊνη, αν και για κάποια από αυτά μπορεί να είναι ένα μακρομοριακό λιπιδικό ή πρωτεο λιπιδικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ τέλος μερικά φάρμακα επιδρούν άμεσα στα πυρηνικά (νουκλεϊνικά) οξέα.

4 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Ανεξάρτητα με το εάν το μόριο-στόχος με το οποίο συνδέεται το φάρμακο και ασκεί τη δράση του είναι υποδοχέας ή κάποιο άλλο μακρομόριο, η σύνδεση αυτή εμφανίζει συνήθως μεγάλη ειδικότητα, που σημαίνει ότι ένα συγκεκριμένο φάρμακο συνδέεται με έναν συγκεκριμένο υποδοχέα. Η σύνδεση είναι συνήθως αντιστρεπτή. Ωστόσο, μερικές φορές, σχηματίζονται ομοιοπολικοί δεσμοί μεταξύ υποδοχεά-φαρμάκου που οδηγούν σε μη αντιστρεπτή σύνδεση. Π.χ. η ασπιρίνη συνδέεται μη αντιστρεπτά με την κυκλοοξυγενάση. Τα αποτελέσματα της δράσης των περισσότερων φαρμάκων εξαρτώνται από τη συγκέντρωση και τη δόση του φαρμάκου. Το γεγονός αυτό επιτρέπει την γραφική απεικόνιση της δράσης των φαρμάκων με τη βοήθεια καμπυλών δόσης-απόκρισης του φαρμάκου. Οι καμπύλες αυτές έχουν συνήθως σχήμα υπερβολής. Εφόσον χρησιμοποιηθεί ημιλογαριθμική γραφική απεικόνιση, τότε η καμπύλη αποκτά σιγμοειδή μορφή (σχήμα S). Η χρήση τέτοιων καμπυλών δόσης-απόκρισης διευκολύνει την ποσοτική ανάλυση και μελέτη της δράσης των φαρμάκων. Με βάση τις καμπύλες αυτές μπορεί να διακριθεί ένας πλήρης αγωνιστής (προκαλεί βαθμιαία αυξανόμενη απόκριση μέχρι μια μέγιστη τιμή) από έναν ανταγωνιστή (δεν προκαλεί καμία απόκριση από μόνος του, αλλά μειώνει το βαθμό απόκρισης του αγωνιστή) και έναν μερικό αγωνιστή (προκαλεί κάποιου βαθμού απόκριση, η οποία φτάνει σε μια χαμηλότερη μέγιστη τιμή, και ανταγωνίζεται τον πλήρη αγωνιστή).

5

6

7 ΟΡΙΣΜΟΙ

8 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ (POTENCY)
Η δραστικότητα (ή ισχύς) προσδιορίζει την ποσότητα του φαρμάκου που είναι απαραίτητη για να προκαλέσει μια συγκεκριμένη φαρμακολογική ενέργεια. Δηλαδή το μέτρο της δόσης που απαιτείται για να επιτευχθεί μια απόκριση.

9 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ Η δραστικότητα συχνά εκφράζεται ως η δόση του φαρμάκου που απαιτείται προκειμένου να επιτευχθεί το 50% του επιθυμητού θεραπευτικού αποτελέσματος. Αυτή είναι η καλούμενη αποτελεσματική δόση (ED50)

10

11 Αποτελεσματικοτητα (efficacy)
Η αποτελεσματικότητα είναι ένα μέγεθος της μέγιστης δυνατής ενέργειας που μπορεί να προκαλέσει ένα φάρμακο. Δηλαδή η μέγιστη απόκριση του φαρμάκου που μπορεί να επιτευχθεί

12 ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ
Η κλινική αξία ενός φαρμάκου εξαρτάται από την μέγιστη δυνατή ενέργειά του (δηλ. την αποτελεσματικότητα) σε σχέση με την πρόκληση ανεπιθύμητων ενεργειών. Αντίθετα, η σχετική δραστικότητα ενός φαρμάκου δεν σχετίζεται απαραίτητα με την κλινική χρησιμότητά του, επειδή, παρόλο που ένα φάρμακο μπορεί να είναι περισσότερο δραστικό από ένα άλλο, το φάρμακο αυτό μπορεί να προκαλεί περισσότερες δοσοεξαρτώμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.

13

14

15

16

17 ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Η πλειοψηφία των φαρμάκων ασκούν τη δράση τους μέσω αλληλεπίδρασης με κάποιο συγκεκριμένο μόριο-στόχο, που συνήθως είναι πρωτεϊνη. Ο μηχανισμός δράσης αυτού του είδους προσδίδει εκλεκτικότητα στη δράση του φαρμάκου. Οι πιο κοινοί τύποι πρωτεϊνών με τους οποίους αλληλεπιδρούν τα φάρμακα μπορούν να ταξινομηθούν σε 4 μεγάλες κατηγορίες: 1) Υποδοχείς 2) Δίαυλοι ιόντων (προσδέματος ή δυναμικού) 3) Ένζυμα 4) Μόρια-μεταφορείς (συμμεταφορείς ή αντιμεταφορείς)

18

19 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Ένας υποδοχέας φαρμάκου είναι ένας μακρομοριακός πρωτεϊνικός στόχος με τον οποίο το φάρμακο συνδέεται για να προκαλέσει την έναρξη μιας κυτταρικής απόκρισης. Για να προκληθεί η κυτταρική αυτή απόκριση ο υποδοχέας βρίσκεται σε άμεση σχέση με κυτταρικά στοιχεία, όπως ένζυμα, δεύτερους αγγελιοφόρους ή διαύλους ιόντων. Αν και οι περισσότεροι μοριακοί στόχοι των φαρμάκων που έχουν περιγραφεί ως υποδοχείς είναι μακρομοριακές πρωτεϊνες, αυτό δεν σημαίνει ότι όλες οι μακρομοριακές πρωτεϊνες που αποτελούν μοριακούς στόχους φαρμάκων είναι υποδοχείς με την παραδοσιακά χρησιμοποιούμενη έννοια του όρου. Εκτός από υποδοχείς, θα μπορούσαν να είναι δίαυλοι ιόντων, ένζυμα, συμμεταφορείς ή αντιμεταφορείς και αντλίες. Επιπλέον, ο υποδοχέας του φαρμάκου δεν πρέπει να είναι απαραίτητα πρωτεϊνη ώστε να πληρούται ο ορισμός, αλλά απλά αυτό συμβαίνει στις περισσότερες περιπτώσεις. Επομένως, στους μοριακούς στόχους των φαρμάκων περιλαμβάνονται 1) υποδοχείς, 2) ένζυμα, 3) μόρια-φορείς, 4) δίαυλοι ιόντων 5)νουκλείνικά οξέα, 6) ιδιοσυγκρασιακοί στόχοι (ιόντα μετάλλων, επιφανειοδραστικές πρωτεϊνες, περιεχόμενο γαστρεντερικού σωλήνα)

20 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Ο καλύτερος τρόπος για να γίνει κατανοητή η διαφορά μεταξύ υποδοχέων και άλλων μοριακών στόχων για φάρμακα είναι ο εξής: Οι δίαυλοι ιόντων, τα ένζυμα, τα μόρια-φορείς και οι αντλίες, όταν δρουν ως μοριακοί στόχοι για φάρμακα, αποκρίνονται με έναν χαρακτηριστικό τρόπο. Δηλαδή α) Οι δίαυλοι ιόντων, οι συμμεταφορείς και οι αντιμεταφορείς ανοίγουν ή κλείνουν β) Τα ένζυμα ενεργοποιούνται ή αδρανοποιούνται γ) Οι αντλίες τίθενται εντός ή εκτός λειτουργίες Αντίθετα, οι υποδοχείς υφίστανται συνήθως ήπιες μεταβολές στη διαμόρφωσή τους έτσι ώστε να είναι σχεδόν απαραίτητη η σύνδεσή τους με μεταγωγά στοιχεία για να γίνει εμφανής οποιαδήποτε δραματική μεταβολή από τη δράση του φαρμάκου

21

22 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Οι υποδοχείς είναι συνήθως μεγάλες πρωτεϊνες που περιέχουν στη δομή τους μία τουλάχιστον διακριτή περιοχή η οποία λειτουργεί ως ‘’κλειδαριά΄΄ (θέση αναγνώρισης), όπου το ‘’κλειδί’’, το μόριο δηλαδή ενός αγωνιστή (ουσία που επάγει τη βιολογική απόκριση), εφαρμόζει και συνδέεται. Επίσης, περιέχουν άλλες περιοχές (καταλυτικές θέσεις) που συνδέονται με συστήματα μεταγωγής, τα οποία τελικά θα προκαλέσουν την κυτταρική απόκριση. Το ενεργό σύμπλοκο αγωνιστή-υποδοχέα προκαλεί την τελική απόκριση μέσω ενός συστήματος ‘’επηρεαστών-τελεστών (effector)’’ ή συστήματος ‘’μεταγωγής (transducer)’’

23

24

25 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Με βάση τα συστήματα μεταγωγής οι υποδοχείς διακρίνονται σε 4 μεγάλες οικογένειες: 1) ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΠΟΥ ΕΛΕΓΧΟΥΝ ΔΙΑΥΛΟΥΣ ΙΟΝΤΩΝ 2) ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΥΝΔΕΔΕΜΕΝΟΙ ΜΕ G ΠΡΩΤΕΪΝΗ 3) ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΠΟΥ ΕΙΝΑΙ ΕΝΖΥΜΑ 4) ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΣΥΝΔΕΟΜΕΝΟΙ ΜΕ DNA

26 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ Οι υποδοχείς μπορεί να είναι: 1) Διαμεμβρανικοί
2) Ενδοκυτταρικοί

27 ΔΙΑΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Οι υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης είναι θέσεις στις κυτταρικές μεμβράνες, στις οποίες άλλες ουσίες (οι πρώτοι μεταβιβαστές) συνδέονται για να εξασκήσουν τη δράση τους σε κυτταρικό επίπεδο. Οι υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης είναι κατά βάση πρωτεϊνες και έχουν δύο θέσεις: Α) Μια αναγνωριστική θέση Β) Μια καταλυτική θέση Η αναγνωριστική θέση αναγνωρίζει την ουσία προς σύνδεση (πρώτος μεταβιβαστής που δίνει ένα πρώτο χημικό μήνυμα) και τη δεσμεύει. Η καταλυτική θέση υφίσταται μια αλλαγή δομής και είτε ενεργοποιεί ένα ένζυμο είτε ανοίγει ένα ιοντικό κανάλι, ανάλογα με το στοιχείο μεταγωγής με το οποίο συνδέεται.

28 ΔΙΑΜΕΜΒΡΑΝΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Υπάρχουν 3 τάξεις υποδοχέων: Α) Τάξη 1η : Οι υποδοχείς, όταν ενεργοποιούνται, γίνεται άνοιγμα καναλιών (Να+, Κ+,Ca++,Cl-) και επηρεάζεται η διαβατότητα της μεμβράνης. Είναι υπεύθυνοι για τη ρύθμιση της ροής των ιόντων μέσω των κυτταρικών μεμβρανών. Παρουσιάζουν ταχύτατη ανταπόκριση στην ενεργοποίηση (εντός msec). Β) Τάξη 2η : Οι υποδοχείς αποτελούνται από μια μακριά πεπτιδική αλυσίδα που βρίσκεται εντός της μεμβράνης και από μια ενδοκυτταρική καμπύλη, που βρίσκεται εντός του κυττάρου και συνδέεται με μια πρωτεϊνη (G- πρωτεϊνη). Ακολούθως, διεγείρει ένα δεύτερο μεταβιβαστή (δεύτερος αγγελιοφόρος) που δίνει ένα δεύτερο χημικό μήνυμα. Ο συχνότερος δεύτερος αγγελιοφόρος των βιολογικών συστημάτων είναι το cAMP: κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη που προέρχεται από το ΑΤΡ μετά την αποβολή δύο φωσφορικών. Βραδεία ανταπόκριση σε σχέση με την 1η κατηγορία. Γ) Τάξη 3η: Υποδοχείς που είναι ένζυμα (τυροσινοκινάσες, γουανυλική κυκλάση). Βραδύτερη ανταπόκριση σε σχέση με την 1η κατηγορία.

29

30

31

32

33 ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΙ ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ
Βρίσκονται μέσα στο κύτταρο. Είτε στο κυτταρόπλασμα είτε μέσα στον πυρήνα. Χαρακτηριστικά παραδείγματα ουσιών που συνδέονται με ενδοκυττάριους υποδοχείς είναι οι στεροειδείς και οι θυρεοειδικές ορμόνες, η βιταμίνη D και το ρετινοϊκό οξύ. Η ουσία εισέρχεται μέσα στο κύτταρο με διάχυση και οι ενδοκυτταρικοί υποδοχείς συνενώνονται μαζί της. Η ουσία (το πρόσδεμα) πρέπει να είναι λιπόφιλη προκειμένου να επιτευχθεί η διάχυσή της εντός του κυττάρου. Απαιτείται μεγάλο χρονικό διάστημα για την ενεργοποίηση και την απόκριση των υποδοχέων. Η πλέον βραδεία ανταπόκριση συγκριτικά με τις 3 άλλες κατηγορίες των διαμεμβρανικών υποδοχέων. Το ενεργοποιημένο σύμπλεγμα υποδοχέα-ουσίας πορεύεται στον πυρήνα του κυττάρου όπου συνδέεται με ειδικές αλληλουχίες του DNA, το διεγείρει προς παραγωγή RNΑ, το οποίο μεταβαίνει στο τραχύ ΕΔ και οδηγεί σε πρωτεϊνοσύνθεση. Με αυτό τον τρόπο ρυθμίζει ουσιαστικά τη γονιδιακή έκφραση.

34

35

36 ΧΗΜΙΚΗ ΣΥΓΓΕΝΕΙΑ Είναι η ικανότητα σύνδεσης του φαρμάκου με τον υποδοχέα. Με άλλα λόγια, η χημική συγγένεια περιγράφει την τάση του φαρμάκου για σύνδεση με τον υποδοχέα.

37 ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑ (INTRINSIC ACTIVITY)
Ενδογενής αποτελεσματικότητα είναι η ικανότητα ενός και μόνο συμπλόκου φαρμάκου- υποδοχέα να προκαλέσει ένα αποτέλεσμα. Η ικανότητα πρόκλησης μιας λειτουργικής μεταβολής στον υποδοχέα, ικανής να προκαλέσει βιολογική απόκριση.

38 Συνδεση προσδεματοσ με υποδοχεα
Το απλούστερο δυνατό μοντέλο για την περιγραφή της αντιστρεπτής σύνδεσης προσδέματος με υποδοχέα είναι αυτό σύμφωνα με το οποίο κάθε μόριο του προσδέματος (L-Ligand) μπορεί τυχαία να προσκρούεται με ένα μόριο υποδοχέα (R-Receptor) κατά τρόπο που να οδηγεί στο σχηματισμό συμπλόκου προσδέματος-υποδοχέα (LR). Το σύμπλοκο αυτό μπορεί στη συνέχεια να διασπάται σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή για να αποδώσει ένα ελεύθερο μόριο προσδέματος και έναν μη κατειλημμένο υποδοχέα. Με βάση το νόμο της δράσης των μαζών, ο ρυθμός με τον οποίο σχηματίζονται νέα LR σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή είναι ανάλογος προς τη συγκέντρωση του L [L] και τη συγκέντρωση (ποσό) των ελεύθερων R [R]. Παρομοίως, ο ρυθμός με τον οποίο διασπώνται τα LR είναι ανάλογος προς τη συγκέντρωση LR [LR]. Σε κατάσταση ισορροπίας ισχύει ΚL [LR] = [L] [R] όπου ΚL είναι η σταθερά διάστασης που εξαρτάται από τη χημική φύση των ουσιών που αλληλεπιδρούν και από τη θερμοκρασία δηλαδή ο ρυθμός με τον οποίο σχηματίζονται νέα LR είναι ίσος με τον ρυθμό που διασπώνται ήδη σχηματισμένα LR

39 Συνδεση προσδεματοσ με υποδοχεα
Επειδή ο συνολικός αριθμός των υποδοχέων Rt (total receptor) είναι πεπερασμένος, το άθροισμα [LR] + [R] είναι μια σταθερά, η οποία συμβολίζεται ως [Rt ]. Έτσι έχουμε [Rt ] = [LR] + [R] = [L] [R] / ΚL + [R] = [R] (1 + [L] / ΚL ) Οπότε συνδυάζοντας την τελευταία σχέση με την ΚL [LR] = [L] [R] λαμβάνουμε ΚL [LR] = [L] [Rt ] / (1+ [L] / ΚL ) [LR] = [L] [Rt ] / ΚL (1+ [L] / ΚL ) [LR] = [L] [Rt ] / ([L] / ΚL ) Η εξίσωση [LR] = [L] [Rt ] / ([L] / ΚL ) είναι πανομοιότυπη με αυτή που περιγράφει την προσρόφηση αερίων σε επιφάνειες (ισόθερμη του Langmuir) καθώς και με αυτή που περιγράφει τη σύνδεση ενζύμου με υπόστρωμα. Με βάση τις παραπάνω εξισώσεις πραγματοποιούνται οι μελέτες σύνδεσης προσδέματος- υποδοχέα, στις οποίες χρησιμοποιούνται ημιλογαριθμικές γραφικές παραστάσεις. Οι ημιλογαριθμικές γραφικές παραστάσεις χρησιμοποιούνται επίσης στις καμπύλες δόσης- απόκρισης.

40 ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Ένα φάρμακο παρουσιάζει αγωνιστική δράση (και καλείται αγωνιστής) όταν η σύνδεσή του με τον υποδοχέα οδηγεί σε διέγερση του υποδοχέα με αποτέλεσμα την πρόκληση μοριακών και κυτταρικών αποκρίσεων. Ένα φάρμακο είναι αγωνιστής όταν η αλληλεπίδρασή του με τον υποδοχέα οδηγεί σε εκδήλωση βιολογικής απόκρισης. Η ενδογενής αποτελεσματικότητα ενός πλήρους αγωνιστή ορίζεται ίση με 1.

41 ΜΕΡΙΚΗ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ
Μερική αγωνιστική δράση παρατηρείται όταν η σύνδεση ενός φαρμάκου με τον υποδοχέα οδηγεί σε πρόκληση μειωμένης απόκρισης. Στον μερικό αγωνιστή, η προκαλούμενη μέγιστη κυτταρική απόκριση είναι μικρότερη από αυτή που παρατηρείται σε έναν πλήρη αγωνιστή. Η ενδογενής αποτελεσματικότητα ενός μερικού αγωνιστή είναι μικρότερη της μονάδας, κυμαινόμενη μεταξύ 0 και < 1.

42

43 ΑΝΤΙΣΤΡΟΦΗ ΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ
Η αντίστροφη αγωνιστική δράση περιγράφει τη σύνδεση ενός φαρμάκου με έναν αυθόρμητα ενεργοποιημένο υποδοχέα που καταλήγει στην απενεργοποίηση του τελευταίου. Μερικά φάρμακα μπορούν να δεσμεύονται με έναν υποδοχέα που βρίσκεται σε ενεργοποιημένη κατάσταση και να προκαλούν την απενεργοποίησή του. Αυτό καλείται αντίστροφη αγωνιστική δράση. Η μοριακή απάντηση ε ‘έναν αντίστροφο αγωνιστή είναι επομένως η απενεργοποίηση του ενεργοποιημένου υποδοχέα ή η σταθεροποίησή του σε μια αδρανή διαμόρφωση Η ενδογενής αποτελεσματικότητα ενός πλήρους αντίστροφου αγωνιστή είναι -1. Η ενδογενής αποτελεσματικότητα ενός μερικού αντίστροφου αγωνιστή κυμαίνεται μεταξύ 0 και < -1.

44

45 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΜΟΣ Ανταγωνισμός εμφανίζεται όταν ένα φάρμακο αλληλεπιδρά με έναν υποδοχέα και οδηγεί σε αναστολή της δράσης κάποιου αγωνιστή. Ο ανταγωνιστής δεν έχει την ικανότητα έκλυσης μιας κυτταρικής απόκρισης. Μπορεί να είναι συναγωνιστικός ή μη συναγωνιστικός. Η ενδογενής αποτελεσματικότητα του ανταγωνιστή είναι 0. Στον συναγωνιστικό ανταγωνισμό το φάρμακο (συναγωνιστικός ανταγωνιστής) συναγωνίζεται με έναν αγωνιστή για την κατάληψη της ίδιας θέσης σύνδεσης στον υποδοχέα. Επομένως, υπάρχει συναγωνισμός μεταξύ του ανταγωνιστή και του αγωνιστή για κατάληψη της ίδιας θέσης σύνδεσης, γεγονός που αποτρέπει την πρόσβαση του αγωνιστή στη θέση σύνδεσής του. Στον μη συναγωνιστικό ανταγωνισμό παρατηρείται σύνδεση του ανταγωνιστή σε θέση διαφορετική από τη θέση σύνδεσης του αγωνιστή με αποτέλεσμα την πρόκληση αλλοστερικής παραμόρφωσης της τελευταίας αυτής θέσης. Το γεγονός αυτό αποτρέπει είτε τη σύνδεση του αγωνιστή είτε την ικανότητα του αγωνιστή για έκλυση μοριακής απόκρισης αφού συνδεθεί με τον υποδοχέα. Αν ο ανταγωνιστής συνδέεται μόνο όταν ο αγωνιστής δεν είναι συνδεδεμένος, τότε καλείται μη συναγωνιστικός. Αν ο ανταγωνιστής μπορεί να συνδέεται ακόμα και όταν ο αγωνιστής είναι συνδεδεμένος, τότε καλείται ασυναγώνιστος.

46

47

48

49

50 ΟΡΙΣΜΟΙ Αγωνιστής: Κάθε ουσία που ενεργοποιεί τον υποδοχέα αφού ενωθεί μαζί του, οδηγώντας σε βιολογική απόκριση Ανταγωνιστής: Κάθε ουσία που όταν ενωθεί με τον υποδοχέα δεν τον ενεργοποιεί και επομένως δεν παράγει βιολογική απόκριση Οι ανταγωνιστές έχουν συγγένεια με τους αντίστοιχους υποδοχείς, αλλά δεν υπάρχει καμιά αποτελεσματική δράση κατά τη σύνδεσή τους με αυτούς. Απλά , η σύνδεσή τους με τους υποδοχείς διαταράσσει την αλληλεπίδραση και αναστέλλει τη λειτουργία του αγωνιστή. Οι ανταγωνιστές δεν έχουν καμία επίδραση από μόνοι τους.

51 ΟΡΙΣΜΟΙ Ένα φάρμακο που συνδέεται σε έναν υποδοχέα και παράγει ένα μέγιστο αποτέλεσμα ονομάζεται πλήρης αγωνιστής. Εάν παράγει αποτέλεσμα μικρότερο του μέγιστου ονομάζεται μερικός αγωνιστής. Ο μερικός αγωνιστής οδηγεί σε βιολογική απόκριση, αλλά δεν μπορεί να παράγει το 100% της βιολογικής απάντησης, ακόμα και σε υψηλές δόσεις. Εάν το φάρμακο συνδέεται στον υποδοχέα, αλλά δεν ενεργοποιεί τους δεύτερους αγγελιοφόρους ονομάζεται ανταγωνιστής. Τα είδη σύνδεσης φαρμάκου-υποδοχέα είναι: 1) Αγωνιστής (εκδήλωση αποτελέσματος) 2) Ανταγωνιστής (εμπόδιση σύνδεσης με τον αγωνιστή) 3) Μερικοί αγωνιστές (δεν φθάνουν ποτέ στη μέγιστη εκδήλωση αποτελέσματος) 4) Αγωνιστές-ανταγωνιστές (μικτή δράση)

52 ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ Οι ανταγωνιστές εμποδίζουν ή αναστρέφουν τη δράση των αγωνιστών. Διακρίνονται σε συναγωνιστικούς και μη συναγωνιστικούς ανταγωνιστές. Ο συναγωνιστικός ανταγωνιστής προκαλεί μείωση της δραστικότητας του αγωνιστή μετατοπίζοντας την καμπύλη δόσης-απόκρισης προς τα δεξιά. Ο μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής μπορεί να μειώσει τη μέγιστη απόκριση ενός αγωνιστή, δηλαδή την αποτελεσματικότητα. Οι συναγωνιστικοί ανταγωνιστές συναγωνίζονται με τον αγωνιστή για την ίδια θέση του υποδοχέα. Παρουσία σταθερής συγκέντρωσης ενός συναγωνιστικού ανταγωνιστή, η αύξηση στη συγκέντρωση του αγωνιστή οδηγεί σε αυξημένη πιθανότητα να επικρατήσει ο αγωνιστής στο σημείο του υποδοχέα και να παράγει ένα αποτέλεσμα. Ο αγωνιστής γίνεται δηλαδή λιγότερο δραστικός, γιατί επιτυγχάνεται το ίδιο μέγιστο αποτέλεσμα αλλά χρειάζονται υψηλότερες δόσεις για να γίνει αυτό. Οι μη συναγωνιστικοί δεσμεύονται σε διαφορετικό σημείο του υποδοχέα από αυτό του αγωνιστή, με αποτέλεσμα να εμποδίζουν είτε τη δέσμευση είτε τη δράση του αγωνιστή. Στην περίπτωση αυτή η αύξηση της συγκέντρωσης του αγωνιστή δεν είναι δυνατό να ξεπεράσει τον αποκλεισμό που προκαλεί ο μη συναγωνιστικός ανταγωνιστής, με αποτέλεσμα η μέγιστη απάντηση (αποτελεσματικότητα) του αγωνιστή να μειώνεται

53

54

55

56

57

58

59

60

61 ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Όταν ένας αγωνιστής χορηγείται σε επαναλαμβανόμενες δόσεις μέσα σε σύντομο χρονικό διάστημα, προκαλείται μείωση της απόκρισης του κυττάρου. Αφού μεσολαβήσει μια περίοδος ηρεμίας, η χορήγηση του φαρμάκου επιφέρει απόκριση ίσης έντασης με την αρχική χορήγηση.

62 ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Η παρατεταμένη έκθεση των υποδοχέων σε έναν αγωνιστή, όπως συμβαίνει συχνά στην κλινική πράξη, μπορεί να προκαλέσει απευαισθητοποίηση των υποδοχέων. Η απευαισθητοποίηση των υποδοχέων αναφέρεται στη μείωση του αριθμού και της ευαισθησίας των υποδοχέων μετά από συνεχή χορήγηση ενός αγωνιστή. Η απευαισθητοποίηση μπορεί να είναι ειδική για έναν συγκεκριμένο αγωνιστή (και τότε καλείται ομόλογη απευαισθητοποίηση) ή μπορεί να υπάρχει μια διασταυρούμενη αντίδραση απευαισθητοποίησης σε διαφορετικούς αγωνιστές (ετερόλογη απευαισθητοποίηση). Η απευαισθητοποίηση πιθανώς ενέχεται στην ανάπτυξη ανοχής που παρατηρείται κατά την παρατεταμένη χορήγηση φαρμάκων, όπως μορφίνης ή βενζοδιαζεπίνης. Η συχνή ή συνεχής έκθεση των υποδοχέων σε κάποιον αγωνιστή συχνά οδηγεί σε βραχυχρόνια μείωση της απόκρισης του υποδοχέα, φαινόμενο που συχνά καλείται ταχυφυλαξία.

63 ΑΠΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΙΗΣΗ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ
Υπάρχουν αρκετοί μηχανισμοί που ευθύνονται για το φαινόμενο της ταχυφυλαξίας. 1) Ενδοκυττάρια μόρια μπορεί να παρεμποδίζουν τη σύζευξη της G-πρωτεϊνης με τον ενεργοποιημένο υποδοχέα. Για παράδειγμα, έχει δειχθεί ότι το μόριο ‘’β-αρρεστίνη’’ συνδέεται με μια ενδοκυττάρια έλικα του β-αδρενοϋποδοχέα όταν ο υποδοχέας είναι διαρκώς ενεργοποιημένος. Η σύνδεση αυτή της β-αρρεστίνης παρεμποδίζει την σύζευξη του υποδοχέα με την G-πρωτεϊνη και κατά συνέπεια την ενδοκυττάρια μετάδοση του ερεθίσματος, οπότε επέρχεται απευαισθητοποίηση του υποδοχέα σε περαιτέρω ενεργοποίηση από β-αγωνιστή σε χρονικό διάστημα λεπτών. Καθώς οι G-πρωτεϊνες συνδέουν πολλούς διαφορετικούς υποδοχείς με το ίδιο μόριο-τελεστή, η παρεμπόδιση της δράσης της G-πρωτεϊνης μπορεί να οδηγήσει σε ετερόλογη απευαισθητοποίηση. 2) Οι υποδοχείς που συνδέονται με τους αγωνιστές μπορεί να μεταφέρονται στο εσωτερικό του κυττάρου μέσω ενδοκύττωσης, γεγονός που τους καθιστά ανίκανους να εκτεθούν σε εξωκυττάρια μόρια και ως εκ τούτου να διεγερθούν. Ο υποδοχέας που έχει υποστεί ενδοκύττωση μπορεί αργότερα είτε να επανέλθει στην αρχική του θέση στη μεμβράνη (π.χ. υποδοχέας μορφίνης) είτε να καταστραφεί μέσω καταβολισμού (π.χ. β-αδρενοϋποδοχέας) 3) Η συνεχής διέγερση του υποδοχέα και του συστήματος μεταγωγής του ερεθίσματος μπορεί να οδηγήσει σε ένδεια κάποιου υποστρώματος που είναι απαραίτητο για την μεταβίβαση του ερεθίσματος. Π.χ. η εξάντληση των σουλφυδρυλικών ομάδων μπορεί να ευθύνεται για την ανάπτυξη ανοχής στην νιτρογλυκερίνη.

64 DOWNREGULATION-UPREGULATION
Η συνεχής έκθεση υποδοχέων σε κάποιον αγωνιστή μπορεί να οδηγήσει μακροχρόνια σε μείωση του αριθμού των υποδοχέων (down regulation-ρύθμιση προς τα κάτω). Μερικές φορές οι θεραπευτικές δράσεις ενός φαρμάκου εξαρτώνται ακριβώς από την πρόκληση ανοχής. Για παράδειγμα, τα ανάλογα της εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών (GnRH), όπως η γκοσερελίνη και η βουσερελίνη, χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη. Η GnRH φυσιολογικά εκλύεται κατά ώσεις. Κατά την συνεχή αγωγή με βουσερελίνη, αρχικά παρατηρείται αύξηση της έκκρισης γοναδοτροπινών (LH και FSH), η οποία έπειτα ακολουθείται από απευαισθητοποίηση των υποδοχέων και επακόλουθη καταστολή της έκκρισης των LH και FSH. Αυτό οδηγεί σε υποστροφή του ορμονοευαίσθητου όγκου του προστάτη. Η αντίθετη μεταβολή (upregulation-ρύθμιση προς τα άνω) παρατηρείται όταν η ενεργοποίηση του υποδοχέα παρεμποδίζεται για μεγάλη χρονική περίοδο είτε από ανταγωνιστές είτε λόγω απονεύρωσης. Πράγματι, η μειωμένη έκθεση ενός κυττάρου ή ιστού σε αγωνιστή (π.χ. λόγω απονεύρωσης) οδηγεί σε αυξημένο αριθμό υποδοχέων και υπερευαισθησία του εν λόγω κυττάρου ή ιστού. Η παρατεταμένη χορήγηση ανταγωνιστών μπορεί να οδηγήσει σε παρόμοιο αποτέλεσμα. Ένα παράδειγμα με ιδιαίτερη κλινική σημασία είναι ο αυξημένος αριθμός β-αδρενεργικών υποδοχέων μετά από παρατεταμένη χορήγηση β-αποκλειστών. Η απότομη διακοπή χορήγησης β-αποκλειστών μπορεί να οδηγήσει σε ταχυκαρδία και επιδείνωση της στηθάγχης σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιστηθαγχική αγωγή με β- αποκλειστή.

65