ΑΙΜΙΛΙΑ ΣΤ. ΧΑΤΖΗΓΙΑΝΝΗ AΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ

Παρουσίαση με θέμα: "ΑΙΜΙΛΙΑ ΣΤ. ΧΑΤΖΗΓΙΑΝΝΗ AΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΑΙΜΙΛΙΑ ΣΤ. ΧΑΤΖΗΓΙΑΝΝΗ AΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ
ΙΟΙ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β ΚΑΙ Δ ΑΙΜΙΛΙΑ ΣΤ. ΧΑΤΖΗΓΙΑΝΝΗ AΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ

2 HBV HDV χρειάζεται τον HBV (την HBs πρωτεΐνη) για λοίμωξη

3 Ηπατίτιδα Β – Β/Δ ΦΛΕΓΜΟΝΗ Οξεία ή Χρόνια Ηπατική Φλεγμονή ΑΥΤΟΑΝΟΣΙΑ
ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΦΛΕΓΜΟΝΗ ΛΟΙΜΩΞΗ ΙΟΓΕΝΗΣ – ΒΑΚΤΗΡΙΑΚΗ- ΠΑΡΑΣΙΤΑ-ΜΥΚΗΤΕΣ ΦΑΡΜΑΚΑ ΒΟΤΑΝΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΑΛΚΟΟΛ

4 Οξεία Ιογενής Ηπατίτιδα
Ασυμπτωματική Συμπτωματική Ίκτερος Γαστρεντερικές διαταραχές Αδυναμία - κόπωση

5 Επίπεδα Αμινοτρανφερασών
Τοξική ή Ισχαιμική Βλάβη Οξεία Ιογενής Αλκοολική Χρόνια Ηπατίτιδα Κίρρωση Φυσιολογικά 10 30 100 300 1000 3000 10000 Αμινοτρανσφεράσες U/L Αυτοάνοση

6 Χρόνια Ηπατίτιδα Χρόνια Ηπατίτιδα Κίρρωση Ηπατοκυτταρικός Καρκίνος Χ

7 Περίπτωση Άνδρας 42 ετών, αρχιτέκτονας, παρουσιάζεται με ναυτία και ίκτερο Ιστορικό: ταξίδι στην Ασία διάρκειας ενός μηνός Τατουάζ Σεξουαλική επαφή επιστροφή προ 10ημέρου Βιοχημικός Έλεγχος: Χολερυθρίνη 5.8 mg/dl AST=906 U/L ALT=1186 U/L

8 Ζητήθηκε Ειδικός Εργαστηριακός Έλεγχος για Ιογενείς Ηπατίτιδες
Ηπατίτιδα Α Anti-HAV IgM (- ) Ηπατίτιδα B HBsAg (+) anti-HBs (-) anti-HBc (+) anti-HBc IgM (+) Ηπατίτιδα C Anti-HCV (-) και ΗCV RNA (-) Ηπατίτιδα E Anti-HEV IgM (-)

9 HBV HBV το πρωτότυπο μέλος της οικογένειας hepadnaviridae
Στα θηλαστικά (orthohepadnaviridae) Woodchuck hepatitis virus (WHV) Ground squirrel hepatitis virus HBVs of woolly monkeys and bats Στα πτηνά (avihepadnaviridae) Pekin ducks (duck HBV (DHBV)) Heron HBV Δεν έχει βρεθεί hepadnavirus σε κλασσικά πειραματόζωα (ποντίκια, αρουραίοι, όρνιθες)

10 HBV ιικά σωμάτια - Dane particles
Αντιγόνο επιφάνειας HBsAg Αντιγόνο πυρηνοκαψιδίου HBcAg partially double-stranded, circular but not covalently closed ‘relaxed circular’ (RC) DNA in which the 5’ end of the (-)-strand is covalently linked to the viral P protein

11 Γονότυποι

12 Κενά (πυρηνικών οξέων) σωμάτια
Αντιγόνο Επιφάνειας Αντιγόνο επιφάνειας HBsAg

13

14 NTCP (sodium taurocholate co-transporting polypeptide) Υποδοχέας Εισόδου HBV-HDV στο ηπατοκύτταρο
Yan H, Zhong G, Xu G, He W, Jing Z et. al (2012) Elife 1:e00049 Journal of Hepatology  , DOI: ( /j.jhep )

15 Yuri Churin, Martin Roderfeld, Elke Roeb , HBSN 2015

16 Πρωτεΐνες core και e Δομική

17

18 ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΤΟΥ HBV ΣΤΟ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΟ
ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ cccDNA P (-) + rc-DNA pg-RNA HBcAg Host Pol II C 3.5 Kb Pre-C/C mRNA ΕΝΣΩΜΑΤΩΣΗ ΙΙΚΟΥ DNA Γονιδίωμα ξενιστή 3.5 Kb 2.4 Kb 2.1 Kb 0.7 Kb ΜΕΤΑΓΡΑΦΗ ριβόσωμα Μεταφορά mRNA mRNAs P Είσοδος Pre-C Core (-) DNA ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ Μεταφορά στον πυρήνα Έκδυση HBV Μεταφορά mRNA ER 2.4 Kb 2.1 Kb 0.7 Kb Υποδοχέας Συνυποδοχέας e s e s HBsAg (+) DNA s s s s e s s S e s s s s M Pre-S2 e s s L Pre-S1 s e e s HBX HBeAg e HBV ιικά σωμάτια Dane e e HBsAg Κενά ιικά σωμάτια

19 Ενσωμάτωση στο DNA του ασθενή

20 cccDNA Its fundamental role is that as template for all viral RNAs, and in consequence new virions. Biosynthesis of RC-DNA by reverse transcription of the viral pregenomic RNA is now understood in considerable detail, yet conversion of RC-DNA to cccDNA is still obscure, foremostly due to the lack of feasible, cccDNA-dependent assay systems. Conceptual and recent experimental data link cccDNA formation to cellular DNA repair, which is increasingly appreciated as a critical interface between cells and viruses. Together with new in vitro HBV infection systems, based on the identification of the bile acid transporter sodium taurocholate cotransporting polypeptide as an HBV entry receptor, this offers novel opportunities to decipher, and eventually interfere with, formation of the HBV persistence reservoir.

21 Ηπατοκυτταρικός καρκίνος
Ηπατίτιδα Β Ηπατοκυτταρικός καρκίνος Επώαση 45-180 ημέρες 5,5-10% Χρόνια Λοίμωξη Οξεία Λοίμωξη 33% Κίρρωση Μεταμόσχευση Θάνατος 23% στα 5 έτη 1-2% The incubation perid from time of exposure to onset of symptoms is 6 weeks to 6 months Ηπατική Ανεπάρκεια

22 Barbara Rehermann, Nature Medicine 19, 859–868 (2013)

23

24 Μετάδοση 1. Χώρες χαμηλού επιπολασμού Σεξουαλικά Ενδοφλέβια χρήση ουσιών 2. Χώρες ενδιάμεσου/υψηλού επιπολασμού Περιγεννητικά Ενδοοικογενειακά 3. Ιατρογενώς… Μετάγγιση αίματος – παραγώγων Αιμoκάθαρση Τρύπημα από μολυσμένη βελόνα ή αιχμηρό αντικείμενο (προσωπικό νοσοκομείων, οδοντίατροι, βελονισμός, τατουάζ, piercing)

25 Άτομα σε υψηλό κίνδυνο Νεογνά μολυσμένων μητέρων
Σεξουαλικοί σύντροφοι και μέλη οικογένειας ατόμων με χρόνια ηπατίτιδα Β Άτομα με πολλαπλούς ερωτικούς συντρόφους ή σεξουαλικά μεταδιδόμενο νόσημα MSM Πολυμεταγγιζόμενοι Χρήστες ενδοφλέβιων ναρκωτικών Εργαζόμενοι στο χώρο υγείας Ασθενείς σε μονάδες αιμοκάθαρσης Διαμονή ≥6 μηνών σε περιοχή με ενδιάμεση ή υψηλή ενδημικότητα

26 Οξεία Λοίμωξη

27

28 Ορολογική Διάγνωση Οξείας Ηπατίτιδας Β
Συμπτώματα HBeAg anti-HBe Total anti-HBc Τίτλος IgM anti-HBc anti-HBs HBsAg HBsAg, which can be detected as early as 1 or 2 weeks and as late as 11 or 12 weeks (mode, 30‑60 days) after exposure to HBV. In persons who recover, HBsAg is no longer detectable in serum after an average period of about 3 months. HBeAg is generally detectable in patients with acute infection; the presence of HBeAg in serum correlates with higher titers of HBV and greater infectivity. A diagnosis of acute HBV infection can be made on the basis of the detection of IgM class antibody to hepatitis B core antigen (IgM anti‑HBc) in serum; IgM anti‑HBc is generally detectable at the time of clinical onset and declines to subdetectable levels within 6 months. IgG anti‑HBc persists indefinitely as a marker of past infection. Anti‑HBs becomes detectable during convalescence after the disappearance of HBsAg in patients who do not progress to chronic infection. The presence of anti‑HBs following acute infection generally indicates recovery and immunity from reinfection. 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Εβδομάδες μετά την έκθεση στον ιό

29

30 Ιαιμία (HBV DNA)

31 Because the majority of patients with acute HBV resolve this infection spontaneously, treatment with an oral anti-HBV agent is not necessary. However, the use of an oral anti-HBV agent is not unreasonable to use in a patient who is developing acute liver failure from severe acute HBV.

32

33 Πρόβλημα Δημόσιας Υγείας
57% ηπατικής κίρρωσης και 78% ΗΚΚ οφείλονται σε HBV ή HCV λοίμωξη θάνατοι/έτος οφείλονται σε HBV λοίμωξη WHO (2013). Hepatitis C Fact Sheet No 164. Hepatitis B Fact sheet No 204

34

35

36 Χρόνια Λοίμωξη Οξεία → Χρονία HBV λοίμωξη Χρονία λοίμωξη 90 % 30 %
< 5% Ενήλικος ζωή 30 % Παιδική ηλικία 5 10 20 30 40 50 60 Χρονία λοίμωξη 90 % Χρόνια Περιγεννητική περίοδος

37 Μετάπτωση σε Χρονιότητα
Χρονία (Χρόνια) Οξεία HBeAg anti-HBe HBsAg (>6 μήνες) Τίτλος Total anti-HBc In patients with chronic HBV infection, both HBsAg and IgG anti‑HBc remain persistently detectable, generally for life. HBeAg is variably present in these patients. The presence of HBsAg for 6 months or more is generally indicative of chronic infection. In addition, a negative test for IgM anti‑HBc together with a positive test for HBsAg in a single serum specimen usually indicates that an individual has chronic HBV infection. IgM anti-HBc 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Εβδομάδες

38 Precore Core region region HBcAg HBeAg G 1896A = stop codon, TAG ATG Virion Serum Core gene

39 Ελάχιστη φλεγμονή και ίνωση
Φυσική Πορεία Χρονίας Ηπατίτιδας Β HBeAg (+) HBeAg (-)/Anti-HBe (+) Ανοσολογική Ανοσολογική Μη αναπαραγωγική Αναπαραγωγική ανοχή κάθαρση φάση φάση ALT HBV-DNA HBeAg, hepatitis B e antigen. HBeAg‑positive infections are commonly termed “wild‑type,” and these patients are anti-HBe negative. In such cases, the HBV DNA is typically high at > 20,000 IU/mL (> 100,000 copies/mL). One IU/mL equals approximately 5 copies/mL. HBeAg‑negative disease, also called HBeAg‑negative chronic hepatitis B or “precore mutant” hepatitis B, is characterized by the presence of anti-HBe. In these cases, the HBV DNA level, typically > 2000 IU/mL (or > 10,000 copies/mL) is lower than typically seen with wild‑type hepatitis B infections. Ελάχιστη φλεγμονή και ίνωση Ενεργός φλεγμονή Ανενεργός φορία Ενεργός φλεγμονή

40 Θεραπεία: HBsAg+ > 6 μήνες
HBV DNA > ,000 IU/mL ↑ ή διαλειπόντως ↑ ALT/AST Βιοψία με > μέτρια νεκροφλεγμονή

41 Για ανά τρίμηνο το πρώτο έτος Ανά έτος
Ανενεργός HBsAg φορία HBsAg+ > 6 μήνες HBeAg-, anti-HBe+ HBV DNA < 2000 IU/mL Κ.Φ. ALT/AST Για ανά τρίμηνο το πρώτο έτος Ανά έτος Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50: Chronic Hepatitis B: Update

42 Θεραπεία Peginterferon alfa-2a Entecavir Lamivudine Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine 3 agents recommended as first-line therapy according to major liver disease organizations because of their rapid onset of action, low rate of drug resistance with prolonged use, and generally favorable safety profiles[3,4] Entecavir, peginterferon alfa-2a, and tenofovir Peginterferon contraindicated in patients with decompensated liver disease because of risk of worsening liver disease and infectious complications[3-5] Therefore, HBV clinicians must chose between entecavir and tenofovir for treatment of decompensated cirrhosis Current treatment guidelines recommend that first-line HBV therapy should comprise 1 of the following agents: peginterferon alfa-2a, entecavir, or tenofovir. As stated previously, peginterferon may not be used in patients who are pregnant, are undergoing chemotherapy, have decompensated cirrhosis, or have acute infection. Each class of antiviral agents has advantages and disadvantages. The oral agents have demonstrated a relatively good safety and tolerability profile, as well as high rates of efficacy and potency. The barrier to resistance is variable among agents. They offer a good durability of response. Pegylated interferon has demonstrated efficacy in this patient population, particularly in patients who are HBeAg positive. Duration of peginterferon therapy is finite, with most patients undergoing a maximum of 48 weeks of treatment. However, safety and tolerability are greater concerns with the use of peginterferon than with oral agents.

43

44 Απόκριση σε Αντιική Αγωγή
Τύπος απόκρισης Ορισμός Πρωτογενής μη απόκριση* ↓ HBV DNA ορού κατά < 2 log10 IU/mL μετά από ≥ 24 εβδομάδες θεραπείας Βιοχημική απόκριση ↓ ALT στα φυσιολογικά όρια Ιολογική απόκριση ↓ HBV DNA σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα με PCR και αρνητικό HBeAg σε ασθενείς που ήταν αρχικά θετικοί Ιολογική υποτροπή ↑ HBV DNA κατά 1 log10 IU/mL μετά από διακοπή θεραπείας σε ≥ 2 εξετάσεις σε χρονικό μεσοδιάστημα > 4 εβδομάδες Πλήρης απόκριση Βιοχημική και ιολογική απόκριση συν απώλεια του HBsAg ALT, alanine aminotransferase; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; PCR, polymerase chain reaction. Primary nonresponse to antiviral therapy is defined as failure to reduce HBV DNA by ≥ 2 log10 IU/mL at 24 weeks of therapy. Biochemical response is defined as normalization of serum ALT, whereas virologic response is defined as a decrease in serum HBV DNA to undetectable levels by PCR and loss of e antigen in patients who were initially HBeAg positive. Virologic relapse is said to have occurred when there is a rise in serum HBV DNA of > 1 log10 IU/mL after discontinuation of treatment, confirmed at least twice on tests conducted at least 4 weeks apart. Histologic response is an improvement in the histologic activity index of at least 2 points, with no worsening of fibrosis score compared with the pretreatment liver biopsy. Complete response occurs when all the criteria of biochemical and virologic response are fulfilled and HBsAg loss is evident. *Δεν ισχύει σε θεραπεία με ιντερφερόνη Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:

45 Απώλεια HBsAg

46 Λανθάνουσα - Κρυπτική Ηπατίτιδα Β
Ιαιμία - HBV DNA θετικό και αρνητικό HBsAg αρνητικο Εξαρτάται από την ευαισθησία των μεθόδων και την επίπτωση της λοίμωξης Μεταλλαγές Ανοσοσυμπλέγματα Μετάδοση Ενεργοποίηση σε ανοσοκαταστολή Πρώτη αναφορά το 1978 Paul Schmeltzer and Kenneth E. Sherman Dig Dis Sci (2010) 55:3328–3335

47 Ορολογική Διάγνωση Ηπατίτιδας Β
HBsAg anti-HBc anti-HBs IgM Αξιολόγηση Αρνητικό    Επίνοσος    Θετικό Παλαιά λοίμωξη  Φυσική ανοσία   Εμβολιασμός Οξεία λοίμωξη   Χρόνια λοίμωξη    Παλαιά? Χρόνια?    HBeAg / Anti-HBe

48 ΠΡΟΛΗΨΗ ΕΜΒΟΛΙΟ

49 Εμβολιασμός Τίτλος αντισωμάτων anti-HBs ≥10 IU/L μετά από εμβολιασμό, θεωρείται προστατευτικός έναντι της ιού της ηπατίτιδας Β Σε όσους δεν ανταποκρίθηκαν στον εμβολιασμό (anti-HBs<10 IU/L), πρέπει να χορηγούνται άλλες τρεις δόσεις εμβολίου (2ος κύκλος) και να ελέγχεται ξανά ο τίτλος anti-HBs Η πιθανότητα απάντησης στο δεύτερο σχήμα εμβολιασμού είναι 30-50%

50 Τύπος έκθεσης Μολυσματικότητα πηγής Ευαισθησία Εκτεθέντος

51

52 Hepatitis D (Delta) Virus
HBsAg RNA d antigen HDV is a defective single‑stranded RNA virus that requires the helper function of HBV to replicate. HDV requires HBV for synthesis of envelope protein composed of HBsAg, which is used to encapsulate the HDV genome.

53

54 Geographic Distribution of HDV Infection
Taiwan Pacific Islands In general, the global pattern of HDV infection corresponds to the prevalence of chronic HBV infection; however, several distinct features of the distribution of HDV infection have been identified. In countries with a low prevalence of chronic HBV infection, HDV prevalence is generally low among both asymptomatic HBV carriers (<10%) and among patients with chronic HBV‑related liver disease (<25%). HDV infection in these countries occurs most commonly among injecting drug users and persons with hemophilia. In countries with moderate and high levels of chronic HBV prevalence, the prevalence of HDV infection is highly variable. In southern Italy and in parts of Russia and Romania, the prevalence of HDV infection is very high among both asymptomatic HBV carriers (>20%) and among patients with HBV‑related chronic liver disease HBV (>60%). Other countries, including northern Italy, Spain, Turkey, and Egypt, have a moderate prevalence of HDV infection among asymptomatic HBV carriers (10%‑19%) and among patients with chronic HBV‑related liver disease (30%‑50%). However, in most of Southeast Asia and China, where the prevalence of chronic HBV infection is very high, HDV infection is uncommon. In some South American countries in the Amazon River Basin, periodic epidemics of HDV infection have occurred among chronic HBV carriers in relatively isolated regions. Disease related to HDV infection in these outbreaks has been very severe, with rapid progression to fulminant hepatitis and case‑fatality rates of 10%‑20%. The cause of the atypical course of HDV infection in these populations is unknown. *(Note: The map of anti‑HDV prevalence generalizes available data and patterns may vary within countries.) Low HDV Prevalence High Intermediate Very Low No Data

55 HDV Λοίμωξη Συλλοίμωξη με HBV Επιλοίμωξη σε χρόνια HBV λοίμωξη
Οξεία νόσος Χαμηλός κίνδυνος χρονιότητας Επιλοίμωξη σε χρόνια HBV λοίμωξη Συνήθως χρόνια HDV λοίμωξη Υψηλός κίνδυνος σοβαρής χρόνιας ηπατικής νόσου Επώαση 3-7 εβδομάδες 20 20 20

56 Hepatitis D Virus Τρόποι μετάδοσης ΌΠΩΣ Ο HBV Παρεντερικά (αίμα)
IV ναρκωτικά Τατουάζ Ξυραφάκια ….. Σεξουαλική επαφή Από μητέρα στο νεογνό 21 21 21

57 Typical Serological Course
HBV – HDV Coinfection Typical Serological Course Time after Exposure Anti-HBs Symptoms ALT Elevated Total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg Titer [SLIDE 68] HBV‑HDV Coinfection: Typical Serologic Course The serologic course of HDV infection varies depending on whether the virus is acquired as a coinfection with HBV or as a superinfection of a person with chronic HBV infection. In most persons with HBV‑HDV coinfection, both IgM antibody to HDV (anti‑HDV) and IgG anti‑HDV are detectable during the course of infection. However, in about 15% of patients the only evidence of HDV infection may be the detection of either IgM anti‑HDV alone during the early acute period of illness or IgG anti‑HDV alone during convalescence. Anti‑HDV generally declines to subdetectable levels after the infection resolves and there is no serologic marker that persists to indicate that the patient was ever infected with HDV. Hepatitis Delta antigen (HDAg) can be detected in serum in only about 25% of patients with HBV‑HDV coinfection. When HDAg is detectable it generally disappears as HBsAg disappears and most patients do not develop chronic infection. Tests for IgG anti‑HDV are commercially available in the United States. Tests for IgM anti‑HDV, HDAg and HDV RNA by PCR are only available in research laboratories.

58 HBV – HDV Super-infection
Typical Serological Course Jaundice Symptoms ALT Total anti-HDV IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg Titer Time after Exposure In patients with chronic HBV infection who are superinfected with HDV several characteristic serologic features generally occur, including: the titer of HBsAg declines at the time HDAg appears in the serum, HDAg and HDV RNA remain detectable in the serum because chronic HDV infection generally occurs in most patients with HDV superinfection, unlike the case with coinfection, high titers of both IgM and IgG anti‑HDV are detectable, which persist indefinitely

59 Έλεγχος για HDV Έμμεση διάγνωση μέσω αντισωμάτων IgG και IgM
Xρόνια ηπατίτιδα δ: IgG και IgM anti-HDV Η ανίχνευση του HDV RNA με PCR είναι η πιο αξιόπιστη μέθοδος διάγνωσης ειδικά σε αρχική φάση της λοίμωξης

60 Θεραπεία (IFN)

61 Alessia Ciancio & Mario Rizzetto Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2014)

62 HBV-HDV Superinfection
Hepatitis D - Πρόληψη HBV-HDV Coinfection Pre or postexposure prophylaxis to prevent HBV infection (HBIG and/or Hepatitis B vaccine) ΕΜΒΟΛΙΟ HBV HBV-HDV Superinfection Education to reduce risk behaviors among persons with chronic HBV infection ΕΝΗΜΕΡΩΣΗ – ΤΡΟΠΟΠΟΙΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΑΣ 25 25 25

63