φυσική ή μη ειδική ανοσία (Innate, Natural, Non-Specific Immunity)

Παρουσίαση με θέμα: "φυσική ή μη ειδική ανοσία (Innate, Natural, Non-Specific Immunity)"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 φυσική ή μη ειδική ανοσία (Innate, Natural, Non-Specific Immunity)
είναι το αρχαιότερο εξελικτικό σύστημα το οποίο παρέχει προστασία σε πολυκυττάριους οργανισμούς έναντι πληθώρας παθογόνων μικροοργανισμών, χωρίς προηγούμενη έκθεση σε αυτούς πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού

2 κύρια χαρακτηριστικά φυσικής ανοσίας
κύρια χαρακτηριστικά φυσικής ανοσίας έχει ικανότητα να ενεργοποιεί δραστικούς μηχανισμούς που θα καταστρέψουν το παθογόνο μέσα σε μικρό χρονικό διάστημα (άμεσα) έχει ικανότητα να αναγνωρίζει δομές κοινές σε πολλούς μικροοοργανισμούς, οι οποίες δεν ανευρίσκονται στον μακροοργανισμό (άνθρωπο) δεν διεγείρει αντιδράσεις αυτοανοσίας εκλύεται πάντα με την ίδια ένταση (μεγίστη)

3 κύρια χαρακτηριστικά φυσικής ανοσίας
κύρια χαρακτηριστικά φυσικής ανοσίας η απάντηση είναι ανεξάρτητη από τη παρουσία του αντιγόνου (βασίζεται σε δομές που προϋπάρχουν) δεν έχει ειδικότητα για το αντιγόνο δεν υπάρχει ανοσολογική μνήμη έχει ικανότητα να ενεργοποιεί και να καθορίζει τον τύπο (Τ1 ή Τ2) της ειδικής ανοσιακής απάντησης

4 PAMPs (Pathogen-associated Molecular Patterns)
οι δομές αυτές αποτελούν συστατικά μόνο των μικροοργανισμών και όχι του ξενιστή

5 PAMPs (Pathogen-associated Molecular Patterns)
Λιποπολυσακχαρίδη (LPS) των Gram(-) μικροβίων πεπτιδογλυκάνη και το τειχοϊκό οξύ των Gram(+) μικροβίων dsRNA των ιών μαννάνες των ζυμών μη μεθυλιωμένη CpG-ακολουθία βακτηριακoύ DNA Ν-φορμυλομεθιονυλ πεπτίδια (μικροβιακές πρωτεΐνες) φωσφορυλοχολίνη (μικροβιακές μεμβράνες) γλυκάνες πλούσιες σε μαννόζη (γλυκοπρωτεΐνες και γλυκολιποειδή των μικροβίων)

6 DAMPs (Damage-associated Molecular Patterns)
εκκρίνονται από κύτταρα ελαφρώς κατεστραμμένα που έχουν υποστεί stress απελευθερώνονται από αποπτωτικά ή νεκρωμένα κύτταρα (π.χ. HSP72, HMGB1) παράγονται από κατεστραμμένα συστατικά της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (π.χ. υαλουρονικό, φιμπρονεκτίνη, θειική ηπαρίνη)

7 PRRs (Pattern Recognition Receptors)
η αναγνώριση των PAMPs επιτυγχάνεται από τους υποδοχείς αναγνώρισης προτύπων (PRRs) ανήκουν σε διάφορες πρωτεϊνικές ομάδες κωδικοποιούνται από συντηρημένα αρχέγονα γονιδιακά στοιχεία (germline) μικρή ποικιλότητα σύστημα της φυσικής ανοσίας μπορεί να αναγνωρίσει 103 PAMPs δεν εμφανίζουν κλωνική κατανομή

8 Toll-like receptors-TLRs
οικογένεια (μεμβρανικών) υποδοχέων που λειτουργούν ως PRRs περιγράφησαν για πρώτη φορά στη μύγα Drosophila (Toll) στον άνθρωπο έχουν περιγραφεί 10 μέλη (TLR1-10) στα θηλαστικά 11 μέλη

9 DAMPs PAMPs

10 κύρια συστατικά της φυσικής ανοσίας
ανατομικοί φραγμοί (επιθήλια) - δέρμα - βλεννογόνοι κύτταρα - φαγοκύτταρα (ουδετερόφιλα, μακροφάγα) - ΝΚ χημικοί μεσολαβητές κυτταροκίνες

11

12 φυσικοί (ανατομικοί) φραγμοί
Δέρμα Μηχανικός φραγμός που εμποδίζει την είσοδο των παθογόνων Όξινο PH (παρουσία γαλακτικού οξέος , λιπαρών οξέων) αναστέλλει την ανάπτυξη των περισσοτέρων παθογόνων

13 φυσικοί (ανατομικοί) φραγμοί
Βλεννογόνοι (εσωτερικά επιθήλια) αναπνευστικής οδού γαστρεντερικής οδού ουροποιογεννητικής οδού

14 οι βλεννογόνοι παρέχουν φραγμούς:
Μηχανικούς ισχυρή σύνδεση των επιθηλιακών κυττάρων βλέννα παγιδεύει σωματίδια και μικροοργανισμούς, εμποδίζει την προσκόλληση τους στα επιθηλιακά κύτταρα κίνηση του κροσσωτού επιθηλίου της αναπνευστικής οδού ροή υγρών στο ουροποιητικό σύστημα ροή αέρα στους αεραγωγούς κινητικότητα (περισταλτισμός) του εντέρου

15 οι βλεννογόνοι παρέχουν φραγμούς:
Κυτταρικούς ενδοεπιθηλιακά Τ κύτταρα ανευρίσκονται στην επιδερμίδα και στα επιθήλια των βλεννογόνων οι TcR υποδοχείς τους είναι στην πλειονότητα γδ έχουν περιορισμένη ποικιλότητα αναγνωρίζουν άμεσα (χωρίς προηγηθεί κλωνική εξάπλωση) πολλές φορές χωρίς MHC περιορισμό αντιγόνα των επιθηλίων που εκφράζονται μόνο όταν τα κύτταρα μολυνθούν - μικροβιακές δομές πιθανή λειτουργία (έκκριση κυτταροκινών, φαγοκυττάρωση, καταστροφή μολυσμένων κυττάρων)

16 οι βλεννογόνοι παρέχουν φραγμούς:
Μικροβιακούς (φυσιολογική χλωρίδα ) Αποικισμός επιθηλίων από μη παθογόνα (σαπρόφυτα) ανταγωνίζεται τα παθογόνα περιορίζοντας τη διάθεση θρεπτικών ουσιών καταλαμβάνοντας τις θέσεις προσκόλλησης τους στα επιθήλια παράγοντας ουσίες (π.χ. Colicins από την E. coli) που εμποδίζουν τον αποικισμό άλλων μικροβίων καταστροφή χλωρίδας (χορήγηση αντιβιοτικών)  κατάληψη από παθογόνα  λοιμώξεις

17 οι βλεννογόνοι παρέχουν φραγμούς:
Χημικούς επιφανειοδραστικές πρωτείνες Α & D (surfactant protein SP-A, SP-D) - παράγονται από τον κυψελιδικό βλεννογόνο - ανήκουν στις collectins (collagen + lectin) - συνδέονται και καλύπτουν τα παθογόνα, διευκολύνοντας την κάθαρση τους από τα φαγοκύτταρα (οψωνίνες)

18 Οι βλεννογόνοι παρέχουν φραγμούς:
Χημικούς όξινο PH του στομάχου και τα πεπτικά ένζυμα όξινο PH του κόλπου (γαλακτοβάκιλλος) λυσοζύμη (σίελο, δάκρυα, εντερικό επιθήλιο)  διασπά τη πεπτιδογλυκάνη των Gram(+) μικροβίων αντιμικροβιακά πεπτίδια (defensins α,β,θ) μικρά κατιονικά πεπτίδια που φονεύουν ή αδρανοποιούν ευρύ φάσμα μικροβίων, μυκήτων, παρασίτων ή ιών, πιθανόν καταστρέφοντας τη μεμβράνη των μικροοργανισμών α-defensins ή cryptidins (εντερικό βλεννογόνο) - β-defensins (αναπνευστικό βλεννογόνο)

19

20

21 περιβάλλον : διαρκής απειλή για τον οργανισμό 
περιβάλλον : διαρκής απειλή για τον οργανισμό  επιστράτευση ποικίλων πολυπλόκων αμυντικών μηχανισμών ανατομικοί φραγμοί (φυσικά εμπόδια) =άμυνα πρώτης γραμμής επιθήλια:στρώματα επιθηλιακών κυττάρων *σύνδεση μέσω κυτταρικής προσκόλλησης *πρόσδεση κυτταροσκελετών γειτονικών κυττάρων *πρόσδεση ΕΚ με εξωκυττάρια θεμέλια ουσία *εξασφάλιση δομικής ακεραιότητας

22 τα επιθηλιακά κύτταρα λειτουργούν ως
φυσικος φραγμός λόγω εξειδικευμένων δομών: *αποφρακτική σύναψη: εστιακή περιοχή στενής προσέγγισης γειτονικών κυτταρικών μεμβρανών (tight junction) *ανεπτυγμένες στο εντερικό επιθήλιο *στόχος εντεροπαθογόνων

23 υποστήριξη μηχανικής σύνδεσης
*δεσμοσώματα : συνδέουν το δίκτυο ενδιαμέσων νηματίων γειτονικών κυττάρων *ημιδεσμοσώματα : συνδέουν κύτταρα με εξωκυττάρια θεμέλια ουσία ειδικό γνώρισμα επιθηλιακών κυττάρων δημιουργούν στενή μηχανική σύνδεση μεταξύ κυττάρων και εξ θεμέλιας ουσίας  ανθεκτικότητα σε δυνάμεις τριβής και αποκόλλησης *occludins, claudins: ρυθμίζουν την ισχυρή σύνδεση ΕΚ

24

25

26

27

28

29

30 δέρμα, βλεννογόνοι: *διατηρούν δραστικό αντιμικροβιακό περιβάλλον
*αποτελούν δυναμικό σύστημα φυσικής άμυνας *τοπική άμυνα: εγγενής και επαγώμενη εγγενής: αντιμικροβιακά πεπτίδια επαγώμενη: απάντηση ΕΚ σε διάφορα μικρόβια  1.  παραγωγής αντιμικροβιακών παραγόντων 2.κινητοποίηση δικτύου μηνυμάτων(signal network)  στρατολόγηση ΦΚ παραγωγή μεσολαβητών (ΕΚ, ΦΚ) περαιτέρω  ΑΠ

31 Μηχανισμός αναγνώρισης
Μηχανισμός αναγνώρισης Τα ΕΚ αναγνωρίζουν PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns/συνδεόμενοι με την παθογονικότητα μοριακοί σχηματισμοί) μέσω PRRs (Pattern Recognition Receptors /υποδοχείς αναγώρισης μοριακών σχηματισμών) PRRs: LPS R/ CD14, Toll-like Receptors/ TLR οδός μεταβίβασης μηνυμάτων (signal transduction)  μεταγραφή  έκφραση μεσολαβητών (πχ κυτταροκίνες)

32 Διάσπαση φραγμού : τραύματα εγκαύματα
Διαταραχή λειτουργίας φραγμού:  έκκριση βλέννης κατάργηση κινητικότητας κροσσωτού επιθηλίου επιρρέπεια σε λοιμώξεις

33 Αντιμικροβιακά πεπτίδια
Υποψήφια για νέου τύπου θεραπευτικές προσεγγίσεις λοιμώξεων αναπνευστικού BAL σε φλεγμονώδη νοσήματα αναπνευστικού(σαρκοείδωση)  αντιμικροβιακή δραστηριότητα  περιορισμός λοιμώξεων αναπνευστικού

34 Καταστολή τοπικών αμυντικών μηχανισμών
νοσήματα και στοιχεία ρύπανσης ατμοσφαιρικού αέρα  μεταβολή μικροπεριβάλλοντος  καταστολή δραστηριότητας τοπικού αντιμικροβιακού συστήματος  επιδεκτικότητα σε λοιμώξεις (πχ αναπνευστικού) Cystic Fibrosis (CF): μετάλλαξη γονιδίου (κανάλια χλωριούχων)  μη λειτουργική αντλία ιόντων (επιθήλιο αεραγωγών)   ΝaCl   αντιμικροβιακή δραστηριότητα block αντίδρασης : + defensins/ -μικροβιακές μεμβράνες (ion charge competition) διαταραχή SP-A, SP-D Γενετική πολυμορφία (ASL): προδιαθεσικός παράγων λοιμώξεων αναπνευστικού

35 ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ)
ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ) παράγονται στο μυελό των οστών από το πολυδύναμο αρχέγονο κύτταρο (stem cell) με μια διαδικασία που διαρκεί ημέρες απελευθερώνονται στην κυκλοφορία όπου παραμένουν για 7-10 h μεταναστεύουν στους ιστούς όπου έχουν βραχύβια διάρκεια ζωής

36 ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ)
ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ) αποτελούν τα κυρίαρχα φαγοκύτταρα του κυκλοφορούντος αίματος είναι τα πρώτα κύτταρα που φθάνουν στο σημείο της φλεγμονής (σε λίγες ώρες) απαντώντας σε χημειοτακτικά ερεθίσματα

37 ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ)
ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ)

38 ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ)
ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ) 4 είδη κοκκίων/κυστιδίων αζουρόφιλα ή πρωτογενή ειδικά ή δευτερογενή κοκκία ζελατινάσης ή τριτογενή εκκριτικά κυστίδια (ενδοκυττάριοι σχηματισμοί, με μεγάλη κινητικότητα)

39 κοκκία ουδετεροφίλων ισχύει ο γενικός κανόνας
ισχύει ο γενικός κανόνας τα κοκκία που σχηματίζονται πρώτα είναι τα πιο πυκνά και κινητοποιούνται τελευταία σειρά εξωκύτωσης εκκριτικά κυστίδια → κοκκία ζελατινάσης → ειδικά κοκκία → αζουρόφιλα κοκκία

40 ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ)
ουδετερόφιλα κοκκιοκύτταρα ή πολυμορφοπύρηνα (ΠΜΠ) απελευθερώνουν το περιεχόμενο τους σε διαφορετικές χρονικές στιγμές με σκοπό: προσκόλληση στο ενδοθήλιο (εκκριτικά κυστίδια) μετακίνηση δια μέσου της βασικής μεμβράνης (κοκκία ζελατινάσης) θανάτωση και πέψη των φαγοκυτταρωθέντων μικροοργανισμών (ειδικά και αζουρόφιλα κοκκία)

41 παραγωγή κυτταροκινών από τα ουδετερόφιλα
παραγωγή κυτταροκινών από τα ουδετερόφιλα εγγενώς ή ύστερα από διέγερση παράγουν: προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ( TNF-α, IL-1, IL-12) αντιφλεγμονώδεις κυτταροκίνες ( ΙL-1Ra) χημειοκίνες (IL-8) άλλες κυτταροκίνες (IFN-α και β) αυξητικούς παράγοντες (Granulocyte-colony stimulating factor G-CSF)

42 σύστημα μονοκυττάρων/μακροφάγων
σύστημα μονοκυττάρων/μακροφάγων ωριμάζουν στο Μ.Ο. μέχρι το στάδιο του προμονοκυττάρου εισέρχονται στη κυκλοφορία  διαφοροποιούνται σε μονοκύτταρα παραμένουν στη κυκλοφορία περίπου 8h

43 σύστημα μονοκυττάρων/μακροφάγων
σύστημα μονοκυττάρων/μακροφάγων μονοκύτταρα του αίματος μεταναστεύουν στους ιστούς όπου διαφοροποιούνται σε εξειδικευμένα μακροφάγα των ιστών κύτταρα Kupffer (ήπαρ) κυψελιδικά μακροφάγα (πνεύμονες) κύτταρα μικρογλοίας (νευρικό σύστημα) ιστιοκύτταρα (συνδετικό ιστό) μεσαγγειακά κύτταρα (νεφρός) οστεοκλάστες (οστά)

44 μακροφάγα

45 μακροφάγα

46 μακροφάγα απαντούν ταχέως σχεδόν όπως και τα ΠΜΠ
παραμένουν περισσότερο στο σημείο της φλεγμονής (έχουν μεγαλύτερο χρόνο ζωής)  κύρια δραστικά κύτταρα στα όψιμα στάδια της φυσικής ανοσίας (1-2 μέρες μετά τη λοίμωξη) μπορούν να διαφοροποιηθούν περαιτέρω στο σημείο της λοίμωξης

47 κύριες λειτουργίες μακροφάγων
φαγοκυττάρωση παρουσίαση του αντιγόνου στα Τ κύτταρα λειτουργούν ως APC  συμμετέχουν στην ειδική ανοσιακή απάντηση έκκριση κυτταροκινών

48 έκκριση κυτταροκινών από τα μακροφάγα
έκκριση κυτταροκινών από τα μακροφάγα μόνο τα ενεργοποιημένα μακροφάγα παράγουν κυτταροκίνες

49 δράση κυτταροκινών

50 έκκριση TNF-α από τα μακροφάγα
Τοπική:ευεργετική - φαγοκυττάρωση - επαγωγή επίκτητης ανοσίας Συστηματική:καταστροφική - σηπτικό shock - διάχυτη ενδαγγειακή πήξη - θάνατος

51 μακροφάγα φαγοκυτταρώνουν επίσης αποπτωτικά κύτταρα κύτταρα όγκων

52 άλλες λειτουργίες των ενεργοποιημένων μακροφάγων

53 λειτουργικές απαντήσεις των φαγοκυττάρων στα παθογόνα περιλαμβάνουν 4 διαδοχικά στάδια
προσέλκυση στο σημείο της λοίμωξης (χημειοταξία) σύνδεση και αναγνώριση ενδοκύτωση καταστροφή των φαγοκυτταρωθέντων μικροοργανισμών

54 προσέλκυση στο σημείο της φλεγμονής

55 Aulus Cornelius Celsus
φλεγμονώδης απάντηση Aulus Cornelius Celsus

56 φλεγμονώδης απάντηση σημεία της φλεγμονής
ερυθρότητα & αύξηση της θερμοκρασίας οφείλονται στην αγγειοδιαστολή οίδημα οφείλεται στην εξαγγείωση υγρού λόγω αυξημένης διαπερατότητας των αγγείων πόνος οφείλεται στη δράση της βραδυκινίνης που διεγείρει τους υποδοχείς του πόνου στο δέρμα

57 σύνδεση και αναγνώριση
διευκολύνονται από υποδοχείς για συστατικά των μικροβίων (MR, scavenger receptors) oψωνίνες - αντισώματα (Igs) - παράγοντες του C (C3b) - λεκτίνες (MBL, CRP, φιμπρονεκτίνη, ινωδογόνο)

58 φαγοκυττάρωση

59 οψωνίνες - οψωνινοποίηση
οι οψωνίνες διευκολύνουν τη φαγοκυττάρωση έως και 4000 φορές

60 καταστροφή των ενδοκυτωθέντων μικροοργανισμών
καταστροφή των ενδοκυτωθέντων μικροοργανισμών με τις κυτταροτοξικές πρωτεΐνες των λυσοσωμάτων /κοκκίων με τους δραστικούς μεταβολίτες του οξυγόνου (αναπνευστική έκρηξη) με τους δραστικούς μεταβολίτες του αζώτου

61 κυτταροτοξικές πρωτεΐνες των λυσοσωμάτων /κοκκίων
defensins: (αποτελούν το 30-50% της ολικής πρωτεΐνης των αζουρόφιλων κοκκίων):εισέρχονται στις μεμβράνες και δημιουργούν πόρους κατιονικές πρωτεϊνες (καθεψίνη):καταστροφή της μικροβιακής μεμβράνης λυσοζύμη:διασπά τη πεπτιδογλυκάνη των Gram(+) μικροβίων λακτοφερίνη:στερεί το Fe από τα μικρόβια  αναστέλλει την ανάπτυξη τους πρωτεολυτικά & υδρολυτικά ένζυμα: πέψη των ενδοκυτταροθέντων μικροοργανισμών

62 δραστικοί μεταβολίτες οξυγόνου (ROS) αναπνευστική έκρηξη (respiratory burst)
φαγοκύτταρα στη μάχη που δίνουν έναντι των ξένων εισβολέων παράγουν και δραστικούς μεταβολίτες από το ανιόν υπεροξειδίου (Ο2-) ενεργοποίηση του οξειδωτικού μεταβολισμού γνωστού και ως αναπνευστική έκρηξη αρχίζει με τη ΝΑDPH οξειδάση

63 κυτταροτοξικές πρωτεΐνες των λυσοσωμάτων (κοκκίων)
δραστικοί μεταβολίτες του οξυγόνου δραστικοί μεταβολίτες του αζώτου όταν βρεθούν στον εξωκυττάριο χώρο μπορεί να προκαλέσουν ιστική βλάβη

64 ηωσινόφιλα κοκκιοκύτταρα
εμφανίζουν σημαντική λειτουργία στην αντιμετώπιση των παρασιτικών λοιμώξεων (είναι κυτταροτοξικά για παράσιτα καλυμένα με IgE) στην ανάπτυξη των αλλεργικών παθήσεων

65 μαστοκύτταρα/σιτευτικά κύτταρα (Mast cells)
ανευρίσκονται διασκορπισμένα στο συνδετικό ιστό, δέρμα, επιθήλια των βλεννογόνων (στρατηγικά τοποθετημένα) πρώτη γραμμή άμυνας έναντι μικροβίων που παρακάμπτουν το φραγμό των επιθηλίων περιέχουν πυκνά βασεόφιλα κοκκία ζουν στους ιστούς για εβδομάδες ή μήνες

66 μαστοκύτταρα/σιτευτικά κύτταρα (Mast cells)
εκφράζουν εγγενώς υποδοχείς υψηλής συγγένειας για την IgE (FcεRI)

67 μαστοκύτταρα/σιτευτικά κύτταρα
ενεργοποίησης τους δηλ απελευθέρωση του περιεχόμενου των κοκκίων (ισταμίνη) νεοσχηματιζόμενοι μεσολαβητές (PG, LT, PAF) κυτταροκίνες (TNF, IL-1, IL-4, IL-5 IL-6CSFS) έχουν 3 δράσεις:

68 μαστοκύτταρα (Mast cells)
έκλυση χημειοτακτικών ουσιών  προσέλκυση φλεγμονωδών κυττάρων παραγωγή ενεργοποιητών της φλεγμονής (ισταμίνη, LT): αγγειοδιαστολή, αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων & σχηματισμός μικροθρόμβων σύσπαση των λείων μυϊκών ινών των βρόγχων ή του εντέρου  αντανακλαστικά προκαλείται βήχας ή πτάρνισμα (αναπνευστικό), διάρροια με εμέτους (γαστρεντερικό)

69 μαστοκύτταρα ως ανοσοτροποποιητές
μαστοκύτταρα ως ανοσοτροποποιητές

70 βασεόφιλα κοκκιοκύτταρα
περιέχουν βασεόφιλα κοκκία (ισταμίνη  επάγει την φλεγμονή) κυκλοφορούν στο αίμα ζουν για λίγες μέρες

71 δενδριτικά κύτταρα

72 συνδετικό κρίκο μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσίας
δενδριτικά κύτταρα συνδετικό κρίκο μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσίας

73 δενδριτικά κύτταρα υποπληθυσμοί ΔΚ - ξεχωριστούς δείκτες
- λειτουργικούς χαρακτήρες

74 σε συνθήκες ηρεμίας φαγοκυτταρώνουν συνεχώς αποπίπτοντα ΦΣ κύτταρα
δενδριτικά κύτταρα κατασκηνώνουν στις πύλες εισόδου  συλλαμβάνουν αντιγόνα από τα εισβάλλοντα παθογόνα μεταναστεύουν στα περιφερικά λεμφικά όργανα (λεμφαδένες) αλληλοεπιδρούν με Τ κύτταρα (κυρίως) Β κύτταρα ΝΚ κύτταρα σε συνθήκες ηρεμίας φαγοκυτταρώνουν συνεχώς αποπίπτοντα ΦΣ κύτταρα

75 δενδριτικά κύτταρα στον ανθρώπινο οργανισμό έχουν ανιχνευθεί 4 στάδια διαφοροποίησης των ΔΚ προγονικά ΔΚ προερχόμενα από το αρχέγονο κύτταρο του Μ.Ο. πρόδρομα ΔΚ που κυκλοφορούν στο αίμα, λεμφαγγεία άωρα ΔΚ των ιστών (ικανότητα φαγοκυττάρωσης) ώριμα ΔΚ (μετά τη συνάντηση με το αντιγόνο) στα δευτερογενή λεμφικά όργανα (σπλήνας, λεμφαδένες)

76 δενδριτικά κύτταρα εξειδικευμένο σύστημα ενδοκύτωσης μέσω υποδοχέων
- περισσότεροι υποδοχείς είναι λεκτίνες - FcR (συλλαμβάνουν ανοσοσυμπλέγματα) - προσλαμβάνουν αποπτωτικά κύτταρα μέσω υποδοχέων που δεν έχουν ταυτοποιηθεί ακόμη

77 δενδριτικά κύτταρα χάνουν τη φαγοκυτταρική τους ικανότητα
ώριμα ΔΚ χάνουν τη φαγοκυτταρική τους ικανότητα έχουν ικανότητα αντιγονοπαρουσίασης στα Τ κύτταρα  επαγωγή ειδικής ανοσίας

78 δενδριτικά κύτταρα θεωρούνται «επαγγελματίες» APC δεδομένου ότι μπορούν να παρουσιάζουν το αντιγόνο στα παρθένα (naïve) Τ κύτταρα φορές πιο αποτελεσματικά από οποιοδήποτε άλλον κυτταρικό πληθυσμό

79

80 φυσικά κυτταροκτόνα (Natural Killer - NK)
ανήκουν στα μεγάλα κοκκιώδη λεμφοκύτταρα αποτελούν περίπου το 5%-10% των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος CD3- CD56+/- CD16 +/- (υποδοχέας χαμηλής συγγένειας για την IgG)

81 φυσικά κυτταροκτόνα (Natural Killer - NK)
προέρχονται από το αρχέγονο αιμοποιητικό κύτταρο (ΜΟ) διαφοροποιείται υπό την επίδραση αυξητικών παραγόντων και κυτταροκινών ομάδα ΝΚ (CD56high) παράγεται στους λεμφαδένες

82 CD56high/bright + CD16- λεμφαδένες
NK CD56low/dim + CD16+ 95% περιφ. αίμα CD56high/bright + CD λεμφαδένες

83 ΝΚ τρόπος δράσης μετακινούνται στο σημείο της βλάβης (φλεγμονής) υπό την επίδραση χημειοτακτικών παραγόντων  ενεργοποιούνται κατόπιν επαφής: καρκινικά ή μολυσμένα με ιούς κύτταρα προϊόντα παθογόνων (μέσω TLRs) ασκούν κυτταροτοξική τους δράση

84 φυσικά κυτταροκτόνα (Natural Killer - NK)
έχουν την ικανότητα να λύουν κύτταρα μολυσμένα από ιούς ή ενδοκυττάρια μικρόβια καρκινικά κύτταρα αλλογενή κύτταρα - χωρίς προηγούμενη ευαισθητοποίηση (άμεση απάντηση) - χωρίς MHC περιορισμό

85 φυσικά κυτταροκτόνα (Natural Killer - NK)
φέρουν 2 ειδών υποδοχείς ανασταλτικοί οι συνδέτες τους είναι MHC τάξης Ι (HLA-A, B, C, E, G) επαγωγικοί οι συνδέτες τους δεν είναι επακριβώς γνωστοί (ιικές αιμοσυγκολλητίνες) υπό ΦΣ συνθήκες υπερτερεί η δράση των ανασταλτικών υποδοχέων

86 ΝΚ τρόπος δράσης κυτταροτοξικότητα (όμοια με αυτή των CTLs)

87 ΝΚ τρόπος δράσης ενεργοποιούν τα ΜΦ (μέσω IFN-γ)  να καταστρέψουν τους φαγοκυτταρωθέντες μικροοργανισμούς

88 ΝΚ τρόπος δράσης συνδέονται σε κύτταρα-στόχους επικαλυμένα με αντίσωμα (μέσω του υποδοχέα CD16) και τα καταστρέφουν με μια διαδικασία γνωστή ως αντισωματο-εξαρτώμενη κυτταροτοξικότητα (ADCC)

89 ADCC

90 ΝΚ τρόπος δράσης

91 ΝΚ ως ρυθμιστικά επηρεάζουν άλλα κύτταρα ΔΚ Τ-λεμφοκύτταρα
ενδοθηλιακά (παθογένεια αγγειακών βλαβών λόγω καταστροφής ενδοθηλιακών κυττάρων)

92 ΝΚ και ΔΚ έρχονται σε επαφή - στους περιφερικούς ιστούς
έρχονται σε επαφή στους περιφερικούς ιστούς - στα δευτερογενή λεμφικά όργανα επηρεάζουν τα ΔΚ με 2 τρόπους - καταστρέφουν άωρα ΔΚ (NKp30) - προάγουν την ωρίμανση των ΔΚ (TNF, IFN-γ)

93 χημικοί μεσολαβητές (εκκρινόμενα μόρια)
χημικοί μεσολαβητές (εκκρινόμενα μόρια) ανευρίσκονται εκκρίσεις του δέρματος και των βλεννογόνων ορό αίματος (τρανσφερίνη, λακτοφερίνη, λυσοζύμη, φιμπρονεκτίνη, ιντερφερόνες, TNF, πρωτεΐνες οξείας φάσεως, συμπλήρωμα, σύστημα πήξης, MBL) σημείο φλεγμονής (interferons,TNF)

94 πρωτεΐνες οξείας φάσεως
παράγονται από τα ηπατοκύτταρα ως απάντηση στις κυτταροκίνες (IL-1, IL-6, TNF-α) που εκκρίνονται από τα μακροφάγα συγκέντρωση τους στο πλάσμα αυξάνει δραματικά στη φλεγμονή - πενταξίνες (CRP, SAP) - κολλεκτίνες (MBL) - παράγοντες πήξεως (ινωδογόνο) - παράγοντεςσυμπληρώματος

95 Mannose-Binding Lectin (MBL)
πρωτεΐνη του ορού που ανήκει στις κολλεκτίνες συνδέεται με μαννόζη & φουκόζη (γλυκοπρωτεΐνες, γλυκολιποειδή των μικροοργανισμών) ανήκει στους διαλυτούς PRRs

96 Mannose-Binding Lectin (MBL)
συνδέεται με τον υποδοχέα C1q των μακροφάγων  ενεργοποίηση του συμπληρώματος (οδός της λεκτίνης) επάγει την φαγοκυττάρωση των παθογόνων (οψωνίνη)

97 C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP)
πρωτεΐνη του ορού που ανήκει στις πενταξίνες συνδέεται με τη φωσφοροχολίνη βακτηρίων και λιποπολυσακχαρίδες μυκήτων ενεργοποιεί την κλασσική οδό του συμπληρώματος (μέσω σύνδεσης με το C1q) επάγει την φαγοκυττάρωση των παθογόνων (οψωνίνη)

98 σύστημα του συμπληρώματος (Complement-C)
αποτελείται από 30 και πλέον πρωτεΐνες του ορού και μεμβρανικές πρωτεΐνες , οι οποίες μετά αλυσιδωτή ενεργοποίηση αποκτούν νέες βιολογικές ιδιότητες η ενεργοποίηση του C λαμβάνει χώρα ως ένας «καταρράκτης» αντιδράσεων, μέσω: της κλασσικής οδού της εναλλακτικής οδού οδού της λεκτίνης

99 σύστημα του συμπληρώματος (Complement-C)
δράση του συμπληρώματος C3b: επάγει τη φαγοκυττάρωση (οψωνίνη) C3a,C5a: χημειοτακτικοί παράγοντες φαγοκυττάρων MAC (C5bC6C7C8C9): προκαλεί λύση των μικροβίων μέσω σχηματισμού πόρων στη μεμβράνη τους

100 άλλοι χημικοί μεσολαβητές
λυσοζύμη: διασπά τη πεπτιδογλυκάνη των Gram(+) μικροβίων τρανσφερίνη, λακτοφερίνη:στερούν το Fe από τα μικρόβια  αναστέλλουν την ανάπτυξη τους ισταμίνη, κινίνες: προκαλούν αγγειοδιαστολή, αύξηση της διαπερατότητας των αγγείων  διευκολύνουν την εξαγγείωση των φαγοκυττάρων προς το σημείο της φλεγμονής βραδυκινίνη: διεγείρει τους υποδοχείς του πόνου (προστατευτικό ρόλο)

101 άλλοι χημικοί μεσολαβητές
φιμπρονεκτίνη: καλύπτει τα μικρόβια και επάγει την ταχεία φαγοκυττάρωση τους παράγοντες της πήξης: ενεργοποίηση του συστήματος της πήξης  εναπόθεση ινικής (σχηματισμός θρόμβου)  περιχαρακώνεται η περιοχή  αποφεύγεται η εξάπλωση της λοίμωξης

102 κυτταροκίνες της φυσικής ανοσίας
ελέγχουν τις ιογενείς λοιμώξεις (IFN-α, IFN-β) επάγουν τη προσέλκυση των φαγοκυττάρων στο σημείο της φλεγμονής (TNF-α, IL-1, χημειοκίνες) διεγείρουν το πολλαπλασιασμό και τη δραστικότητα των ΝΚ κυττάρων (IL-12, IL-15) ενεργοποιούν τα μακροφάγα (INF-γ που παράγεται από τα ΝΚ κύτταρα) επάγουν τη σύνθεση πρωτεϊνών οξείας φάσεως από τα ηπατοκύτταρα & δρουν ως ενδογενή πυρετογόνα (TNF-α, IL-1, IL-6) αυξάνουν τη παραγωγή ουδετεροφίλων στο μυελό των οστών (IL-6) περιορίζουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων (IL-10)

103 συνεργασία φυσικής και επίκτητης ανοσίας
φυσική ανοσία παρέχει μηνύματα τα οποία σε συνδυσμό με το αντιγόνο επάγουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοποποίηση των Τ και Β κυττάρων καθορίζει τη φύση της επακόλουθης ειδικής ανοσίας συνεργασία φυσικής και επίκτητης ανοσίας είναι διπλής κατεύθυνσης

104 λοίμωξη εγκαθίσταται τελικά μόνο όταν ο μικροοργανισμός αποφύγει ή υπερνικήσει τη φυσική ανοσία  εστία τοπικής λοίμωξης  διασπορά  γενικευμένη λοίμωξη