QSAR πρωτεϊνών και ενζύμων

Παρουσίαση με θέμα: "QSAR πρωτεϊνών και ενζύμων"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 QSAR πρωτεϊνών και ενζύμων

2 είσοδος στον οργανισμό
συνδέεται με πρωτεϊνες του πλάσματος (σφαιρίνες) ή των ιστών με ένζυμα μεταβολισμού (βιομετατροπών), με μεμβράνες και φθάνει στην περιοχή δράσης του συνδέεται με τον υποδοχέα του (ένζυμο, δομική πρωτεϊνη ή νουκλεϊνικό οξύ

3 Δευτερεύοντα ρόλο διαδραματίζουν οι στερικές ιδιότητες
Η σύνδεση επηρεάζεται και κατευθύνεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμακομορίου λιποφιλικότητα, ηλεκτρονιακές και στερικές. Η σύνδεση του φαρμακομορίου με τις πρωτείνες προσομοιάζει με μια διαδικασία κατανομής και έμμεσα σχετίζεται με την δράση και με το χρόνο παραμονής του φαρμακομορίου στον οργανισμό. Η πρωτεϊνική σύνδεση είναι μη ειδική σύνδεση (non-specific binding), και σαν τέτοια επηρεάζεται κύρια από την λιποφιλικότητα αυξητικά. Δευτερεύοντα ρόλο διαδραματίζουν οι στερικές ιδιότητες

4 Οι ηλεκτρονιακές και στερικές ιδιότητες αφορούν τα ιδιαίτερα δομικά χαρακτηριστικά των φαρμακομορίων και τα οποία επηρεάζουν-κατευθύνουν κυρίως την ειδική σύνδεση Γιατί μόνο η ελεύθερη μορφή του μορίου μπορεί να διέλθει των μεμβρανών και να προσεγγίσει τον υποδοχέα Αποτέλεσμα : Προσωρινή αδρανοποίηση

5 Παραδείγματα Πρωτεϊνες- Ενζυμα

6 ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ Αλβουμίνη του ορού (βόειος)
Log 1/C = 0.75 ( 0.07) log P (0.15), n = 42, r2 = 0.922, s = 0.1 Ανθρώπινη αλβουμίνη log 1/C =  , n = 21, r2 = 0.734, s = 0.26

7 Σύνδεση αλβουμίνης (βόειος) με ουδέτερα μόρια
log 1/ C = 0.62 ( 0.11) log P ( 0.23) , n = 20, r2 = 0.897, s = 0.111

8 Σύνδεση αλβουμίνης (βόειος) με αρνητικά φορτισμένα μόρια
Σύνδεση αλβουμίνης (βόειος) με αρνητικά φορτισμένα μόρια RCOO- σε pH 7.6, θερμοκρασία 23ο C Log K = 0.59 log P , n = 5, r2 = 0.931, s = 0.213

9 Αιμοσφαιρίνη Log 1/ C = 0.71 log P + 1.51, n = 17, r2 = 0.902, s = 0.160

10 ΕΝΖΥΜΑ Η χαρακτηριστική ομάδα του φαρμακομορίου συνδέεται με το «ενεργό κέντρο» του ενζύμου και η σύνδεση αυτή καθορίζει τις ποιοτικές αλλαγές στην δράση. Η σύνδεση με το «δραστικό τμήμα» του ενζύμου επηρεάζεται από τις φυσικοχημικές ιδιότητες

11 Log Krel = 0.21 log P - 0.33  - - 0.31, n = 6, r2 = 0.992, s = 0.043
Τρανσφεράσες Log Krel = 0.21 log P  , n = 6, r2 = 0.992, s = 0.043

12 παπαϊνη Log 1 /Km = 7.73 F MR 3 ‘ , n = 37, r2 = 0.872, s = 0.383

13 Log 1/Ki = 1.22 log P – 1.80 m + 4.87, n = 14, r2 = 0.970, s = 0.316
Οξειδορεδουκτάσες Log 1/Ki = 1.22 log P – 1.80 m , n = 14, r2 = 0.970, s = 0.316

14 Lοg 1/Ki = 0.80  + 0.27 log P + 0.33, n = 16, r2 = 0.937, s = 0.168
Λυάσες Lοg 1/Ki = 0.80  log P , n = 16, r2 = 0.937, s = 0.168

15 DHFR (Dihydrofolic reductase
Log 1/Ki = 1.24 MR’ MR’ MR5 – 0.13 MR  3’ – 0.92 log (β4.10 4 + 1) – 0.71 log (β3.103’ + 1) N = 65, r2 = 0.799, s = 0.245, 4 opt. = 0.49, 3’ opt. = 1.33, MR 5 opt. = 1.66

16

17 Σκοπός – ωφέλειες Για δομικά παρόμοιες ενώσεις, οι σχέσεις που προκύπτουν μπορούν να καταλήξουν στον σχεδιασμό δραστικότερων ενώσεων βελτιστοποίηση.

18 Για δομικά ανόμοιες ενώσεις (διαφορετικοί μηχανισμοί δράσης), με την αξιολόγηση των δεδομένων προκύπτει αν οι ενώσεις έχουν κάποια κοινή ιδιότητα (και ανάλογα τροποποιούνται) ή βρίσκεται μια νέα ένωση-οδηγός

19 Αναλύοντας σχέσεις QSAR μπορεί να διαλευκανθεί ο φυσιολογικός μηχανισμός δράσης ή να «χαρτογραφηθεί» ή ενεργός περιοχή του υποδοχέα Ουσιαστικά οι σχέσεις QSAR συνοψίζουν σε μια μαθηματική σχέση όλη την εμπειρία του ερευνητή. Αυτή θα πρέπει να την εκμεταλλευτεί κατά τον σχεδιασμό ενός νέου φαρμάκου