Αναστολείς IFNα στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο

Παρουσίαση με θέμα: "Αναστολείς IFNα στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Αναστολείς IFNα στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο
Αντώνης Φανουριάκης Μονάδα Ρευματολογίας και Κλινικής Ανοσολογίας Δ’ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» Λεμεσός, 21/10/2017

2 Μέχρι πρότινος... «Systemic lupus erythematosus is the place where all drugs go to die...” Unknown Αιτίες προηγούμενων αποτυχιών Σύνθετο νόσημα με μεγάλη ετερογένεια Σχεδιασμός μελετών (Υπερβολική background ανοσοκατασταλτική αγωγη - Προβληματική επιλογή τελικών σημείων) Αναποτελεσματικά φάρμακα; Thanou A, Merrill JT. Nat Rev Rheumatol 2014;10:23-34; Furie R, et al. Semin Nephrol 2015;35:

3 Το επιτυχημένο παράδειγμα του belimumab
Δύο πολύ μεγάλες RCTs (BLISS-52 και BLISS-76) - > 1500 ασθενείς Δημιουργία ενός νέου – και πολύ περίπλοκου – δείκτη (SLE response index, SRI) ΔSRI(4) 10-14% μεταξύ belimumab και PBO!! Αυξανόμενα δεδομένα αποτελεσματικότητας από μελέτες παρατήρησης στην καθημερινή πράξη Navarra S, et al. Lancet 2011;377:921-31; Furie R, et al. Arthritis Rheum 2011;63: ; Iaccarino L, et al. Arthritis Care Res 2016;69: ; Parodis I, et al. Autoimmunity Rev 2017;16:343-51; Fanouriakis A, et al (in preparation )

4 SLE Responder Index (SRI)
SLE Responder Index (all 3 conditions must be met to be a responder) ≥4 συνολική μείωση στο SELENA-SLEDAI Όχι νέες εξάρσεις BILAG 1A ή 2B Όχι επιδείνωση στο PGA (<0.3 αύξηση σκορ) + + Furie RA et al. Arthritis Rheum 2011; 63, Wallace DJ, et al. Ann Rheum Dis 2014;73

5 Η οικογένεια των ιντερφερονών
IFN-α IFB-β IFN-ω... IFN-λ IFN-γ Parker BS, et al. Nat Rev Cancer 2016;16, 131–144

6 Διαφάνεια Γ. Μπερτσιάς

7 Ο κομβικός ρόλος της IFNα στην παθογένεση του ΣΕΛ
Θεραπεία με type I IFN για κακοήθειες ή χρόνιες λοιμώξεις: Κλινική εικόνα τύπου ΣΕΛ Microarrays: Πολλαπλά γονίδια επαγόμενα από την IFN στα PBMCs ασθενών με ΣΕΛ Ποντίκια IFNΑR KO: Βελτίωση κλινική εικόνας αυτοανοσίας (νεφρίτιδα, αιμολυτική αναιμία, θνητότητα IFNa + dsDNA στον ορό: Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης νεφρίτιδας Hooks JJ, et al. N Engl J Med 1979;301:5-8; Ronnblom LE, et al. Ann Intern Med 1991;115:178-83; Bennett L, et al. J Exp Med 2003;197: ; Santiago-Raber ML, et al. J Exp Med 2003;197: ; Olferiev M, et al. Arthritis Rheum 2013;65s;

8 Ο κομβικός ρόλος της IFNα στην παθογένεση του ΣΕΛ
Θεραπεία με type I IFN για κακοήθειες ή χρόνιες λοιμώξεις: Κλινική εικόνα τύπου ΣΕΛ Microarrays: Πολλαπλά γονίδια επαγόμενα από την IFN στα PBMCs ασθενών με ΣΕΛ Ποντίκια IFNΑR KO: Βελτίωση κλινική εικόνας αυτοανοσίας (νεφρίτιδα, αιμολυτική αναιμία, θνητότητα IFNa + dsDNA στον ορό: Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης νεφρίτιδας Hooks JJ, et al. N Engl J Med 1979;301:5-8; Ronnblom LE, et al. Ann Intern Med 1991;115:178-83; Bennett L, et al. J Exp Med 2003;197: ; Santiago-Raber ML, et al. J Exp Med 2003;197: ; Olferiev M, et al. Arthritis Rheum 2013;65s;

9 Ο κομβικός ρόλος της IFNα στην παθογένεση του ΣΕΛ
Θεραπεία με type I IFN για κακοήθειες ή χρόνιες λοιμώξεις: Κλινική εικόνα τύπου ΣΕΛ Microarrays: Πολλαπλά γονίδια επαγόμενα από την IFN στα PBMCs ασθενών με ΣΕΛ Ποντίκια IFNΑR KO: Βελτίωση κλινική εικόνας αυτοανοσίας (νεφρίτιδα, αιμολυτική αναιμία, θνητότητα IFNa + dsDNA στον ορό: Αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης νεφρίτιδας Hooks JJ, et al. N Engl J Med 1979;301:5-8; Ronnblom LE, et al. Ann Intern Med 1991;115:178-83; Bennett L, et al. J Exp Med 2003;197: ; Santiago-Raber ML, et al. J Exp Med 2003;197: ; Olferiev M, et al. Arthritis Rheum 2013;65s;

10 Ο κομβικός ρόλος της IFNα στην παθογένεση του ΣΕΛ
Rönnblom L & Elkon KB. Nat Rev Rheumatol 2010;6:339–347

11 Αναστέλλοντας τις IFNs σε αυτοάνοσες καταστάσεις
Oon S, et al. Clin Transl Immunology 2016;5:e79

12 238 ασθενείς 159 rontalizumab 79 PBO Συγχορηγούμενες θεραπείες
PO Pz (≤20 mg/day, or equivalent HCQ Λοιπά ανοσοκατασταλτικά: Διακοπή στην έναρξη της μελέτης 238 ασθενείς 159 rontalizumab 79 PBO Κριτήρια εισόδου (+) ANA Ενεργός νόσος (BILAG) BILAG-2004 Α σε 1 σύστημα ή BILAG-2004 Β σε 2 συστήματα Physician’s Global Assessment (PGA) ≥1 (scale: 0 (none) to 3 (severe)) Αποκλεισμός νεφρίτιδας, ασταθούςΝΨΣΕΛ, ασταθούς ΑΦΣ Πρωταρχικό τελικό σημείο: % ασθενών με: Βελτίωση όλων των BILAG A domains σε Β ή καλύτερα Βελτίωση όλων των BILAG Β domains σε C ή καλύτερα Όχι νέα BILAG A ή > 1 BILAG B εκδήλωση Όχι προσθήκη ανοσοκατασταλτικού Kalunian KC, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:196–202

13 Σχεδιασμός- Τυχαιοποίηση
Part 1: IV rontalizumab Part 2: SC rontalizumab Kalunian KC, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:196–202

14 IFN signature metric (ISM) status
180 (76%) 58 (24%) Kalunian KC, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:196–202

15 Αποτελεσματικότητα - Ασφάλεια
BILAG response Καλύτερες SRI(4) απαντήσεις στους ISM-low ασθενείς (!) με το IV rontalizumab (αλλά μόνο 28 ασθενείς) SRI(4) response p μη σημαντικό σε όλες τις συγκρίσεις Ασφάλεια Επίπτωση όλων των ΑΕ, παρόμοια μεταξύ PBO και rontalizumab Kalunian KC, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:196–202

16 Συγχορηγούμενες θεραπείες PO Pz (≤20 mg/day, or equivalent
AZA (≤150mg/day) HCQ MMF/MPA (≤3.0 g/day) SC/PO MTX (≤20 mg/week) 431 ασθενείς 108 PBO mg sifalimumab mg sifalimumab mg sifalimumab Κριτήρια εισόδου (+) ANA ή anti-Sm ή anti-ds DNA SLEDAI-2K ≥ 6 BILAG-2004 of ≥1A or ≥2B organ system scores Physician’s Global Assessment (PGA) ≥1 (scale: 0 (none) to 3 (severe)) Αποκλεισμός νεφρίτιδας και ΝΨΣΕΛ Πρωταρχικό τελικό σημείο: % ασθενών με SRI(4) απάντηση την εβδομάδα 52 Σημαντικότητα: p<0.1 Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:

17 Baseline χαρακτηριστικά
Φυλή Λευκη, % Μαύρη, % 52-62 <10 Περιοχή ΗΠΑ, Β. Ευρώπη, % Ν. Αμερική, Αν. Ευρώπη, % 32% 68% Διάρκεια νόσου, μηνές 90-104 IFN-high, % 80-82 Δόση πρεδνιζόνης, μέση SLEDAI-2K ≥ 10, % CLASI, μέσο PGA, μέσο Klein RS, et al. Rheum Dis Clin North Am. 2010;36:33–51 CLASI grading Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:

18 Αποτελεσματικότητα SRI(4) responders
Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:

19 Ανταπόκριση της δερματικής προσβολής
~ 60% απάντηση στο PBO!! Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:

20 Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:1909-16

21 Αυξημένη επίπτωση HZV infection
Khamashta M, et al. Ann Rheum Dis 2016;75:

22 Συγχορηγούμενες θεραπείες PO Pz (≤40 mg/day, or equivalent)
AZA (≤200 mg/day) HCQ MMF/MPA (≤ 2.0 g/day) SC/PO MTX (≤ 25 mg/week) 305 ασθενείς 102 PBO mg anifrolumab mg anifrolumab IFN-gene signature (4 γονίδια) Κριτήρια εισόδου (+) ANA ή anti-Sm ή anti-ds DNA SLEDAI-2K ≥ 6 BILAG-2004 of ≥1A or ≥2B organ system scores Physician’s Global Assessment (PGA) ≥1 (scale: 0 (none) to 3 (severe)) Αποκλεισμός νεφρίτιδας και ΝΨΣΕΛ Πρωταρχικό τελικό σημείο: % ασθενών με SRI(4) απάντηση την εβδομάδα 24 + μείωση δόσης Pz < 10mg/d ως wk 24 Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

23 Baseline χαρακτηριστικά
Φυλή Λευκη, % Μαύρη, % 35-49 9-19 Διάρκεια νόσου, μηνές 90-100 IFN-high, % 74-76 Δόση πρεδνιζόνης, μέση SLEDAI-2K ≥ 10, % CLASI, μέσο Διογκωμένες/Επώδυνες αρθρώσεις, μέσο ~10/~8 PGA, μέσο Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

24 Αποτελέσματα SRI (4) response All patients IFN-high patients p=0.063
Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

25 Αποτελέσματα Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

26 Αποτελέσματα Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

27 Αποτελέσματα Δέρμα % ασθενών με CLASI ≥ 10 στο baseline
που πέτυχαν ≥ 50% στο CLASI score Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

28 Αποτελέσματα Μυοσκελετικό
% ασθενών με ≥ 8 αρθρώσεις στο baseline που πέτυχαν ≥ 50% μείωση στον αριθμό των αρθρώσεων Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

29 Ασφάλεια Furie R, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:

30 Συγκριτικός πίνακας μελετών
Αναστολέας IFN-a Autoabs ds DNA(+)(%) High IFN (%) GCs Tapering GCs Primary outcome Results Anifrolumab (+) ANA και/ή anti-ds DNA 71-8% 74-76 80-88 Encouraged but not required % SRI(4)+ μείωση GCs (24 wks) ✔ στους high IFN 300 mg (p=0.034) Rontalizumab (+) ANA (past or current) 42-71 66-80 81-89 Taper to ≤ 10 at wk 6 required % BILAG A  B + all BILAG BC (24 wks) ✖ στους high IFN (p=0.51) Sifalimumab (+) ANA και/ή anti-ds DNA και/ή anti-Sm 78-83 81 80-89 Permitted but not required % SRI(4)+ μείωση GCs (52 wks) ✔ στους high IFN (p=0.038) Massarotti EM, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69:245-8

31 Αναστολείς IFNα στον ΣΕΛ Συμπεράσματα
Σύνθετη νόσος = Σύνθετη μελέτη Το anifrolumab φαίνεται να έχει τα καλύτερα αποτελέσματα στη μείωση της ενεργότητας νόσου στον εξωνεφρικό ΣΕΛ Ασθενείς με ισχυρή σφραγίδα IFN-α (high IFN signature) απαντούν καλύτερα σε αναστολείς IFN-α σε σχέση με ασθενέστερη έκφραση IFN-α Προσοχή για την πιθανόν αυξημένη επίπτωση ιογενών λοιμώξεων με την αναστολή της IFN-α Εν αναμονή εγκριτικών μελετών φάσης ΙΙΙ, χρειαζόμαστε περισσότερα δεδομένα για την ανταπόκριση των ξεχωριστών κλινικών εκδηλώσεων Van Vollenhoven R. Ann Rheum Dis 2017;75: