Γενετική και εξέλιξη του ανθρώπινο εγκεφάλου

Παρουσίαση με θέμα: "Γενετική και εξέλιξη του ανθρώπινο εγκεφάλου"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Γενετική και εξέλιξη του ανθρώπινο εγκεφάλου
Ανθρωπολογία, Διάλεξη 29-30/ , Τομέας Φυσιολογίας Ζώων & Ανθρώπου, Σ. Ευθυμιόπουλος Γενετική και εξέλιξη του ανθρώπινο εγκεφάλου

2 Σήμερα στην εποχή της γονιδιωματικής, μπορούμε να μελετήσουμε τις πολυάριθμες ιδιότητες του ανθρώπινου εγκεφάλου αντιπαραβάλλοντας την αλληλουχία των γονιδίων, τη γονιδιακή έκφραση και ρύθμιση με φαινοτυπικά και συμπεριφορικά δεδομένα. Konopka and Geschwind 2010

3 Αλλαγές σε γονίδια που θα μπορούσαν να επηρεάζουν την εξέλιξη του εγκεφάλου
Vallender et al.,., 2008

4 Σχηματική αναπαράσταση μεταλλάξεων στο DNA (αναπαριστώνται με αστερίσκο) που επάγουν δομικές (A) η ρυθμιστικές αλλαγές (B) στην έκφραση πρωτεϊνών (Creely et al., 2006).

5 Αλληλούχιση γονιδιωμάτων
Konopka and Geschwind 2010

6 Ποιοι οργανισμοί πρέπει να μελετηθούν;
Πολλά άτομα από πολλά είδη πρωτευόντων για να εντοπιστούν οι αλλαγές που έχουν συμβεί ειδικά στην γενεαλογία του ανθρώπου και ήταν σημαντικές για την εξέλιξη του εγκεφάλου. Μη παραδοσιακοί οργανισμοί (μέλισσες, πουλιά, και ελέφαντες) για να ληφθούν περαιτέρω πληροφορίες για τις εγκέφαλο-ειδικές διαδικασίες ή φαινοτύπους και τις γενεαλογία-ειδικές αλλαγές. Konopka and Geschwind 2010

7 Θετική επιλογή αλλαγών του DNA
Η αλληλούχιση των γονιδιωμάτων των οργανισμών θα καταστήσει δυνατή την άμεση σύγκριση των αλληλουχιών και την ανίχνευση αλλαγών για τις οποίες έχει γίνει θετική επιλογή και οι οποίες θα μπορούσαν να σχετίζονται με την εξέλιξη του εγκεφάλου. Konopka and Geschwind 2010

8 Αξιολόγηση των αλλαγών του DNA ως προς την εξελικτική τους σημασία
Πολλές από αυτές τις αλλαγές είναι πιθανό να έχουν μικρή λειτουργική συνέπεια και να μην σχετίζονται με την εξέλιξη του εγκεφάλου. Ωστόσο, ορισμένες αλλαγές μπορεί να έχουν σημαντικές λειτουργικές συνέπειες και ένα υποσύνολο ενδέχεται να συμβάλει στα άνθρωπο-ειδικά χαρακτηριστικά του εγκεφάλου. Ακόμα και ισχυρές ενδείξεις προσαρμοστικής εξέλιξης για γονίδια που εκφράζονται στον εγκέφαλο δεν μπορούν να λαμβάνονται ως αποδεικτικά στοιχεία για τη συμμετοχή αυτού του γονιδίου στην εξέλιξη του εγκεφάλου. Vallender et. Al., 2008

9 Αξιολόγηση των αλλαγών του DNA ως προς την εξελικτική τους σημασία
Για να εμπλέκεται ένα γονίδιο στην εξέλιξη του εγκεφάλου πρέπει: Να εκφράζεται στον εγκέφαλο. Να υπάρχουν πειραματικά δεδομένα που να αποδεικνύουν το ρόλο του στον εγκέφαλο. Να του αποδίδεται λειτουργία σχετική με τον εγκέφαλο. 2.Να συνδέεται με την συμπεριφορά και/η ανώτερες λειτουργίες 3.Αλλαγές σε αυτό το γονίδιο να σχετίζονται με εγκέφαλο-ειδική παθολογία. Konopka and Geschwind 2010

10 Μελέτες σε πρωτεύοντα και άλλα είδη σπονδυλωτών και η σημασία των outgroups
Konopka and Geschwind 2010

11 Σε συγκρίσεις ανθρώπων και χιμπατζήδων συμπεριλαμβάνεται συχνά ένα άλλο πρωτεύον με κοινό πρόγονο, όπως ο rhesus macaque. Έτσι, οποιαδήποτε διαφορά υπάρχει ανάμεσα στους ανθρώπους και χιμπατζήδες καθώς επίσης και ανάμεσα στους ανθρώπους και rhesus macaque (όχι όμως ανάμεσα στους χιμπατζήδες και rhesus macaque) μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει συμβεί πρόσφατα στην ανθρώπινη γενεαλογία. Όσο πιο κοντά στον εξελικτικό χρόνο είναι δύο είδη, τόσο πιο σίγουρος μπορεί να είναι κάποιος σχετικά με τη σημασία της σύγκρισης. Μελέτες σε πρωτεύοντα και άλλα είδη σπονδυλωτών και η σημασία των outgroups Konopka and Geschwind 2010

12 Για να αποκαλυφθεί η πολυπλοκότητα της γονιδιακής έκφρασης και της ρύθμισης της κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του εγκεφάλου, πρέπει να υπάρχει μια πολύπλευρη προσέγγιση Konopka and Geschwind 2010

13 Για να αποκαλυφθεί η πολυπλοκότητα της γονιδιακής έκφρασης και της ρύθμισης της κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του εγκεφάλου, πρέπει να υπάρχει μια πολύπλευρη προσέγγιση Να αξιοποιηθεί η τεχνολογία ώστε να εκτιμηθούν οι αλλαγές στις κωδικοποιούσες αλληλουχίες στις μη-κωδικοποιούσες αλληλουχίες, Στην έκφραση (μεταγραφικοί παράγοντες, μάτισμα, επιγενετική, microRNA) στην έκφραση και την ρύθμιση των microRNA και τελικά στην μετάφραση. Konopka and Geschwind 2010

14 Για να αποκαλυφθεί η πολυπλοκότητα της γονιδιακής έκφρασης και της ρύθμισης της κατά τη διάρκεια της εξέλιξης του εγκεφάλου, πρέπει να υπάρχει μια πολύπλευρη προσέγγιση Να κατανοηθεί ο ρόλος των αλλαγών στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, στην κυτταρική διαφοροποίηση και την ιστογένεση, στην εκδήλωση συγκεκριμένων συμπεριφορών, στην εμφάνιση γνωστικών ικανοτήτων και στην εκδήλωση εγκέφαλο-ειδικών ασθενειών. Konopka and Geschwind 2010

15 Αλλαγές στην κωδικοποιούσα ακολουθία των γονιδίων

16 Γονίδια και μέγεθος του εγκεφάλου
Υπάρχει ασθενής αλλά θετική συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του εγκεφάλου και της νόησης. Αυτό δεν σημαίνει ότι κάθε γονίδιο που αυξάνει στο μέγεθος του εγκεφάλου σχετίζεται με την ευφυΐα ή την εξέλιξή του. Αυτά είναι συναφείς φαινότυποι, αλλά μπορεί να είναι και ανεξάρτητοι. Πολλά γονίδια που συμβάλλουν στο μέγεθος του εγκεφάλου δεν αναμένεται να σχετίζονται με τη νοημοσύνη. Konopka and Geschwind 2010

17 Μικροκεφαλία Μικροκεφαλία είναι μια πάθηση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή μείωση του μεγέθους του εγκεφάλου. Τυπικά η μείωση του μεγέθους του φλοιού του εγκεφάλου είναι πιο έντονη σε σχέση με άλλες περιοχές αλλά διατηρείται η αρχιτεκτονική του εγκεφάλου Έτσι, η μικροκεφαλία μπορεί να θεωρηθεί ότι αναπαριστά προηγούμενα εξελικτικά στάδια του εγκεφάλου των ανθρωποειδών Vallender et. Al., 2008

18 Γονίδια που συνδέονται με την μικροκεφαλία
Μicrocephalin (MCPH1), CDK5RAP2 (CDK5 regulatory-subunit-associated protein 2; MCPH3), ASPM (abnormal spindle-like, microcephaly-associated; MCPH5) and CENPJ (centromeric protein J; MCPH6) Vallender et. Al., 2008

19 Τα γονίδια της μικροκεφαλίας εμπλέκονται στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου
Τα 4 κύρια γονίδια που συνδέονται με την μικροκεφαλία φαίνεται να λειτουργούν στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, και η ικανότητά τους να επηρεάζουν το μέγεθος του εγκεφάλου μπορεί να προέρχεται από το ρόλο τους στη ρύθμιση του πολλαπλασιασμού των νευρικών πρόδρομων κυττάρων κατά τη διάρκεια της εμβρυογένεσης. Παρά το γεγονός ότι απαιτούνται επιπλέον μελέτες, αυτό μπορεί να αποδειχθεί ότι είναι η 1η γενετική απόδειξη της υπόθεσης ότι η εξέλιξη του εγκεφάλου του ανθρώπου και των πρωτευόντων θηλαστικών είναι το αποτέλεσμα της αύξησης του αριθμού των νευρικών προδρόμων κατά τη διάρκεια της νευρογένεσης Vallender et. Al., 2008

20 Το μέγεθος του εγκεφάλου δεν είναι τα πάντα αλλά είναι σχετικό
Αλλαγές στη διάρκεια του κυτταρικού κύκλου σε αυτά τα κύτταρα στα πρωτεύοντα πιστεύεται ότι μπορεί να οδήγησε στην αύξηση του μεγέθους του νεοφλοιού τους. Περιοχή-ειδική ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου μπορεί επίσης να οδηγήσει σε διαφορετικές ευαισθησίες στα σήματα πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης και να παράγει διαφορετικούς φαινοτύπους. In vivo χειραγώγηση γονιδίων που επηρεάζουν τον κυτταρικό κύκλο στο ποντίκι οδηγεί σε παχύτερο φλοιό που μοιάζει περισσότερο με αυτό των πρωτευόντων. Πρόσφατα, ένας πρωτεύον-ειδικός στόχος του PAX6, ο RFPL1, δείχθηκε ότι επηρεάζει τον κυτταρικό κύκλο, με πιθανή εμπλοκή στην ανάπτυξη του εγκεφάλου (Bonnefont et al., 2010). Konopka and Geschwind 2010

21 Το Γονίδιο ADCYAP1 (adenylate-cyclase-activating polypeptide 1)
Έχει αποδειχθεί ότι παίζει ρόλο στη μετάβαση των νευρικών προδρόμων από την πολλαπλασιαστική στην διαφοροποιημένη κατάσταση κατά τη διάρκεια της νευρογένεσης. Φέρει ένα εξαιρετικά υψηλό ποσοστό μη συνώνυμων μεταλλάξεων στην ανθρώπινη γενεαλογία μετά την απόκλιση από τους χιμπατζήδες Είναι ένα από τα πιο αποκλίνοντα γονίδια που εντοπίστηκαν μέχρι σήμερα. Vallender et. Al., 2008

22 Το Γονίδιο AHI1 (Abelson helper integration site 1)
Εμπλέκεται στην καθοδήγηση των αξόνων από τον εγκέφαλο στο νωτιαίο μυελό Φέρει ένα εξαιρετικά υψηλό ποσοστό μη συνώνυμων μεταλλάξεων στην ανθρώπινη γενεαλογία μετά την απόκλιση από τους χιμπατζήδες Vallender et. Al., 2008

23 Το γονίδιο SHH (Sonic hedgehog)
Κωδικοποιεί για ένα μόριο σηματοδότησης που παίζει σημαντικό ρόλο στο αναπτυξιακό πρότυπο πολλών ιστών και ειδικά του νευρικού και του σκελετικού. Παρουσιάζει επιταχυνόμενο ρυθμό εξέλιξης της πρωτεϊνικής ακολουθίας στα πρωτεύοντα σε σχέση με τα άλλα θηλαστικά και ιδιαίτερα κατά μήκος της γενεαλογικής γραμμής που οδηγεί στον άνθρωπο Προστίθενται θρεονίνες και σερίνες που δέχονται πολλές μετά-μεταφραστικές τροποποιήσεις Vallender et. Al., 2008

24 Το γονίδιο FOXP2 (forkhead box P2)
Απώλεια της λειτουργίας αυτού του γονιδίου οδηγεί σε λεκτική αφασία μια ασθένεια που χαρακτηρίζεται από αδυναμίας εκτέλεσης των συντονισμένων μυϊκών κινήσεων που απαιτούνται για την παραγωγή των λέξεων. Το γονίδιο αυτό εμπλέκεται επίσης στην «φωνητική» επικοινωνία άλλων ειδών συμπεριλαμβανομένων και των ποντικών και song birds Παρά την σχεδόν τέλεια συντήρηση της ακολουθίας του στα θηλαστικά, το FOXP2 εμφανίζει δύο μη-συνώνυμες αλλαγές στην γενεαλογική γραμμή προς τον άνθρωπο μετά την απόκλιση από τους χιμπατζήδες Vallender et. Al., 2008

25 Γονίδια που ρυθμίζονται από το μεταγραφικό παράγοντα FOXP2
Το γονίδιο CNTNAP2 ρυθμίζεται από το μεταγραφικό παράγοντα FOXP2 και μια κοινή παραλλαγή σε αυτό οδηγεί σε γλωσσικούς φαινοτύπους στον άνθρωπο. Konopka and Geschwind 2010

26 Άλλα γονίδια που πιθανά να εμπλέκονται στην εξέλιξη της γλώσσας
Το X-linked SRPX2 (sushi-repeat-containing protein, X-linked 2) γονίδιο εμφανίζει επιταχυνόμενο αριθμό αλλαγών στην γενεαλογική γραμμή του ανθρώπου Τα κύρια γονίδια της μικροκεφαλίας ASPM και microcephalin Vallender et. Al., 2008

27 Το X-lined MAO-A (monoamine oxidase A) γονίδιο
Το γονίδιο αυτό κωδικοποιεί ένα μιτοχονδριακό ένζυμο το οποίο εμπλέκεται στον καταβολισμό της ντοπαμίνης, της νοραδρεναλίνης και της σεροτονίνης Έχει προταθεί ότι οι μη-συνώνυμες αλλαγές που συνέβησαν στο γονίδιο αυτό στην γενεαλογική γραμμή του ανθρώπου μετά την απόκλιση από τους χιμπατζήδες έχουν αποδώσει σε αυτό το ένζυμο ιδιαίτερα χαρακτηριστικά Vallender et. Al., 2008

28 Αλλαγές στο μάτισμα γονιδίων

29 Έκφραση γονιδίων και εναλλακτικό μάτισμα γονιδίων
Γίνεται όλο και πιο εμφανές ότι η ωρίμανση των mRNAs (εναλλακτικό μάτισμα) είναι σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ειδών, ακόμη και μεταξύ των πρωτευόντων θηλαστικών. Για το λόγο αυτό γίνονται συγκρίσεις του εναλλακτικού ματίσματος των πρωτευόντων με συστοιχίες εξονίων για εγκεφαλικό ιστό αλλά και αλληλούχιση. Επιπλέον, γίνεται προσπάθεια να αναγνωριστούν οι στόχοι splicing factors όπως Nova1/2, Fox-1 (A2BP1) και Fox-2 (RBM9) στον εγκέφαλο αλλά και να ανακαλυφθούν νέοι νευρο-ειδικοί splicing factors. Konopka and Geschwind 2010

30 Έκφραση γονιδίων και εναλλακτικό μάτισμα γονιδίων
Αυτή η έρευνα ανέδειξε ότι: Ο nSR100 είναι ένας νευρο-ειδικός splicing factor που είναι σημαντικός για την νευρωνική διαφοροποίηση και την ανάπτυξη του εγκεφάλου. Το γονίδιο Magoh εμπλέκεται στο splicing του RNA και η απώλειά του οδηγεί σε αποδιοργανωμένο μικρού μεγέθους εγκέφαλο που έχει λιγότερους νευρώνες. Τα γονίδια τα οποία κωδικοποιούν για την οικογένεια των πρωτεϊνών Liprin-alpha,παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των δενδριτών και στον σχηματισμό των συνάψεων, υφίστανται άνθρωπο-ειδικό μάτισμα. Konopka and Geschwind 2010

31 Αλλαγές στον υποκυτταρικό εντοπισμό της έκφρασης γονιδίων

32 Αλλαγές στον υποκυτταρικό εντοπισμό της έκφρασης γονιδίων
Ο υποκυτταρικός εντοπισμός της έκφρασης μπορεί επίσης να διαδραματίσει κεντρικό ρόλο στην εξέλιξη. Πχ το γονίδιο GLUD2, είναι ένα πίθηκο- και άνθρωπο-ειδικό γονίδιο που εκφράζεται ειδικά στα μιτοχόνδρια, σε σύγκριση με την προγονική μορφή GLUD1 που εκφράζεται και στο κυτταρόπλασμα (Rosso et al., 2008). Επειδή το GLUD2 έχει αποκτήσει κάποιες εγκέφαλο-ειδικές λειτουργίες, αυτή η αλλαγή στον εντοπισμό μπορεί να ήταν απαραίτητη για αυτές τις νέες ιδιότητες στον εγκέφαλο των πρωτευόντων. Konopka and Geschwind 2010

33 Αλλαγές στα επίπεδα έκφρασης γονιδίων

34 Αλλαγές στα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης-Μεταγραφικοί παράγοντες
Αρκετές μελέτες έχουν προσδιορίσει μερικές εκατοντάδες γονίδια τα επίπεδα έκφρασής των οποίων διαφέρουν μεταξύ του εγκεφάλου των ανθρώπων και των χιμπατζήδων. Έχει βρεθεί για παράδειγμα ότι τα επίπεδα των μεταγραφικών παραγόντων Krab-zinc finger είναι αυξημένα στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Αυτά τα γονίδια έχουν συνδεθεί με την ανάπτυξη αλλά και με ασθένειες του εγκεφάλου και συνεπώς είναι σημαντικά για περαιτέρω ανάλυση σε λειτουργικές μελέτες. Konopka and Geschwind 2010

35 Αλλαγές στα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης-Μεταγραφικοί παράγοντες
Ένα, από εξελικτική άποψη, καλά-χαρακτηρισμένο παράδειγμα διαφορικής μεταγραφικής δραστηριότητας είναι ο μεταγραφικός παράγοντας FOXP2. Αυτό το γονίδιο έχει υποστεί εξέλιξη κατά μήκος της ανθρώπινης γενεαλογίας λόγω των αλλαγών σε δύο αμινοξέα (Enard et al., 2002β), και παθογόνες παραλλαγές του FOXP2 έχουν βρεθεί σε ανθρώπους με μια συγκεκριμένη μορφή λεκτικής αφασίας (Fisher και Scharff, 2009, Lai et al, 2001). Konopka and Geschwind 2010

36 Αλλαγές στα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης-Μεταγραφικοί παράγοντες
Το γονίδιο CNTNAP2 είναι σημαντικά εμπλουτισμένο σε ανθρώπινο μετωπιαίο φλοιό σε σχέση με το φλοιό των τρωκτικών. Επειδή παραλλαγές του CNTNAP2 συνδέονται με διαταραχές στη γλώσσα και διαταραχές του φάσματος του αυτισμού. Η έκφραση στο μετωπιαίο φλοιό προτείνει ότι το CNTNAP2 παίζει καθοριστικό ρόλο στην ανάπτυξη των φλοιϊκών κυκλωμάτων. Konopka and Geschwind 2010

37 Αυξημένη έκφραση δύο θρομβοσπονδινών που εμπλέκονται στην συναπτογένεση
Caceres et al., 2007

38 Τα επίπεδα έκφρασης THBS4 και THBS2 στον εγκέφαλο ανθρώπου (Hs) και χιμπαντζή (Pt) από μικροσυστοιχείες ολιγονονουκλεοτιδίων. Caceres et al., 2007

39 Τα επίπεδα mRNA 5 γονιδίων στο frontal και temporal cortex διαφορετικών ειδών πρωτευόντων με real-time RT-PCR. Caceres et al., 2007

40 Νέα γονίδια

41 «Νέα Γονίδια» Υπάρχουν ενδείξεις ότι στην εξέλιξη του ανθρώπινου φαινοτύπου έχουν συμβάλει «νέα» γονίδια. Η εισαγωγή νέων γονιδίων στο γονιδίωμα πραγματοποιείται με τον διπλασιασμό γονιδίων μέσα σε μεγάλες οικογένειες γονιδίων. Η χαλάρωση του εξελικτικού περιορισμού στα διπλασιασμένα γονίδια μπορεί να έδωσε την μοναδική ευκαιρία να αποκτήσουν μια νέα ιδιότητα ή απλά να διαφοροποιηθούν λιγότερο ή περισσότερο σε σχέση με την λειτουργία του αρχικού γονιδίου. Vallender et. Al., 2008

42 Τα γονίδια της οικογένειας morpheus
Αυτή η οικογένεια αναπτύχθηκε δραματικά στις γενεαλογικές σειρές του ανθρώπου και των great apes και συνοδεύτηκε από έντονη θετική επιλογή. Μάλιστα η θετική επιλογή σε κάποια αντίγραφα είναι τόσο έντονη ώστε οι ακολουθίες των κωδικοποιημένων πρωτεϊνών προσομοιάζουν ελάχιστα αυτές των αρχικών-προδρόμων Η λειτουργία των γονιδίων της οικογένειας morpheus είναι άγνωστη και δεν έχει διευκρινιστεί κατά πόσο η δραματική προσαρμοστική εξέλιξη αυτής της οικογένειας έχει να κάνει με τον εγκέφαλο. Vallender et. Al., 2008

43 Γονίδια που φέρουν την επικράτεια DUF1220
Μια άλλη μελέτη αναγνώρισε μια οικογένεια γονιδίων που χαρακτηρίζονται από την παρουσία μέσα σε κάθε γονίδιο πολλών αντιγράφων της επικράτειας DUF1220 (protein domain of unknown function 1220). Αυτή η οικογένεια έχει υποστεί γρήγορη επέκταση στα πρωτεύοντα και ο αριθμός των γονιδίων σε αυτή την οικογένεια αυξάνει κατά μήκος της φυλογενετικής γραμμής των πρωτευόντων προς τον άνθρωπο όπου παρατηρείται ο μεγαλύτερος αριθμός. Vallender et. Al., 2008

44 Γονίδια που φέρουν την επικράτεια DUF1220
Η επέκταση αυτής της οικογένειας γονιδίων συνοδεύεται από επιταχυνόμενο ρυθμό μη-συνώνυμων αντικαταστάσεων. Αυτά τα δεδομένα προτείνουν ότι τα γονίδια αυτής της οικογένειας μπορεί να καθορίζουν κάποιες πλευρές της εξέλιξης του ανθρώπινου εγκεφάλου. Vallender et. Al., 2008

45 Η οικογένεια των γονιδίων MRG (MAS-related gene)
Αυτά τα γονίδια κωδικοποιούν για μια ομάδα G-protein-coupled receptors που εκφράζονται ειδικά σε αλγο-αισθητικούς νευρώνες του νωτιαίου μυελού. Τα πολλά αντίγραφα των MRG στους ανθρώπους είναι πιθανό να είναι αποτέλεσμα γονιδιακής ενίσχυσης μετά το σημείο απόκλισης ανθρώπου-ποντικού. Και η σύγκριση των ακολουθιών μεταξύ των διαφόρων αντιγράφων δείχνει ότι έχουν διαφοροποιηθεί στις ακολουθίες που κωδικοποιούν για την εξωκυτταρική περιοχή όπου δεσμεύονται οι προσδέτες. Έτσι μπορεί να υποτεθεί ότι οι εξελικτικές αλλαγές στα γονίδια MRG έχουν μεταβάλλει την ευαισθησία ή/και ειδικότητα των αλγοαισθητικών νευρώνων σε επιβλαβή ερεθίσματα. Vallender et. Al., 2008

46 Από το GLUD1 στο GLUD2 Στα περισσότερα είδη θηλαστικών, το GLUD1 είναι το μόνο γονίδιο που κωδικοποιεί για την αφυδρογονάση του γλουταμινικού, το οποίο, στον εγκέφαλο, καταλύει την ανακύκλωση του κύριου διεγερτικού νευροδιαβιβαστή, του γλουταμινικού οξέος. Στην γενεαλογική γραμμή των apes μετά την απόκλιση τους από τους πιθήκους του Παλαιού Κόσμου, εμφανίστηκε το GLUD2 (γλουταμινική αφυδρογονάση 2) μετά από διπλασιασμό του γονιδίου GLUD1, ειδικά στους πιθήκους και στον άνθρωπο. Vallender et. Al., 2008

47 Από το GLUD1 στο GLUD2 Αν και το GLUD1 σε γενικές γραμμές εκφράζεται σε πολλούς ιστούς, το GLUD2 εκφράζεται κυρίως στο νευρικό ιστό και στους όρχεις. Μετά τη εμφάνισή του, το GLUD2 υποβλήθηκε σε μια περίοδο θετικής επιλογής στο επίπεδο της ακολουθίας των αμινοξέων. Το προκύπτων πίθηκο- και άνθρωπο-ειδικό GLUD2 κωδικοποιεί ένα ένζυμο που φαίνεται να έχει βελτιστοποιηθεί για να λειτουργεί στον εγκέφαλο, να έχει υψηλή ενζυματική δραστηριότητα παρά τα υψηλά επίπεδα GTP στον εγκέφαλο Vallender et. Al., 2008

48 Τα γονίδια της ωψίνης Το καλύτερο καθιερωμένο παράδειγμα της προσαρμογής μέσω της δημιουργίας ενός νέου γονιδίου είναι η εμφάνιση της τριχρωματικής όρασης σε πρωτεύοντα θηλαστικά, μετά τον διπλασιασμό και την επακόλουθη επιλογή του γονιδίου της ωψίνης. Σε αυτή την περίπτωση, διπλασιασμός της «πράσινης» ωψίνης, η οποία ανιχνεύει φως μεσαίου μήκους κύματος, ακολουθήθηκε από απόκτηση νέας λειτουργίας δημιουργώντας μια «κόκκινη» ωψίνη που ανιχνεύει μεγαλύτερα μήκη κύματος. Ο διπλασιασμός αυτός συνέβη στον κοινό πρόγονο των catarrhines, ένας κλάδος πρωτευόντων (primate clade) που περιλαμβάνει τους ανθρώπους, που οδήγησε σε μια μετάβαση από την διχρωματική στην τριχρωματική όραση στα catarrhines. Προτάθηκε ότι αυτή η αλλαγή συμπίπτει με την αυξημένη εξάρτηση των ζώων από την όραση. Vallender et. Al., 2008

49 Απώλεια γονιδίων Vallender et. Al., 2008

50 Η απώλεια της οικογένειας των γονιδίων του οσφρητικού υποδοχέα
Υπολογίζεται ότι τα ποντίκια έχουν ~1200 λειτουργικά OR γονίδια ενώ οι άνθρωποι μόνο~350. Στο ανθρώπινο γονιδίωμα πολλά OR γονίδια είναι ψευδογονίδια (μη λειτουργικά υπολείματα πρόδρομων γονιδίων). Η απώλεια των γονιδίων OR δεν παρατηρείται μόνο στους ανθρώπους αλλά και σε πολλά είδη πρωτευόντων. Η γρήγορη απώλεια των γονιδίων OR στα πρωτεύοντα φαίνεται να οφείλεται στην μειωμένη τους εξάρτηση από την αίσθηση της οσμής. Παρόλα αυτά υπάρχουν και ενδείξεις για θετική επιλογή σε ορισμένα γονίδια OR στην γενεαλογική γραμμή του ανθρώπου. Αυτό υποδηλώνει ότι διαφορές στο περιβάλλον μπορεί να έχουν οδηγήσει σε διαφορετικές οσφρητικές ανάγκες κατά την διάρκεια της εξέλιξης του ανθρώπου. Vallender et. Al., 2008

51 Η απώλεια του γονιδίου MYH16 μπορεί να έπαιξε ρόλο στην εμφάνιση του μεγαλύτερου εγκεφάλου στον άνθρωπο Το γονιδίο MYH16 (myosin, heavy chain 16) κωδικοποιεί για την βαριά αλυσίδα της μυοσίνης 16 που απαντάται στους σκελετικούς μυς. Σε nonhuman πρωτεύοντα το MYH16 εκφράζεται αποκλειστικά στους μυς του κεφαλιού όπως αυτούς που εμπλέκονται στην μάσηση. Στους ανθρώπους μια frameshift μετάλλαξη οδήγησε στην απώλεια αυτού του γονιδίου. Επειδή συγκρινόμενος με τα άλλα πρωτεύοντα ο άνθρωπος έχει λιγότερο αναπτυγμένο μασητικό σύστημα, προτάθηκε ότι η απώλεια του MYH16 ήταν μερικά υπεύθυνη για την απελευθέρωση του κρανίου και την αύξησή του ώστε να μπορεί να φιλοξενήσει ένα μεγαλύτερο εγκέφαλο. Αυτή η ερμηνεία όμως έχει αμφισβητηθεί στην βάση ότι η απώλεια του γονιδίου MYH16 είναι πολύ ενωρίτερα σε σχέση με την μείωση του μασητικού συστήματος κατά την διάρκεια της εξέλιξης των hominid. Vallender et. Al., 2008

52 Non-coding RNA genes Vallender et. Al., 2008

53 RNA, dubbed HAR1 (human accelerated region 1),
HAR1 εκφράζεται στους νευρώνες του αναπτυσσόμενου ανθρώπινου νεοφλοιού. Αν και αυτό το γονίδιο είναι μόνο 118 bp, περιέχει 18 αλλαγές στην γενεαλογική γραμμή του ανθρώπου μετά την απόκλιση από του χιμπατζήδες, περισσότερο από 10 φορές τον φυσικό ρυθμό. Αυτός ο μεγάλος αριθμός αλλαγών σε μια τόσο μικρή εξελικτικά περίοδο είναι πραγματικά εκπληκτικός όταν συγκρίνεται με αυτόν της απόκλισης χιμπατζή-κοτόπουλου. Αν και μακρύτερη η εξελικτική τους απόσταση η σύγκριση δείχνει μόνο δύο αλλαγές. Έτσι έχει προταθεί ότι οι ανθρωπο-ειδικές αλλαγές του HAR1 μπορεί να έχουν παίξει κάποιο ρόλο στην εξέλιξη του ανθρώπινου φλοιού. Vallender et. Al., 2008

54 Η εξέλιξη του εγκεφάλου, τα φλοιϊκά κυκλώματα και η διανοητική δημιουργικότητα

55 Η εξέλιξη του ανθρώπινου εγκεφάλου συμβαδίζει με την εμφάνιση του διανοητικού κόσμου
Το νευρικό σύστημα έχει εξελιχθεί στην διάρκεια εκατομμυρίων χρόνων και έχει παράγει είδος-ειδικούς εγκεφάλους και συμπεριφορές. Για παράδειγμα, η παραγωγή και η εκτίμηση της τέχνης είναι μοναδικό χαρακτηριστικό του ανθρώπου που αποκτήθηκε πρόσφατα στο γένος του Homo. DeFelipe et al., 2011

56 Η εξέλιξη του ανθρώπινου εγκεφάλου συμβαδίζει με την εμφάνιση του διανοητικού κόσμου
Σχεδόν οτιδήποτε δημιουργούν οι άνθρωποι εμπεριέχει και τέχνη αν και δεν χρειαζόμαστε την τέχνη ή την αισθητική για να επιβιώσουμε, απλά αυτή παράγει διανοητική ευχαρίστηση. Το ίδιο ισχύει και με τις διανοητικές δραστηριότητες όπως το διάβασμα ενός βιβλίου και το άκουσμα της μουσικής. Είναι φανερό ότι μόνο οι μοντέρνοι άνθρωποι (Homo sapiens) μπορούν να δημιουργούν, μέσω της τέχνης, συμβολικά αντικείμενα. DeFelipe et al., 2011

57 Εγκέφαλος και διανοητικά χαρακτηριστικά του ανθρώπου
Σύμφωνα με την σύγχρονη νευροβιολογία όλα τα διανοητικά χαρακτηριστικά του ανθρώπου και όλες οι συμπεριφορές του προέρχονται από την δραστηριότητα του εγκεφάλου DeFelipe et al., 2011

58 Εγκέφαλος και ανθρώπινη κουλτούρα
Επειδή ο εγκέφαλος δεν αφήνει απολιθώματα, οι διανοητικές ικανότητες του εγκεφάλου των προγόνων μας μελετώνται μέσω της εξέτασης των εργαλείων που χρησιμοποιούσαν. Έτσι, πριν από 1.8 εκατομμύρια χρόνια ο Homo erectus ήταν ικανός να κατασκευάζει τα πρώτα διλειτουργικά εργαλεία, γεγονός που υποδηλώνει ότι είχε νοημοσύνη ανώτερη των αυστραλοπιθήκων. Ο Homo heidelbergensis, υπήρξε πριν από 650,000 χρόνια. Είχε μεγαλύτερο εγκέφαλο (1.350 cm³), από τον H. Erectus, ( cm3). Αυτό το είδος είχε την ικανότητα να κατασκευάζει πολύ συμμετρικά διλειτουργικά εργαλεία για πολλές χρήσεις όπως σχίσιμο δέρματος, τεμαχισμός κρέατος και της ξυλουργικής. Κατασκεύαζε επίσης και εργαλεία από πέτρες όπως αιχμές δοράτων, ξύστρες ξύλου και οστού και κόρνες. Κατά συνέπεια περίπου πριν από 500,000 χρόνια άρχισαν να εμφανίζονται οι γνωστικές ικανότητες στον άνθρωπο DeFelipe et al., 2011

59 Παραδείγματα εξέλιξης της ανθρώπινης τέχνης
χρ χρ χρ χρόνια DeFelipe et al., 2011

60 Ποιές αλλαγές στον εγκέφαλο του ανθρώπου είναι υπεύθυνες για την διανοητική ανάπτυξη του ανθρώπου;
DeFelipe et al., 2011

61 Χαρακτηριστικά της οργάνωσης του φλοιού του ανθρώπου απαντώνται και σε άλλα είδη
Οργάνωση σε στοιβάδες του φλοιού παρατηρείται και στον τελικό εγκέφαλο των ερπετών (DeFelipe et al., 2011)

62 Χαρακτηριστικά της οργάνωσης του φλοιού του ανθρώπου απαντώνται και σε άλλα είδη
Η λειτουργική οργάνωση του φλοιού σε στήλες παρατηρείται επίσης και στον τελικό εγκέφαλο των αμφιβίων (DeFelipe et al., 2011)

63 Χαρακτηριστικά της οργάνωσης του φλοιού του ανθρώπου απαντώνται και σε άλλα είδη
Ο νεοφλοιός όλων των ειδών έχει ενδονευρώνες, αστροκύτταρα, ολιγοδενροκύτταρα κλπ Οι τύποι των συνάψεων, οι νευροδιαβιβαστές, τα νευροπεπτίδια, τα ιοντικά κανάλια και οι υποδοχείς απαντώνται σε όλους τους οργανισμούς

64 Τα βασικά κύτταρα του φλοιού των πιθήκων

65 Μέγεθος εγκεφάλου και πάχος φλοιού
Όμως παρά την ποικιλία στο μέγεθος του εγκεφάλου, το πάχος του φλοιού του εγκεφάλου ποικίλει σχετικά λίγο μεταξύ των εγκεφάλων και η διακύμανση που παρατηρείται μέσα σε ένα συγκεκριμένο είδος είναι όμοια με αυτή που παρατηρείται μεταξύ ειδών με διαφορετικό μέγεθος εγκεφάλου. Για παράδειγμα, ο πιο παχύς φλοιός είναι ο κινητικός φλοιός του ανθρώπου που μπορεί να φθάσει τα 4.5 mm, ενώ στο βάθος των σχισμών μπορεί να είναι μόνο 1 mm. Το πάχος του πρόσθιου φλοιού των σκύλων είναι 0.8 mm, ενώ του βρεγματικού φλοιού 1.6 mm. Ο εγκεφαλικός φλοιός του pygmy shrew έχει πάχος 0.4 mm ενώ στις φάλαινες, οι οποίες έχουν έναν εγκέφαλο που ζυγίζει χιλιάδες φορές περισσότερο από τον εγκέφαλο του pygmy shrew, το σύνολο του εγκεφαλικού φλοιού έχει πάχος λιγότερο από 2 mm. Επιπλέον η εμφάνιση των κυτταρικών στοιχείων με την χρώση Nissl είναι γενικά όμοια σε όλους τους φλοιούς. DeFelipe et al., 2011

66 Tο πάχος του φλοιού του εγκεφάλου ποικίλει σχετικά λίγο μεταξύ των εγκεφάλων διαφόρων ζώων
ΠΡΟΣΘΙΟΣ ΦΛΟΙΟΣ DeFelipe et al., 2011

67 Tο πάχος του φλοιού του εγκεφάλου ποικίλει σχετικά λίγο μεταξύ των εγκεφάλων διαφόρων ζώων
ΒΡΕΓΜΑΤΙΚΟΣ ΦΛΟΙΟΣ DeFelipe et al., 2011

68 Tο πάχος του φλοιού του εγκεφάλου ποικίλει σχετικά λίγο μεταξύ των εγκεφάλων διαφόρων ζώων
ΙΝΙΑΚΟΣ ΛΟΒΟΣ DeFelipe et al., 2011

69 Φλοιϊκές νευροανατομικές διαφοροποιήσεις μεταξύ ανθρώπου, αρουραίου και ποντικού
DeFelipe et al., 2011

70 DeFelipe et al., 2011

71 Ο αριθμός των συνάψεων ανά νευρώνα διαφέρει μεταξύ ανθρώπου, αρουραίου και ποντικού
DeFelipe et al., 2011

72 Πυραμιδικά κύτταρα: Δενδρίτες και δενδριτικές άκανθες
Τα πυραμιδικά κύτταρα είναι γλουταμινεργικοί νευρώνες που βρίσκονται σε όλες τις στοιβάδες του φλοιού εκτός από την στοιβάδα Ι και είναι η πιο πολυπληθής ομάδα φλοιϊκών νευρώνων (κατ 'εκτίμηση το 70-80% του συνολικού πληθυσμού). Αυτά τα πυραμιδικά κύτταρα αντιπροσωπεύουν τη συντριπτική πλειοψηφία των νευρώνων προβολής (DeFelipe et al., 2011).

73 Πυραμιδικά κύτταρα: Δενδρίτες και δενδριτικές άκανθες
Η δομή των πυραμιδικών κυττάρων διαφέρει σημαντικά μεταξύ φλοιϊκών περιοχών και ειδών από την άποψη του μεγέθους και της πολυπλοκότητας των δενδριτών τους, της πυκνότητας των δενδριτικών ακανθών και του αριθμού των δενδριτικών ακανθών (DeFelipe et al., 2011).

74 Mouse pyramidal cells Human Pyramidal cells DeFelipe et al., 2011

75 Τα Πυραμιδικά κύτταρα του ανθρώπου έχουν περισσότερες δενδριτικές άκανθες και μεγαλύτερη ανομοιομορφία κατανομής Τα πυραμιδικά κύτταρα του ανθρώπινου προμετωπιαίου φλοιού έχουν 72% περισσότερες δενδριτικές άκανθες από αυτά του προμετωπιαίου φλοιού του macaque, και περίπου 400% περισσότερες από αυτά στον προμετωπιαίο φλοιό του squirrel monkey ή του κινητικού φλοιού του ποντικού. Η μέση πυκνότητα των δενδριτικών ακάνθων είναι εξαιρετικά ομοιόμορφη στον φλοιό του ποντικού, μπορεί να διαφέρει μόνο μέχρι και 2 φορές (Ballesteros-Yáñez et al., 2010). Αυτή η διαφορά, που είναι σημαντική στο ποντίκι, είναι μικρή όταν συγκριθεί με την διακύμανση μέχρι και 10 φορές μεταξύ περιοχών του φλοιού σε πρωτεύοντα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου (Elston, 2007). DeFelipe et al., 2011

76 Πυραμιδικά κύτταρα: Δενδρίτες και δενδριτικές άκανθες
Οι δενδριτικές άκανθες των πυραμιδικών νευρώνων στους ανθρώπους έχουν 100% περισσότερο όγκο σε σχέση με τον όγκο τους στα ποντίκια. Επίσης το μήκος του «λαιμού», των δενδριτικών ακανθών είναι σημαντικά μεγαλύτερο στους ανθρώπους (30%) σε σχέση με τους ποντικούς. DeFelipe et al., 2011

77 Πυραμιδικά κύτταρα: Δενδρίτες και δενδριτικές άκανθες
Οι διακυμάνσεις αυτών των παραμέτρων στους δενδρίτες και τις δενδριτικές άκανθες των πυραμιδικών κυττάρων αντανακλούν διαφορές στην πολυπλοκότητα και στη διαδικασία ανάλυσης της πληροφορίας στο φλοιό ανάμεσα στους ανθρώπους και άλλα είδη, οι οποίες πιθανόν να έχουν σημαντικές επιπτώσεις στις γνωστικές λειτουργίες, τη μάθηση, και τη μνήμη DeFelipe et al., 2011

78 GABAεργικoί διανευρώνες
Οι GABAergic διανευρώνες αντιπροσωπεύουν τη συντριπτική πλειοψηφία των μη πυραμιδικών λείων ή με ελάχιστες άκανθες νευρώνων, οι οποίοι μαζί με τα πυραμιδικά και τα ακανθώδη μη πυραμιδικά κύτταρα αντιπροσωπεύουν τις κύριες κατηγορίες φλοιϊκών νευρώνων (DeFelipe et al., 2011).

79 Οι άνθρωποι έχουν μεγαλύτερο ποσοστό GABAεργικών διανευρώνων
Είδος Ποσοστό GABAergic Νευρώνων επί του συνόλου των νευρώνων Τρωκτικά 15% Πίθηκος 25% Macaque 34-44% Άνθρωπος DeFelipe et al., 2011

80 GABAεργικοί διανευρώνες
Εκτός από τις διαφορές στα ποσοστά των GABAεργικών διανευρώνων παρατηρούνται επίσης και διαφοροποιημένα GABAεργικά κύτταρα σε πρωτεύοντα θηλαστικά αλλά όχι στα τρωκτικά. Επιπλέον, υπάρχουν διαφορές στην αναπτυξιακή προέλευση των GABAεργικών διανευρώνων στα τρωκτικά και στα πρωτεύοντα θηλαστικά, συμπεριλαμβανομένων των ανθρώπων. DeFelipe et al., 2011

81 GABAεργικοί διανευρώνες
Ένα αξιοσημείωτο παράδειγμα αυτής της διαφοροποίησης είναι τα λεγόμενα double bouquet κύτταρα, που χαρακτηρίζονται από ένα μακρύ, κάθετο άξονα, που διασχίζει πολλά στρώματα του φλοιού, και μοιάζει με δεμάτιο ή ουρά αλόγου (“bundles” or “horse-tails”). Υπάρχουν στον άνθρωπο και τους πιθήκους αλλά όχι στα τρωκτικά, στα λαγόμορφα και σε ορισμένα σαρκοφάγα. DeFelipe et al., 2011

82 Τα double bouquet κύτταρα στο φλοιό
DeFelipe et al., 2011

83 GABAεργικοί διανευρώνες
Τα double bouquet κύτταρα μπορεί να παράγουν τα επιπλέον κυκλώματα των double bouquet και των πυραμιδικών κυττάρων στο νεοφλοιό των πρωτευόντων θηλαστικών. Κατά συνέπεια, ενώ τα double bouquet κύτταρα μπορεί να θεωρηθούν ως το βασικό στοιχείο της μικροοργάνωσης των φλοιϊκών στηλών στα πρωτεύοντα, αυτό δεν ισχύει απαραίτητα και σε άλλα είδη θηλαστικών. Οι διαφορές στην αφθονία και την κατανομή των double bouquet κυττάρων φαίνεται να αντανακλούν τις θεμελιώδεις διαφορές στη μικροοργάνωση του φλοιού μεταξύ πρωτευόντων και άλλων ειδών. DeFelipe et al., 2011

84 Προέλευση GABAεργικών διανευρώνων
Στα τρωκτικά, όλοι ή σχεδόν όλοι οι φλοιϊκοί GABAεργικοί διανευρώνες προκύπτουν από την γαγγλιονική περιοχή (gaglionic eminence) στη βάση των αναπτυσσόμενων εγκεφαλικών ημισφαιρίων, ενώ σε πιθήκους και ανθρώπους ένας σημαντικός αριθμός γεννιούνται από το νευρικό επιθήλιο του πλευρικού τοιχώματος της κοιλίας (DeFelipe et al., 2011).

85 GABAεργικοί διανευρώνες
Τα παραπάνω δεδομένα φαίνεται να δείχνουν ότι στην πορεία της εξέλιξης των πρωτευόντων θηλαστικών έχουν εμφανιστεί περισσότεροι GABAεργικοί νευρώνες στο φλοιό αλλά και νεότερες μορφές GABAεργικών διανευρώνων DeFelipe et al., 2011

86 Νευρώνες θετικοί για στην υδροξυλάση της τυροσίνης
Oι διανευρώνες που εκφράζουν υδροξυλάση της τυροσίνης (ΤΗ), το κύριο ένζυμο στη σύνθεση των κατεχολαμινών, βρίσκονται σε αφθονία στις στοιβάδεςς V-VI και στην γειτονική και υποκείμενη λευκή ουσία σε πολλές περιοχές του ανθρώπινου φλοιού, ενώ απουσιάζουν από το φλοιό των great apes (χιμπατζήδες, bonobo, γορίλλες, και οραγγουτάγγους). DeFelipe et al., 2011

87 Νευρώνες θετικοί για στην υδροξυλάση της τυροσίνης
Ωστόσο, σε Old World monkeys (golden guenon, patas monkey, olive baboon, moor macaque, black and white colobus, and François’ langur) οι TH νευρώνες εντοπίζονται επίσης στις στοιβάδες V και VI, και την υποκείμενη λευκή ουσία σε ορισμένες περιοχές του φλοιού.

88 Νευρώνες θετικοί για στην υδροξυλάση της τυροσίνης
Στο νεοφλοιό ορισμένων κητοειδών, οι ΤΗ νευρώνες περιορίζονται κυρίως στην στοιβάδα Ι ενώ οι σχετικά λίγοι TH νευρώνες στους αρουραίους μπορεί να βρεθούν σε όλες τις στοιβάδες του φλοιού, όμως είναι πιο άφθονοι στις στοιβάδες ΙΙ-ΙΙΙ.

89 Νευρώνες θετικοί για στην υδροξυλάση της τυροσίνης
H πλειοψηφία των ΤΗ νευρώνων στον φλοιό αρουραίου είναι GABAεργικοί, ενώ μόνο περίπου το 50% είναι GABAεργικοί στον ανθρώπινο νεοφλοιό.

90 Ως εκ τούτου, οι ΤΗ διανευρώνες φαίνεται να είναι ένας ειδικός τύπος διανευρώνων που βρίσκονται σε αφθονία στις βαθιές στοιβάδες του ανθρώπινου νεοφλοιού.

91 Αύξηση στον αριθμό των γλοιοκυττάρων στον άνθρωπο
Στον άνθρωπο παρατηρείται αύξηση στον αριθμό των γλοιοκυττάρων αλλά είναι αμφίβολο κατά πόσον η έντονη αύξηση στον αριθμό των κυττάρων της γλοίας κατά μήκος της ανθρώπινης γενεαλογίας ήταν πιο σημαντική για την εξέλιξη του εγκεφάλου από τις νευρωνικές τροποποιήσεις. Konopka and Geschwind 2010

92 Οι νευρώνες von Economo
Οι νευρώνες von Economo (VENs) (von Economo, 1926) υπάρχουν μόνο στον πρόσθιο φλοιό του προσαγωγίου και στον πρόσθιο νησιαίο φλοιό (frontoinsular), περιοχές σημαντικές για την κοινωνική συμπεριφορά. Konopka and Geschwind 2010

93 Οι νευρώνες von Economo
Οι νευρώνες αυτοί υπάρχουν σε μεγαλύτερους αριθμούς στον ανθρώπινο εγκέφαλο, και έχουν αναγνωριστεί μόνον σε ανθρωποειδείς πιθήκους, τα κητοειδή, και ελέφαντες, όλα είδη που θεωρείται ότι έχουν αυτογνωσία (Konopka and Geschwind 2010).

94 Υπάρχουν διαφορετικές ποσότητες συγκεκριμένων νευρώνων στον ανθρώπινο εγκέφαλο.
Υπάρχει μια σημαντική μείωση του αριθμού των VENs στους εγκε-φάλους των ασθενών με μετωπο-κροταφική άνοια (Seeley et al., 2006), μια ασθένεια που παρου-σιάζει επιδείνωση της κοινωνικής λειτουργίας, ενώ υπάρχει αύξηση του αριθμού των VENs στον εγκέφαλο των αυτιστικών ασθενών (Santos et al., 2010), μια ασθένεια με δυσ-λειτουργικές κοινωνικές αλληλεπιδράσεις (Konopka and Geschwind 2010). Konopka and Geschwind 2010

95 Οι νευρώνες Cajal-Retzius
Οι νευρώνες Cajal-Retzius δεν είναι ειδικοί για τα πρωτεύοντα, αλλά παρουσιάζουν διαφορικά χαρακτηριστικά κατά μήκος της γενεαλογίας των πρωτευόντων. Αυτά τα κύτταρα, όπως και η reelin, η οποία εκφράζεται σε αυτά, είναι κρίσιμης σημασίας για την διαστρω-μάτωση (lamination) του φλοιού (Mari 'n-Padilla, 1998). (Konopka and Geschwind 2010).

96 Οι νευρώνες Cajal-Retzius.
Υπάρχει μια αύξηση στα επίπεδα της Reelin κατά μήκος της γενεαλογίας των πρωτευόντων θηλαστικών, και οι LIM-homeodomain μεταγραφικοί παράγοντες επίσης, εμφανίζουν διαφορική έκφραση στους Cajal-Retzius νευρώνες στο φλοιό πολλών ειδών. Konopka and Geschwind 2010

97 Αύξηση των OSVZ προγονικών κυττάρων στον ανθρώπινο εγκέφαλο
Οι πρόσφατες ενδείξεις ότι τα εξωτερικά κύτταρα της υποκοιλιακής ζώνης (OSVZ) διαιρούνται ασυμμετρικά για την παραγωγή νευρώνων έχουν μεγάλο ενδιαφέρον λόγω της σημαντικής αύξησης του αριθμού των OSVZ νευρώνων κατά μήκος της γενεαλογίας των πρωτευόντων θηλαστικών (Konopka and Geschwind 2010).

98 Αύξηση των OSVZ προγονικών κυττάρων στον ανθρώπινο εγκέφαλο
H αύξηση του αριθμού των OSVZ προγονικών κυττάρων στον ανθρώπινο εγκέφαλο μπορεί να είχε συμβάλει στη δημιουργία μεγαλύτερου εγκεφάλου λόγω αύξησης της έκτασης που καταλαμβάνουν από την αναδίπλωση θηλαστικών (Konopka and Geschwind 2010).

99 Η ανάπτυξη του προμετωπιαίου φλοιού- νεοφλοιού εγκεφάλου
Το σημαντικότερο γεγονός κατά την διάρκεια της εξέλιξης του τελικού εγκεφάλου των θηλαστικών είναι η εμφάνιση του πολύπλοκου και πολύ-στοιβαδωτού φλοιού, του νεοφλοιού (Mus musculus, Maccaqua mulata, Homo sapiens). Νεοφλοιός είναι το πιο ανθρωπο-ειδικό μέρος του εγκεφάλου DeFelipe et al., 2011

100 Ο Νεοφλοιός Ο νεοφλοιός είναι η δομή του εγκεφάλου που συνδέεται άμεσα με τις ικανότητες και τις γνωστικές λειτουργίες που διακρίνουν τον άνθρωπο από τα άλλα θηλαστικά Χάρη στο νεοφλοιό μπορούμε να κάνουμε εκπληκτικά πράγματα όπως να γράφουμε ένα βιβλίο, να συνθέτουμε μια συμφωνία ή να ανακαλύπτουμε ένα υπολογιστή, (DeFelipe et al., 2011).

101 Ο Νεοφλοιός Παρόλα αυτά τι ξεχωριστό έχει ο νεοφλοιός δεν έχει διευκρινιστεί ακόμα (Santiago Ramón y Cajal (1852–1934) στο Recuerdos de mi Vida (Cajal, 1917), (DeFelipe et al., 2011).

102 Αύξηση του αριθμού των συνειρμικών περιοχών του φλοιού
Ενώ το μέγεθος και η αναδίπλωση του εγκεφάλου σχετίζονται με την εξέλιξη του εγκεφάλου, είναι σαφές ότι η επέκταση συγκεκριμένων περιοχών στον εγκέφαλο των πρωτευόντων είχε τεράστια επίδραση στην ανθρώπινη εξέλιξη του εγκεφάλου. Ειδικότερα, η αύξηση του αριθμού των συνειρμικών περιοχών του φλοιού ήταν καθοριστικές για την εμφάνιση των γνωστικών ικανοτήτων. Και πάλι, η αύξηση του μεγέθους δεν είναι απαραίτητα ο σημαντικότερος παράγοντας για την ανάπτυξη των γνωστικών ικανοτήτων, αλλά η εξέλιξη των φλοιϊκών δικτύων μεταξύ του προμετωπιαίου φλοιού και άλλων περιοχών του φλοιού. Konopka and Geschwind 2010

103 Εγκεφαλική Ασυμμετρία-Πλαγίωση

104 Η πλαγίωση του εγκεφάλου
Αν και υπάρχουν ενδείξεις για πλαγίωση του εγκεφάλου και σε άλλα είδη, υψηλές γνωστικές διαδικασίες, πχ η γλώσσα, δείχνουν αξιοσημείωτη πλαγίωση στον ανθρώπινο εγκεφαλικό φλοιό. Έτσι, η κατανόηση της διαδικασίας της εγκεφαλικής πλαγίωσης στο μοριακό επίπεδο, θα μπορούσε να παρέχει στοιχεία σχετικά με αυτό το χαρακτηριστικό που επιλέχτηκε κατά τη διάρκεια της εξέλιξης για τις νέες γνωστικές λειτουργίες στους ανθρώπους. Αρκετές μελέτες εξέτασαν κατά πόσον υπάρχουν γονίδια που εκφράζονται ασύμμετρα στα ημισφαίρια του ανθρώπινου εγκεφάλου κατά την ανάπτυξη του. Konopka and Geschwind 2010

105 Το πρωτέομα των συνάψεων
Σύγκριση των συναπτικών πρωτεομάτων στο ποντίκι και στην μύγα αποκάλυψε πρωτεΐνες που έχουν «επεκταθεί» και τροποποιηθεί περαιτέρω στα σπονδυλωτά, για να σχηματίσουν συνάψεις με αυξημένες λειτουργικές ικανότητες (Emes et al., 2008), (Konopka and Geschwind 2010).

106 Το πρωτέομα των συνάψεων
Ένας σημαντικός αριθμός των πρωτεϊνών του συναπτικού πρωτεόματος εμπλέκονται σε διάφορες νευροψυχιατρικές διαταραχές, με πιο γνωστή την σχιζοφρένεια (Konopka and Geschwind 2010).