ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12

Παρουσίαση με θέμα: "ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 I. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΕ ΕΠΙΠΕΔΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΑ Α ΜΕ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ SCHILLING ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΗ Απόλυτα χορτοφάγοι Νεογνά με μόνη διατροφή γάλα μητέρων με ανεπάρκεια βιταμίνης B12 Σπάνια επί αχλωρικής γαστρίτιδας (φυσιολογική διατροφή, παρουσία του ενδογενούς παράγοντα, IF) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

2 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 Β ΜΕ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ SCHILLING ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΠΟΥ ΟΜΩΣ ΔΙΟΡΘΩΝΕΤΑΙ ΜΕ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ IF Επίκτητη ανεπάρκεια ενδογενούς παράγοντα Αναιμία Biermer εφήβων και ενηλίκων Ολική ή μερική γαστρεκτομή Κληρονομική ανεπάρκεια του ενδογενούς παράγοντα (εκδήλωση πριν την ηλικία των 2 ετών, σπάνια μεταξύ 10 και 20 ετών). Ανωμαλίες του ενδογενούς παράγοντα 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

3 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 Γ ΜΕ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ SCHILLING ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΠΟΥ ΔΕ ΔΙΟΡΘΩΝΕΤΑΙ ΜΕ ΧΟΡΗΓΗΣΗ IF Ανεπάρκεια εξωκρινούς μοίρας παγκρέατος (χρόνια παγκρεατίτιδα, κυστική ίνωση παγκρέατος, στο 50% διορθώνεται με χορήγηση παγκρεατικών ενζύμων per os) Τελική ειλεϊτιδα, αφαίρεση τελικού ειλεού Κοιλιοκάκη με προσβολή του τελικού ειλεού Τροπική διάρροια (διόρθωση με χορήγηση αντιβιοτικών) Τυφλή έλικα, εκκολπώματα (κατανάλωση της βιταμίνης από την ανάπτυξη παθολογικής χλωρίδας του εντέρου) Παρασίτωση από βοθριοκέφαλο Φάρμακα: Κολχικίνη, νεομυκίνη, αντιεπιληπτικά, πάρα-αμινο-σαλικυλικό οξύ, χολεστυραμίνη, φενφορμίνη, μετφορμίνη. Εκλεκτική κληρονομική δυσαπορρόφηση της Β12 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

4 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 II. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΜΕ ΕΠΙΠΕΔΑ ΣΤΟΝ ΟΡΟ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ Ανεπάρκεια ή λειτουργική διαταραχή της τρανσκοβαλαμίνης ΙΙ Χρόνια δηλητηρίαση με μονοξείδιο του αζώτου (οξείδωση και αδρανοποίηση της βιταμίνης Β12) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

5 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Ι. ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗ Ηλικιωμένοι, βρέφη Αλκοολικοί Παρατεταμένη παρεντερική διατροφή. Αύξηση αναγκών (αιμοσφαιρινοπάθειες, πολλαπλές κυήσεις, χρόνιες λοιμώξεις) Χρόνια ανορεξία ή κακή διατροφή 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

6 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΙΙ. ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΠΑΙΤΗΣΕΙΣ Κύηση Εντονη σωματική ανάπτυξη Λοιμώξεις Νεοπλάσματα Αυξημένη ερυθροποίηση (αιμολυτικές αναιμίες, μυελοσκλήρυνση) Ψωρίαση, αποφολιδωτικές δερματίτιδες 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

7 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΙΙΙ. ΔΥΣΑΠΟΡΡΟΦΗΣΕΙΣ Τροπική διάρροια Κοιλιοκάκη Στεατόρροια Νοσήματα του εντέρου (νόσος Whipple, λεμφώματα. σκληρόδερμα, αμυλοείδωση, χρόνια αντίδραση GVH) Εντερεκτομή Φάρμακα (αντισυλληπτικά, αντιεπιληπτικά) Λοιμώξεις 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

8 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΑΠΟ ΕΛΛΕΙΨΗ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΙV. ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΠΩΛΕΙΕΣ Αιμοκάθαρση Περιτοναϊκή κάθαρση Αποφολιδωτικές δερματίτιδες V. ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΗ ΔΡΑΣΗ Αμεθοπτερίνη Πυριμεθαμίνη Τριμεθοπρίμη Τριαμτερένη 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

9 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ Η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 ή φυλλικού οξέος προκαλεί όμοιες διαταραχές στη μορφολογία των κυττάρων του μυελού και του περιφερικού αίματος Το φυλλικό οξύ και η βιταμίνη Β12 εμπλέκονται στη σύνθεση πουρίνης και πυριμιδίνης και έτσι στην παραγωγή DNA και RNA 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

10 ΦΥΛΛΙΚΑ (Φυλλικό οξύ και παράγωγα)
Οι ημερήσιες ανάγκες είναι μg Σε κανονική διατροφή, η προσφορά φυλλικών με την τροφή είναι σαφώς επαρκής Οι ανάγκες αρκετά αυξημένες στην εγκυμοσύνη, θηλασμό και έντονη σωματική ανάπτυξη Πηγές φυλλικών στη διατροφή: Πράσινα χορταρικά, φρούτα (φρέσκα και ξηρά), ήπαρ Η ποσότητα των φυλλικών μειώνεται με το μαγείρεμα Η απορρόφηση ενεργητική στην εγγύς μοίρα του ειλεού και μετατροπή μέσα στα κύτταρα του επιθηλίου του εντέρου 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

11 ΦΥΛΛΙΚΑ (Φυλλικό οξύ και παράγωγα)
Αποθήκες φυλλικών (κυρίως στο ήπαρ) μικρές (5-10 mg) Εξαντλούνται σε μερικούς μήνες όταν δε λαμβάνονται καθημερινά φυλλικά με τη διατροφή (η ανεπάρκεια φυλλικού αναπτύσσεται πολύ γρήγορα) Πιθανότατα το φυλλικό οξύ διασπάται ενζυματικά (περίπου 2% των αποθηκών κάθε μέρα, ρυθμός που είναι 20 φορές μεγαλύτερος της απώλειας βιταμίνης Β12) O ρυθμός της διάσπασης του φυλλικού αυξάνει επί αυξημένης μεταβολικής δραστηριότητας (παρατεταμένη λοίμωξη με πυρετό) ή επί αυξημένης παραγωγής ιστού (αιμολυτικές αναιμίες, κύηση) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

12 ΦΥΛΛΙΚΑ (Φυλλικό οξύ και παράγωγα)
Το φυλλικό οξύ μετατρέπεται σε διυδροφυλλικό και τετραϋδροφυλλικό οξύ (και τα δύο είναι βιολογικά δραστικά παράγωγα παρέχοντας ρίζες μεθυλίου στη βιοσύνθεση του DNA) Ελαττωμένα στον ορό αρρώστων με έλλειψη φυλλικών Επηρεάζονται αρκετά από την πρόσφατη λήψη τους Αυξημένα σε βαριά ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 Ψευδώς χαμηλά επί λήψης φαρμάκων που αναστέλλουν την ανάπτυξη του Lactobacillus casei (μέθοδος μέτρησης φυλλικού) Τα επίπεδα στα ερυθρά είναι πιο αξιολογήσιμα (επηρεάζονται λιγότερο από τα φυλλικά της διατροφής) Σήμερα με ραδιοανοσολογικές μεθόδους προσδιορίζονται γρήγορα και αξιόπιστα 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

13 ΦΥΛΛΙΚΑ (Φυλλικό οξύ και παράγωγα)
Μια γλυκοπρωτεϊνη η gp38 (στα χοριοειδή πλέγματα, πνεύμονα, νεφρούς, σιελογόνους και βρογχικούς αδένες και πλακούντα) έχει ιδιότητες υποδοχέα φυλλικών Μπορεί να παίζει ρόλο όχι μόνο στη μεταφορά των φυλλικών αλλά και στη μεταφορά ανταγωνιστών τους όπως η μεθοτρεξάτη Αντίθετα για την πρόσληψη φυλλικών από τα λεμφοκύτταρα δε μεσολαβεί υποδοχέας και τα φυλλικά μεταφέρονται με φορείς ανιόντων Πιθανότατα οι πρωτεϊνες που συνδέουν φυλλικά, οι υποδοχείς και η πρόσληψη φυλλικών διαφέρει στα φυσιολογικά και στα νεοπλασματικά κύτταρα 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

14 ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 Υπό αυτόν τον όρο καθορίζονται πολλές κοβαλαμίνες, που έχουν δομή πορφυρίνης Ημερήσιες ανάγκες είναι 2-4 μg Σε κανονική διατροφή συνήθως υπάρχει αρκετά μεγαλύτερη ποσότητα της βιταμίνης από τις συνήθεις ανάγκες Πηγές της βιταμίνης Β12 είναι το κρέας, το ήπαρ, τα ψάρια και τα θαλασσινά 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

15 ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 Οι κοβαλαμίνες των τροφών συνήθως υπό μορφή συνενζύμων όπως Ado-Cbl (deoxyadenosyl-Cbl) και CH3-Cbl συνδέονται με τα φυσιολογικά ένζυμα Για την απελευθέρωση της κοβαλαμίνης των τροφών είναι απαραίτητη η πρωτεόλυση σε χαμηλό γαστρικό pH Η βιταμίνη απελευθερώνεται από τον πρωτεϊνικό της φορέα με τη δράση της πεψίνης και του υδροχλωρικού οξέος Με την απελευθέρωση η κοβαλαμίνη συνδέεται κατά προτίμηση με μια πρωτεϊνη του σάλιου (πρωτεϊνη R) παρουσία του ενδογενούς παράγοντα (IF) που απελευθερώνεται από τα τοιχωματικά κύτταρα του στομάχου 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

16 ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΠΑΡΑΓΩΝ Γλυκοπρωτεϊνη (μ.β ) εκκρίνεται από τα μικροσώματα του ενδοπλασματικού δικτύου των τοιχωματικών κυττάρων των αδένων του στομάχου Αποτελείται από δύο πολυπεπτιδικές αλυσίδες Στο 12/δάκτυλο διάσπαση του συμπλέγματος Β12-πρωτεϊνης R από τις παγκρεατικές πρωτεάσες που όμως δε διασπούν τον ενδογενή παράγοντα Στη συνέχεια συνδέεται τόσο με την κοβαλαμίνη που απελευθερώνεται όσο και με τις κοβαλαμίνες της χολής 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

17 ΕΝΔΟΓΕΝΗΣ ΠΑΡΑΓΩΝ Ο ενδογενής παράγων ενώνεται με δύο μόρια βιταμίνης (προστασία από ενζυματική διάσπαση) Η ένωση γίνεται σταθερότερη παρουσία Ca++ Mε τη μεσολάβηση του ενδογενούς παράγοντα γίνεται ένωση με έναν ειδικό υποδοχέα στα κύτταρα των μικρολαχνών του ειλεού που έχει σαν αποτέλεσμα την ενεργητική απορρόφηση της βιταμίνης από το έντερο Μετά 3-5 h η κοβαλαμίνη εμφανίζεται στο αίμα της πυλαίας συνδεδεμένη (>90%) με τρανσκοβαλαμίνη ΙΙ (σύνδεση στα κύτταρα του ειλεού) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

18 ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΕΣ ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ ΙΙ (TC II) ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ Ι
Ειδική πρωτεϊνη μεταφοράς για την ταχεία απόδοση κοβαλαμίνης στους ιστούς β-πρωτεϊνη (μ.β ) που συνδέει περίπου το 10-30% της ολικής κοβαλαμίνης του ορού Το υπόλοιπο ποσοστό συνδέεται κυρίως με την ΤC I ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ Ι α-σφαιρίνη (μ.β ), κοκκιοκυτταρικής προέλευσης που είναι τύπος αποθήκευσης ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗ ΙΙΙ Πιθανόν απομακρύνει τις μη φυσιολογικές κοβαλαμίνες προς το ήπαρ 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

19 ΤΡΑΝΣΚΟΒΑΛΑΜΙΝΕΣ Η μεταφορά της Β12 (απορροφόμενη και ενιέμενη) με την TC ΙΙ έχει μεγάλη σημασία (άρρωστοι με έλλειψή είναι ανίκανοι να χρησιμοποιήσουν φυσιολογικές ποσότητες Β12) Η Β12 εισάγεται στο κύτταρο με σύνδεση του συμπλέγματος TC II-B12 με υποδοχείς TC II επιφάνειας Στο κύτταρο η ΜΜCoA μουτάση των μιτοχονδρίων παρουσία της Ado-Cbl μετατρέπει το MMCoA σε succinyl-CoA Η κυτταροπλασματική CH3-Cbl είναι συνένζυμο που καταλύει τη μεταφορά ομάδων CH3 στην ομοκυστεϊνη που την μετατρέπει σε μεθειονίνη (το CH3 για να σχηματιστεί εκ νέου CH3-Cbl ξαναδίνεται στην κοβαλαμίνη από το 5-μεθυλ-τετραϋδροφυλλικό οξύ που μετατρέπεται σε τετραϋδροφυλλικό) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

20 ΒΙΤΑΜΙΝΗ Β12 Η Β12 απαιτεί ειδικές πρωτεϊνες μεταφοράς για την απορρόφησή και την κυκλοφορία της (ενδογενής παράγων, τρανσκοβαλαμίνες Ι, ΙΙ και ΙΙΙ) Οι αποθήκες (ήπαρ) σε Β12 είναι σημαντικές (3-5 mg) Για να εξαντληθούν απαιτούνται τουλάχιστον 3 χρόνια (πλήρης διακοπή της προσφοράς της Β12 επί πολλά χρόνια για να εμφανιστεί μεγαλοβλαστική αναιμία) Απώλεια βιταμίνης Β12 γίνεται με την απόπτωση των επιθηλίων και απέκκριση με τη χολή (απώλεια περίπου 0.1% των αποθηκών την ημέρα) Η B12 χρησιμοποιείται σαν συνένζυμο στη σύνθεση του DNA των κυττάρων 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

21 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ Η Β12 δρα σαν συνένζυμο σε διάφορες ενζυματικές αντιδράσεις (και άλλες βιταμίνες του συμπλέγματος Β) Μαζί με το φυλλικό οξύ συμμετέχει στη μεταφορά CH3 ομάδων στη σύνθεση μεθειονίνης Tο μεθύλ-τετραϋδροφυλλικό μεταφέρει μια CH3 ομάδα στην ομοκυστεϊνη για να σχηματιστεί μεθειονίνη Σ'αυτό το στάδιο είναι απαραίτητη η βιταμίνη Β12 που δρα σαν συνένζυμο 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

22 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ To φυλλικό οξύ είναι απαραίτητο για τη σύνθεση του DNA Το παραγόμενο τετραϋδροφυλλικό οξύ είναι αναγκαίο για τη μετατροπή της δέσοξυ-ουριδίνης σε δέσοξυ-θυμίνη (λειτουργία στην οποία συμμετέχει και η Β12) Η ανεπάρκεια φυλλικού οξέος ή και βιταμίνης Β12 έχει σαν αποτέλεσμα ελάττωση της σύνθεσης DNA Συνέπειες ιδιαίτερα στους ιστούς με ταχύ ρυθμό αναγέννησης των κυττάρων: Επιθήλια: Στόμα, στόμαχος Μυελός των οστών 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

23 ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΑΝΑΙΜΙΑΣ Μυελός των οστών:
Και οι τρεις μυελικές σειρές εμφανίζουν τα αποτελέσματα της ανεπάρκειας, αλλά κυρίως η ερυθρά σειρά Η ανεπάρκεια σύνθεσης DNA μειώνει τον αριθμό των μιτώσεων με αποτέλεσμα ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα-πρωτοπλάσματος και την εμφάνιση μεγαλοβλαστικής όψης των κυττάρων (το πρωτόπλασμα είναι πιο ώριμο από ότι ο πυρήνας) Εκτός από τα παραπάνω υπάρχει και ενδομυελική καταστροφή ενός μέρους των μεγαλοβλαστών (μη αποδοτική ερυθροποίηση, αύξηση της LDH) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

24 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Συμπτώματα αναιμίας (συνήθως η αναιμία είναι καλά ανεκτή λόγω της προοδευτικής εγκατάστασής της): Αδυναμία Εύκολη κόπωση (90%) Ωχρότητα, δύσπνοια (70%) Λεμονοκίτρινη χρώση δέρματος και επιπεφυκότων (αιμολυτικός ίκτερος λόγω της ενδομυελικής καταστροφής) Πυρέτιο Ελαφρά διόγκωση του σπληνός 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

25 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Συμπτώματα ατροφίας επιθηλίου του πεπτικού σωλήνα:
Ξηρότητα στόματος Καύσος γλώσσας Ατροφία θηλών (60%) (γλώσσα ερυθρά, λάμπουσα, λεία) Δυσφαγία Επιγαστρικά άλγη Ατροφία γαστρικού βλεννογόνου Διάρροια 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

26 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ Νευρολογικές εκδηλώσεις (10%) (κυρίως στην ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12) Υποκειμενικά: Παραισθησίες κάτω άκρων (40%) Αίσθημα ότι βαδίζει πάνω σε βαμβάκι κλπ Αντικειμενικά: Διαταραχές της εν τω βάθει αισθητικότητας ή και εμφάνιση πυραμιδικού συνδρόμου (εκφύλιση πρόσθιων και πλάγιων δεσμών του νωτιαίου μυελού) ή και Εμφάνιση ψυχικών διαταραχών 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

27 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΑΝΑΙΜΙΑ (μερικές φορές πολύ βαριά)
Ορθόχρωμη και πολύ μακροκυτταρική (MCV συχνά μέχρι και 130 fl) - Οχι αύξηση των ΔΕΚ Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος: μακροκυττάρωση (μακροκύτταρα και ωοειδή μακροκύτταρα), ανισοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία, βασεόφιλη στίξη (παρουσία στα ερυθρά πυρηνικών οξέων) και ερυθρά με σωμάτια Howell-Jolly ή και δακτυλίους Cabot (αντίστοιχα ρήξεις τεμαχίων του πυρήνα ή παραμονή υπολειμμάτων της πυρηνικής ατράκτου κατά τη διαίρεση του μεγαλοβλαστικού ερυθροβλάστη) Fe ορού φυσιολογικός ή αυξημένος (μείωση χρησιμοποίησης) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

28 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑ ή και ΟΥΔΕΤΕΡΟΠΕΝΙΑ
Με πολυμορφοπύρηνα μεγαλύτερα και αύξηση του αριθμού της λόβωσης των πυρήνων, υπερκατάτμητα Φυσιολογικά ο αριθμός των πολυμορφοπυρήνων με >5 λοβούς του πυρήνα δεν ξεπερνά το 3% Σε ανεπάρκεια Β12 ή φυλλικού οξέος το ποσοστό των πολυμορφοπυρήνων με >5 λοβούς είναι αυξημένο και αρκετά πολυμορφοπύρηνα έχουν 8 ή 10 λοβούς Η παρουσία υπερκατάτμητων Π χρήσιμο διαγνωστικό στοιχείο (φαίνεται ότι μπορεί να βρεθεί και σε περιπτώσεις σιδηροπενικής αναιμίας ή νεφρικής ανεπάρκειας με φυσιολογικά επίπεδα και φυλλικού οξέος) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

29 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΘΡΟΜΒΟΠΕΝΙΑ με ανεύρεση αρκετών αιμοπεταλίων με μεγαλύτερο μέγεθος Η ΜΗ ΑΠΟΔΟΤΙΚΗ ΑΙΜΟΠΟΙΗΣΗ συνοδεύεται Από αυξημένα επίπεδα υποδοχέων τρανσφερρίνης στον ορό (ανάλογα με τη βαρύτητα της αναιμίας) Τα επίπεδα των υποδοχέων τρανσφερρίνης αυξάνουν ακόμα περισσότερο με τη χορήγηση θεραπείας, ενώ γίνονται φυσιολογικά περίπου μετά 3-4 εβδομάδες (αποκατάσταση της φυσιολογικής ερυθροποίησης) Από σημεία ενδεικτικά της ενδομυελικής αιμόλυσης, όπως αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης, αύξηση της LDH 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

30 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ Ο ΜΥΕΛΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ
Μπλε (αφθονία πρόδρομων μορφών πλούσιων σε RNA) και πλούσιος σε κυτταρικά στοιχεία με μείωση του λίπους Η ερυθρά σειρά πλούσια (μέχρι και 50% των κυττάρων) που έρχεται σε αντίθεση με τη μείωση των ΔΕΚ (μη αποδοτική ερυθροποίηση) με στροφή προς τ΄αριστερά ΟΙ περισσότερο ερυθροβλάστες δε φθάνουν στο επίπεδο του ερυθρού αιμοσφαιρίου αλλά καταστρέφονται ενδομυελικά (μη αποδοτική ερυθροποίηση) Ανεπάρκεια ωρίμανσης λόγω ανεπάρκειας σύνθεσης DNA (τα κύτταρα στην προσπάθειά τους να διαιρεθούν δεν αναπληρούν το περιεχόμενό τους σε DNA και έτσι πεθαίνουν) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

31 ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΑ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΕΣ (ένα ποσοστό) δηλαδή ερυθροβλάστες μεγάλου μεγέθους, με ασυγχρονία ωρίμανσης πυρήνα-πρωτοπλάσματος (ώριμο πρωτόπλασμα ήδη πλούσιο σε αιμοσφαιρίνη, με άωρους πυρήνες με λεπτή κατανομή χρωματίνης, εμφανή πυρήνια και πυρηνορρηξίες) Σε βαριά ανεπάρκεια Β12: διαταραχή ωρίμανσης τόσο της κοκκιώδους όσο και της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς με αποτέλεσμα ουδετεροπενία και θρομβοπενία Οχι παρουσία δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών Κοκκιώδης σειρά: αναστολή ωρίμανσης με παρουσία γιγάντιων μεταμυελοκυττάρων και ραβδοπύρηνων Μεγακαρυοκυτταρική σειρά: μεγακαρυοκύτταρα με πολλούς πυρήνες και μη καλά ωριμάζον πρωτόπλασμα (εικόνα δυσμεγακαρυοποίησης) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

32 ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Β12
Αρκετά άτομα έχουν στον ορό χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β12 χωρίς καμιά κλινική εκδήλωση Τότε η διάγνωση τίθεται με ανεύρεση αυξημένων ενδιάμεσων μεταβολιτών που συγκεντρώνονται σε περιπτώσεις ανεπάρκειας (μερικές φορές ακόμα και με φυσιολογικά επίπεδα βιταμίνης Β12): Αυξημένα επίπεδα μεθυλμαλονικού οξέος Αυξημένα επίπεδα ομοκυστεϊνης (ανεπάρκεια Β12 και φυλλικού) Παθολογική δοκιμασία δεοξυουριδίνης (κυρίως αντανακλά τη συνθετάση της θυμιδίνης που εξαρτάται από τα φυλλικά και εμμέσως εκείνη που εξαρτάται από την κοβαλαμίνη) Διόρθωση των μεταβολικών διαταραχών με τη χορήγηση θεραπείας με βιταμίνη Β12 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

33 ΥΠΟΚΛΙΝΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Β12
Σπάνια εμφανίζονται νευρολογικά συμπτώματα (ήπια νευροπάθεια, ψυχικές ή νευροφυσιολογικές διαταραχές που βελτιώνονται με τη χορήγηση βιταμίνης Β12) Σπάνια υπόκειται κακοήθης αναιμία, ενώ αρκετά άτομα έχουν δυσαπορρόφηση της κοβαλαμίνης των τροφών και συχνά η αιτία της υποκλινικής ανεπάρκειας δεν μπορεί να καθοριστεί Κλινική ένδειξη υποκλινικής ανεπάρκειας βιταμίνης Β12: Μείωση της μεμονωμένης ανεύρεσης ενός λίγο αυξημένου ή φυσιολογικού MCV των ερυθρών 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

34 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Είναι αυτοάνοση νόσος που χαρακτηρίζεται από δυσαπορρόφηση της Β12, λόγω ανεπάρκειας έκκρισης ή λειτουργίας του IF Εδαφος: Συνήθως γυναίκες ηλικίας πάνω των 40 ετών (με γαλανά μάτια και πρόωρη λεύκανση των τριχών) Εναρξη: Πεπτικές διαταραχές (γλωσσίτιδα) και νευρολογικές διαταραχές 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

35 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Β12 στον ορό πολύ ελαττωμένη
Φυλλικό οξύ ορού φυσιολογικό ή αυξημένο Φυλλικό οξύ ερυθρών ελαττωμένο Διάγνωση ανεπάρκειας Β12 με απόδειξη απουσίας αποθηκών της που αντανακλά στη μείωση της βιταμίνης στο αίμα (εκτίμηση με την ανάπτυξη του Lactobacillus leishmanii, που απαιτεί την παρουσία της βιταμίνης Β12) Συνήθως στη μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη B12 τα επίπεδα στο αίμα είναι κάτω από 100 pg/ml (αρκετές φορές απαιτείται προσοχή γιατί χαμηλές τιμές βιταμίνης Β12 μπορεί να βρεθούν σε περίπτωση ανεπάρκειας φυλλικού, στην κύηση και στη σιδηροπενική αναιμία) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

36 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Εφαρμογή γαστρικού σωλήνα: Αχυλία, αχλωρυδρία ανθεκτική στη χορήγηση πενταγαστρίνης, μη ανεύρεση ενδογενούς παράγοντα στο γαστρικό υγρό Γαστροσκόπηση και βιοψία στομάχου: Ατροφική γαστρίτιδα, αποκλεισμός κακοήθειας Ανεύρεση αντισωμάτων: Κατά των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου (μη ειδικά) (90% των αρρώστων με κακοήθη αναιμία έχουν αντισώματα στον ορό ή στο γαστρικό υγρό κατά των τοιχωμάτων των μικρολαχνών του συστήματος των μικροσωληναρίων των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

37 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Αντισώματα κατά του ενδογενούς παράγοντα στον ορό ή στο γαστρικό υγρό (πιο ειδικά αλλά όχι σταθερό εύρημα) Δεσμευτικά (τύπου Ι, πιο συχνά) που εμποδίζουν τη σύνδεση του ενδογενούς παράγοντα με τη Β12 Άφθονα στο γαστρικό υγρό σαν σύμπλεγμα με τον ΙF αν ο βλεννογόνος έχει ακόμα την ικανότητα να εκκρίνει IF και στον ορό 50-60% των αρρώστων Καθηλωτικά (τύπου ΙΙ) που συνδεόμενα με το σύμπλεγμα ΙF-Β12 εμποδίζουν τη σύνδεση του IF με τον υποδοχέα στα κύτταρα του ειλεού Eμφανίζονται στο 20% περίπου των αρρώστων και μόνο σ'αυτούς που ήδη έχουν αντισώματα τύπου Ι 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

38 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Yπάρχουν διαταραχές τόσο της χυμικής όσο και της κυτταρικής ανοσίας Η ανοσολογική αυτή διαταραχή είναι δυνατόν να έχει γενετική βάση και συνδέεται με διαταραχή γόνων ανοσολογικής απάντησης (Ir) Τα αντιγόνα HLA πιθανόν δρούν σαν markers αυτών των Ir γόνων και υπάρχουν ενδείξεις ότι στους αρρώστους με ατροφική γαστρίτιδα και μεγαλοβλαστική αναιμία υπάρχουν συχνότερα τα αντιγόνα HLA-A3 και HLA-B7 σε σύγκριση με φυσιολογικούς μάρτυρες 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

39 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Δοκιμασία Schilling (μετά τη λήψη δειγμάτων για μέτρηση των B12): Μελέτη της απορρόφησης σημασμένης Β12: Κορεσμός των πρωτεϊνών πού συνδέονται με τη Β12 με IM χορήγηση μg B12 Xορήγηση από το στόμα μιας ιχνιθέτιδας δόσης σημασμένης Β12 (1 μg 57Co-B12) και μέτρηση της ραδιενέργειας στα ούρα 48 ωρών Στα φυσιολογικά άτομα αποβάλλεται στα ούρα περισσότερο από το 10% της χορηγούμενης ραδιενεργού βιταμίνης, ενώ στην αναιμία Biermer η αποβολή στα ούρα είναι μικρότερη από το 5% 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

40 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Δοκιμασία Schilling με σύγχρονη χορήγηση IF:
Tο ποσοστό παραμένει παθολογικό επί δυσαπορρόφησης της βιταμίνης λόγω διαταραχών στο εντερικό επιθήλιο 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

41 ΑΝΑΙΜΙΑ Biermer που ΥΠΟΚΡΥΠΤΕΤΑΙ ΛΟΓΩ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ Β12 :
Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία χωρίς αύξηση των ΔΕΚ, το μυελόγραμμα είναι φυσιολογικό και η στάθμη της Β12 στον ορό είναι σχεδόν φυσιολογική Η διάγνωση βασίζεται: Στο ιστορικό λήψης βιταμίνης Β12 Στην ανεύρεση υπερκατάτμητων πολυμορφοπυρήνων και ΛΕΥΚΟΠΕΝΙΑΣ (είναι το τελευταίο στοιχείο που διορθώνεται, μετά τη χορήγηση βιταμίνης Β12) Στην ανεύρεση αχυλίας και έλλειψης του IF στο γαστρικό υγρό Στην παθολογική δοκιμασία Schilling 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

42 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER ΜΙΚΤΗ ΕΛΛΕΙΨΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 και ΣΙΔΗΡΟΥ:
Ορθόχρωμη ορθοκυτταρική αναιμία Επί σύγχρονης ανεπάρκειας βιταμίνης B12 ή φυλλικού οξέος και σιδηροπενικής αναιμίας : Επικρατούν τα εργαστηριακά ευρήματα της σιδηροπενίας Οι μεγαλοβλαστικές αλλοιώσεις γίνονται πιο εμφανείς μετά τη θεραπεία με σίδηρο 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

43 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER ΕΞΕΛΙΞΗ ΧΩΡΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: Επίταση της αναιμίας
Επιδείνωση των πεπτικών και νευρολογικών εκδηλώσεων Εκφύλιση των πρόσθιων και πλάγιων δεσμών του νωτιαίου μυελού με εμφάνιση πυραμιδικής συνδρομής και διαταραχών της εν τω βάθει αισθητικότητας 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

44 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER ΕΞΕΛΙΞΗ ΜΕΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ:
ΕΞΕΛΙΞΗ ΜΕΤΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ: Οι μεγαλοβλαστικές αλλοιώσεις μυελού εξαφανίζονται μετά μερικές ώρες από τη χορήγηση της ένεσης Β12 Την 6η-8η μέρα (σπάνια μέχρι τον 2ο μήνα) εμφάνιση δικτυοερυθροκυτταρικής κρίσης Πτώση τιμής του σιδήρου στον ορό (πρόληψη με χορήγηση σιδήρου όπου είναι αναγκαία) Η αιμοσφαιρίνη φτάνει στα φυσιολογικά επίπεδα σε μήνες περίπου από την έναρξη της θεραπείας με Β12, ενώ προοδευτικά εξαφανίζεται η μακροκυττάρωση Η θρομβοπενία και η λευκοπενία διορθώνονται αργότερα 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

45 ΑΝΑΙΜΙΑ BIERMER Παρά την αποκατάσταση των αιματολογικών παραμέτρων, παραμένουν η αχυλία, η ύπαρξη αντισωμάτων κατά του ενδογενούς παράγοντα και η παθολογική δοκιμασία Schilling H αναιμία Biermer εμφανίζει ΔΥΟ ΜΕΓΑΛΟΥΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥΣ: Την υποτροπή μετά τη διακοπή της θεραπείας (γι' αυτό συνιστάτα ι η χορήγηση βιταμίνης Β12 ΕΦ' 'ΟΡΟΥ ΖΩΗΣ) και Τη συχνή εμφάνιση νεοπλάσματος του στομάχου, αφού η γαστρίτιδα που συνοδεύει την αναιμία Biermer είναι ένας σοβαρός παράγων υψηλού κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του στομάχου (συνιστάται γαστροσκόπηση κάθε χρόνο) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

46 (επιβάρυνση του νευρολογικού συνδρόμου)
ΘΕΡΑΠΕΙΑ Σπάνια απαιτείται χορήγηση μεταγγίσεων (η αναιμία γίνεται καλά ανεκτή). Αιτιολογική θεραπεία: Διακοπή του υπεύθυνου φαρμάκου, αντιμετώπιση της δυσαπορρόφησης, επανασίτιση κλπ. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΒΙΤΑΜΙΝΩΝ Χορήγηση φυλλικού οξέος ή παραγώγων του: Από το στόμα, φυλλικό οξύ, δισκία των 5 mg Παρεντερικά (ΙΜ) φυλλινικό οξύ, ενέσεις των 5 mg ΕΠΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΣΕ ΑΡΡΩΣΤΟΥΣ ΜΕ ΕΛΛΕΙΨΗ Β12 (επιβάρυνση του νευρολογικού συνδρόμου) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

47 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ενδείξεις: Μακροκυτταρική αναιμία από έλλειψη φυλλικού: 4 χάπια τη μέρα για διάστημα δύο μηνών Προληπτική χορήγηση (ένα χάπι κάθε μέρα) στις χρόνιες αιμολυτικές αναιμίες, κατά τη διάρκεια του 2ου και 3ου τριμήνου της εγκυμοσύνης και σε χρόνια νοσήματα του εντέρου Η παρεντερική χορήγηση συνιστάτε: Σε θεραπεία με μεγάλες δόσεις ανταγωνιστών του φυλλικού οξέος (μεθοτρεξάτη) Σε βαριά σύνδρομα δυσαπορρόφησης (αποτυχία της χορήγησης φυλλικού οξέος από το στόμα) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

48 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Χορήγηση θεραπείας με βιταμίνη Β12 :
Κυανοκοβαλαμίνη και υδροξυκοβαλαμίνη (προτιμάται γιατί αποθηκεύεται ευκολότερα στο ήπαρ). ΙΜ ενέσεις των μg Ενδείξεις Αναιμία Biermer: Θεραπεία εφόδου μg τη μέρα για 10 μέρες (συμπλήρωση των αποθηκών) Θεραπείας συντήρησης με μια ένεση κάθε μήνα, ΕΦ' ΟΡΟΥ ΖΩΗΣ Χορήγηση σιδήρου για την πρόληψη της έλλειψής του 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

49 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Προληπτική χορήγηση (1.000 μg, ΙΜ μια φορά το μήνα)
Σε ολική γαστρεκτομή, σε αφαίρεση τμήματος του ειλεού, σε νοσήματα που εντοπίζονται στον ειλεό Έλλειψη Β12 (σπάνια) λόγω μη πρόσληψης (ιδιαίτερες διαιτητικές συνήθειες) Διορθώνεται με χορήγηση Β12 από το στόμα 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

50 ΘΕΡΑΠΕΙΑ Αποτελεσματικότητα της θεραπείας:
Εμφάνιση δικτυοερυθροκυτταρικής κρίσης Αύξηση της τιμής της αιμοσφαιρίνης Δεν εμφανίζονται παρενέργειες εντός από την πιθανή ερυθρά χρώση των ούρων Κατά την περίοδο της δικτυοερυθροκυτταρικής κρίσης πρόνοια για χορήγηση καλίου αν είναι αναγκαίο λόγω της πιθανής υποκαλιαιμίας (είσοδος καλίου στα ερυθρά) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

51 ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ ΜΑΚΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗΣ ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Δικτυοερυθροκυττάρωση Ηπατική νόσος Αποφρακτικός ίκτερος Μετά σπληνεκτομή Απλαστική αναιμία Επίκτητη σιδηροβλαστική αναιμία Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα Κληρονομική δυσερυθροποιητική αναιμία τύπου Ι Μυελοφθισικές αναιμίες Υποθυρεοειδισμός και υποφυσιακή ανεπάρκεια 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

52 ΑΛΛΑ ΑΙΤΙΑ ΜΑΚΡΟΚΥΤΤΑΡΩΣΗΣ ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΤΗ ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ
Αλκοολισμός Σκορβούτο Κυτταροστατικά φάρμακα Εγκυμοσύνη Μακροκυττάρωση των νεογνών Διήθηση του μυελού από μεταστατικό νεόπλασμα Δηλητηρίαση με αρσενικό Λευχαιμία από τριχωτά κύτταρα Μυέλωμα Υποπρωτεϊναιμία/κακή διατροφή Χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

53 Σύνδρομο 5q-/ανθεκτικής αναιμίας
Aνθεκτική μακροκυτταρική αναιμία Παρουσία παθολογικών μεγακαρυοκυττάρων Εξάλειψη του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος (μη ειδικό εύρημα) Εμφανίζεται σε άτομα (συχνότερα γυναίκες) >60 ετών (<25% κάτω των 50 ετών, σπανιότατα σε νεαρά ηλικία) Επιβεβαίωση της διάγνωσης με τον καρυότυπο (μη ειδικό εύρημα αφού μπορεί να συνδυάζεται και με άλλα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

54 Σύνδρομο 5q-/ανθεκτικής αναιμίας
Προοδευτική εμφάνιση μακροκυτταρικής αναιμίας μέτριας βαρύτητας (περίπου το 50% αιμοσφαιρίνη κάτω των 8 g/dl) Συχνά θρομβοκυττάρωση Φυσιολογικός ή ελαφρά ελαττωμένος αριθμός λευκών Έντονη ανισοκυττάρωση, ποικιλοκυττάρωση Γιγάντια αιμοπετάλια Κυτταροβρίθεια ποικίλει και συχνά ερυθροβλαστική υπερπλασία Μεγακαρυοκύτταρα αυξημένα, μικρομεγακαρυοκύτταρα, με ένα πυρήνα και άφθονο πρωτόπλασμα (παραγωγά) Φυσιολογικά CFU-GM αλλά ελαττωμένα BFU-E Περίπου 25% διόγκωση του σπληνός 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

55 Σύνδρομο 5q-/ανθεκτικής αναιμίας
Συχνή διαταραχή περιοχών μεταξύ του 5q12 και 5q33 [πιο συχνά del(5)(q13q33)] Εντοπίζονται οι γόνοι του GM-CSF, της IL-3 και της IL-5 και οι υποδοχείς για τον M-CSF, platelet-derived growth factor και για τον endothelial cell growth factor Κυρίως στα κύτταρα της μυελικής σειράς και όχι στα Τ λεμφοκύτταρα, στα κύτταρα του στρώματος και άλλα κύτταρα Διαταραχές στα χρωμοσώματα 3, 7, 8, 17 και 21 (δεν εμφανίζουν το τυπικό σύνδρομο - έχουν οξεία λευχαιμία ή προλευχαιμία) Υποστηρικτική αγωγή, μεταγγίσεις Συχνή επιπλοκή αιμοσιδήρωση, ανάπτυξη ΟΛ (περίπου στο 10% των αρρώστων εντός τριετίας από τη διάγνωση) Επιβίωση μέχρι και 15 χρόνια 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

56 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΨΕΥΔΩΣ ΥΨΗΛΕΣ ΤΙΜΕΣ ή ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ (αποκρυπτόμενη ανεπάρκεια) Artefacts στον ραδιοανοσολογικό προσδιορισμό Παθολογικές πρωτεϊνες σύνδεσης (ηπατική νόσος, ΧΜΛ) Προηγούμενη χορήγηση Β12 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

57 ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΑΞΙΟΛΟΓΗΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΨΕΥΔΩΣ ΧΑΜΗΛΕΣ ΤΙΜΕΣ Artefacts (μετά σπινθηρογράφημα με Ga ή Τc) Ανεπάρκεια φυλλικών Μυέλωμα και απλαστική αναιμία Φυσιολογική κύηση, λήψη αντισυλληπτικών Ανεπάρκεια τρανσκοβαλαμίνης Ι Βαριά σιδηροπενική αναιμία (;) Φάρμακα που επηρεάζουν τις μικροβιολογικές τεχνικές (αντιβιοτικά, χλωροπρομαζίνη, ανταγωνιστές φυλλικού) Υψηλές δόσεις βιταμίνης C Πρόσφατη λήψη ισοτόπου (Ga ή Tc) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

58 ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ SCHILLING Πρώτο στάδιο: Δεύτερο στάδιο:
Χορήγηση μg σεσημασμένης βιταμίνης Β12 p.o. ΙΜ ένεση μη σεσημασμένης Β12 Προσδιορισμός σεσημασμένης Β12 στα ούρα 24ώρου (αποβολή >8%) Δεύτερο στάδιο: Ταυτόχρονη χορήγηση p.o. σεσημασμένης Β12 και IF H υπόλοιπη δοκιμασία όπως στο πρώτο στάδιο 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

59 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟ ΠΡΩΤΟ ΣΤΑΔΙΟ ΚΑΙ
ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ SCHILLING ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΟ ΠΡΩΤΟ ΣΤΑΔΙΟ ΚΑΙ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΔΕΥΤΕΡΟ Αναιμία Biermer Γαστρεκτομή Συγγενής έλλειψη ενδογενούς παράγοντα Παθολογικός ενδογενής παράγων Ατροφία γαστρικού βλεννογόνου από καυστική ουσία 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

60 ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΤΑ ΔΥΟ ΣΤΑΔΙΑ
ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ SCHILLING ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΚΑΙ ΤΑ ΔΥΟ ΣΤΑΔΙΑ Νοσήματα του ειλεού Υπερβολική ανάπτυξη μικροβίων στο έντερο Κακοήθης αναιμία και άλλες διαταραχές (μερικές περιπτώσεις πριν την αναπλήρωση κοβαλαμίνης) Νοσήματα του παγκρέατος Ανεπαρκής συλλογή ούρων Νεφρική ανεπάρκεια Παρασίτωση από Diphyllobothrium latum 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

61 ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ Β12 ή ΦΥΛΛΙΚΟ ΟΞΥ
Βελτίωση συμπτωμάτων/βλεννογόνων (εντός 48 h) Αύξηση ουρικού οξέος, υποκαλιαιμία (εντός 48 h) Φυσιολογική μορφολογία ερυθράς σειράς (εντός h) Δικτυοερυθροκυτταρική κρίση/αύξηση Π και ΑΜΠ (εντός 5-10 d) Εξαφάνιση μακροκυττάρων/πολυκατάτμητων Π (εντός 2-3 wk) Εξαφάνιση μη αποδοτικής ερυθροποίησης, ίκτερου, αυξημένης LDH (εντός 1-3 wk) Εξαφάνιση των νευρολογικών διαταραχών (εντός 6-12 m στο 80-90% των αρρώστων) συχνά νευρολογικές διαταραχές μη αναστρέψιμες 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

62 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
ΑΙΤΙΑ ΔΙΑΤΡΟΦΗΣ ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΛΗΨΗ ΜΕ ΤΗΝ ΤΡΟΦΗ Φτώχεια και ανέχεια (Μαρασμός, kwashiorkor) Εγκλειστα άτομα (ψυχιατρεία, νοσηλευόμενοι στο σπίτι) Χρόνια νόσος με εξασθένιση Διατροφή με γάλα κατσίκας (χαμηλή περιεκτικότητα) Απισχναντική δίαιτα Καταστροφή φυλλικών με το μαγείρεμα Μη κατανάλωση τροφών πλούσιων σε φυλλικό 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

63 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΛΗΨΗ ΜΕ ΤΗΝ ΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΑΝΑΓΚΩΝ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Κύηση και θηλασμός Πρόωρα νεογνά Παιδική ηλικία 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

64 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΛΗΨΗ ΜΕ ΤΗΝ ΤΡΟΦΗ ΚΑΙ ΑΥΞΗΣΗ ΑΝΑΓΚΩΝ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΑ ΑΙΤΙΑ Αιματολογικά Νοήματα: Αιμολυτικές αναιμίες (αιμοσφαιρινοπάθειες, μεσογειακά σύνδρομα, ελονοσία, ΝΠΑ, κληρονομική σφαιροκυττάρωση, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, φάρμακα, κλπ.), παθολογική αιμοποίηση (λευχαιμία, λεμφώματα, ΜΔΣ, μυελοσκλήρυνση) Διήθηση από κακοήθη νοσήματα Δερματολογικά νοσήματα (ψωρίαση, αποφολιδωτική δερματίτιδα) Ηπατική νόσος Χρόνια αιμοκάθαρση 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

65 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
ΔΥΣΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΦΥΛΛΙΚΩΝ ΜΕ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΟ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟ ΕΝΤΕΡΟΥ Αρκετά φάρμακα Κληρονομική δυσαπορρόφηση (σπάνια) Ανεπάρκεια βιταμίνης C ΜΕ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ Τροπικό ή μη τροπικό sprue Νόσος του Crohn 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

66 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΦΥΛΛΙΚΩΝ ΑΠΟ ΤΑ ΚΥΤΤΑΡΑ Οικογενειακή απλαστική αναιμία (σπάνια) ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗ Ανταγωνιστές φυλλικών (μεθοτρεξάτη) Κληρονομικές ανεπάρκειες ενζύμων του μεταβολισμού των φυλλικών 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

67 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΦΥΛΛΙΚΟΥ
ΦΑΡΜΑΚΑ (πολλαπλές δράσεις στον μεταβολισμό φυλλικών) Αλκοόλη Σουλφαλαζίνη Τριαμτερένη Πυριμεθαμίνη. Τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη Διφενυλοϊδαντοϊνη Βαρβιτουρικά Αντισυλληπτικά 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

68 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΜΗ ΟΦΕΙΛΟΜΕΝΗ ΣΕ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ή ΦΥΛΛΙΚΩΝ
ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ DNA (σπάνιες) Διούρηση ορωτικού οξέος Σύνδρομο Lesch-Nyhan Κληρονομική δυσερυθροποιητική αναιμία ΕΠΙΚΤΗΤΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ DNA Μακροκυτταρική αναιμία που απαντά στη χορήγηση θειαμίνης (σπάνια) Ερυθρολευχαιμία Σιδηροβλαστική αναιμία Φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση του DNA Τοξική δράση αλκοόλης 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

69 ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΗ ΔΙΟΥΡΗΣΗ ΟΡΩΤΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ
Διαταραχή του μεταβολισμού της πυριμιδίνης λόγω διαταραχής της μετατροπής του ορωτικού οξέος σε ουριδιλικό οξύ Εικόνα μεγαλοβλαστικής αναιμίας ανθεκτικής στη χορήγηση B12 ή φυλλικού οξέος Η αναιμία μπορεί να είναι ορθόχρωμη ή υπόχρωμη ενώ υπάρχει σημαντική ανισοκυττάρωση Συνήθως υπάρχει λευκοπενία, το ορωτικό οξύ των ούρων είναι αυξημένο, ενώ είναι μειωμένη η ορωτυδιλική δεκαρβοξυλάση των ερυθρών αιμοσφαιρίων 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

70 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΛΗΨΗ Δίαιτα πτωχή σε Β12 (αποκλειστικά χορτοφάγοι) Θηλάζοντα παιδιά μητέρων με μεγαλοβλαστική αναιμία από έλλειψη Β12 ΔΥΣΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΟΝ ΣΤΟΜΑΧΟ ΑΝΕΠΑΡΚΗΣ ΠΡΩΤΕΟΛΥΣΗ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΤΩΝ ΤΡΟΦΩΝ Ατροφική γαστρίτιδα Μερική γαστρεκτομή με υποχλωρυδρία Νεόπλασμα στομάχου 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

71 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΜΟΡΙΩΝ IF ΛΟΓΩ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ή ΑΤΡΟΦΙΑΣ ΓΑΣΤΡΙΚΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ Ολική ή μερική γαστρεκτομή Καταστροφή του βλεννογόνου από καυστικές ουσίες Κακοήθης αναιμία ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΟ ΛΕΠΤΟ ΕΝΤΕΡΟ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΗΣ ΠΡΩΤΕΑΣΗΣ (μη αποδόμηση του συμπλέγματος R-B12, μη μεταφορά της Β12 στον IF) Παγκρεατική ανεπάρκεια (ανεπάρκεια πρωτεάσης) Σύνδρομο Zollinger-Ellison (αδρανοποίηση πρωτεάσης) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

72 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΚΑΤΑΝΑΛΩΣΗ ΤΗΣ Β12 ΣΤΟΝ ΑΥΛΟ ΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ (ανεπαρκής σύνδεση Β12 με τον IF) Από Μικρόβια : Εκκολπώματα Στενώσεις, συρίγγια Ααναστομώσεις Σύνδρομα τυφλής έλικας Παρασίτωση με Diphyllobothrium latum 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

73 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΒΛΕΝΝΟΓΟΝΟΥ ΤΟΥ ΕΙΛΕΟΥ ή ΤΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΟΥ IF (μη σύνδεση συμπλέγματος IF-B12 με του υποδοχείς του IF) Μείωση η απουσία των υποδοχέων για τον IF Παράκαμψη ειλεού, εκτομή ειλεού, συρίγγια Παθολογική κατασκευή ή λειτουργία βλεννογόνου Τροπικό ή μη τροπικό sprue Νόσος του Crohn Φυματίωση, ειλεϊτιδα Διήθηση από λέμφωμα Αμυλοείδωση Σκληρόδερμα 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

74 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 Διαταραχές μετά τον IF και τους υποδοχείς του Σύνδρομο Imerslund Ανεπάρκεια τρανσκοβαλαμίνης ΙΙ Αποτέλεσμα δράσης φαρμάκων Διγουανίδια Xχολεστυραμίνη Kολχικίνη Nεομυκίνη PAS 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

75 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΤΗΣ Β12 ΣΤΟ ΠΛΑΣΜΑ (μη απόδοση του συμπλέγματος TC II-B12 στους υποδοχείς TC II) Παθολογική πρωτεϊνη που μεταφέρει τη Β12 Κληρονομική ανεπάρκεια τρανσκοβαλαμίνης ΙΙ Ανεπαρκής σύνδεση TC II-B12 στους υποδοχείς TC II (σπάνια) ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ (μη χρησιμοποίηση της Β12 από τα κύτταρα) Κληρονομικές διαταραχές ενζύμων (σπάνια) Επίκτητες διαταραχές (οξείδωση Β12, εισπνοή Ν2Ο) 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

76 ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12
ΑΙΤΙΑ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Β12 ΠΑΙΔΙΑ Κακοήθης αναιμία τύπου ενήλικα Ανεπαρκής παραγωγή IF Παθολογικός IF Σύνδρομο Imerslund (ανεπάρκεια υποδοχέων για τη Β12 στον ειλεό) ΑΛΛΑ Εγκυμοσύνη Ανεπάρκεια φυλλικών Κληρονομική ή οικογενής Νοσήματα θυρεοειδούς 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

77 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΦΥΛΛΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ Μεθοτρεξάτη: Αναστολή DHFR Αναστολή πρόσληψης φυλλικού από τα κύτταρα Πυριμεθαμίνη : Αναστολή DHFR Τριμεθοπρίμη: 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

78 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Αντιεπιληπτικά: Μειωμένη απορρόφηση φυλλικών Μειωμένη χρησιμοποίηση Αντισυλληπτικά: Αναστολή διάσπασης φυλλικών Διαταραχή απορρόφησης Αλκοόλη: Αλληλεπίδραση με συνένζυμα φυλλικού Τοξική επίδραση στον μυελό 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

79 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
ΕΜΠΛΟΚΗ ΣΤΟΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ Β12 PAS (κακή απορρόφηση κοβαλαμίνης) Nεομυκίνη (δράση στην απορρόφηση της Β12) Κολχικίνη (κακή απορρόφηση κοβαλαμίνης) Φενφορμίνη ΕΛΑΤΤΩΜΑΤΙΚΗ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΣΗ ΚΟΒΑΛΑΜΙΝΗΣ Υποξείδιο του αζώτου 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

80 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗ ΣΥΝΘΕΣΗ DNA Ανταγωνιστές πυριμιδίνης: 5-φθοριο-ουρακίλη: (Αναστολή σύνθεσης thymidylate) Αρασυτίνη: Αναστολή ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης και DNA πολυμεράσης Ενσωμάτωση στο DNA και RNA Υδροξυουρία : Αναστολή ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης 6-Αζαουριδίνη: Αναστολή αποκαρβοξυλάσης του ορωτικού οξέος. 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ

81 ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΗ ΑΝΑΙΜΙΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Ανταγωνιστές πουρίνης: 6-Μερκαπτοπουρίνη 6-Θειογουανίνη Αζαθειοπρίνη Ενσωμάτωση στο DNA 11/12/2018 Ι. ΜΕΛΕΤΗΣ