ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ

Παρουσίαση με θέμα: "ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ"— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΣΠΟΝΤΗΣ ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ

2 ΚΙΝΟΛΟΝΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΙΣΗΠΤΙΚΑ ΤΩΝ ΟΥΡΟΦΟΡΩΝ ΟΔΩΝ
Τέσσερις φθοριοκινολόνες η χρήση των οποίων έχει πρόσφατα εγκριθεί στις ΗΠΑ: η λεβοφλοξασίνη η τροβαφλοξασίνη η γκρεπαφλοξασίνη η σπαρφλοξασίνη έχουν μεγαλύτερη δραστικότητα, ευρύτερο αντιμικροβιακό φάσμα, μεγαλύτερη in vitro αποτελεσματικότητα έναντι ανθεκτικών μικροοργανισμών και σε ορισμένες περιπτώσεις είναι περισσότερο ασφαλείς από τις παλιότερες κινολόνες.

3 Οι νεώτερες αυτές κινολόνες έχουν μεγαλύτερη δραστικότητα κατά των θετικών κατά gram μικροοργανισμών σε σχέση με την σιπροφλοξασίνη, ενώ διατηρούν και τη δράση τους κατά των αρνητικών κατά gram. Η γκατιφλοξασίνη, η κλιναφλοξασίνη, η τροβαφλοξασίνη και η μοξιφλοξασίνη εμφανίζουν μεγαλύτερη δράση κατά των αναερόβιων μικροοργανισμών απ' ότι η σιπροφλοξασίνη. Η κλινική εμπειρία από τη χρήση τους, αν και πρώιμη, συνηγορεί στο ότι τα φάρμακα αυτά είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία λοιμώξεων της κοινότητας και νοσοκομειακών, για παράδειγμα λοιμώξεων του αναπνευστικού, του ουροποιητικού, του δέρματος και σεξουαλικώς μεταδιδόμενων λοιμώξεων. Οι περισσότερες κινολόνες έχουν ήπιες ανεπιθύμητες ενέργειες.

4 Στις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνονται η φωτοτοξικότητα (ειδικά με τη σπαρφλοξασίνη), και η παράταση του QT διαστήματος (με τη σπαρφλοξασίνη και τη γκρεπαφλοξασίνη). Άλλα φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν παράταση του QT διαστήματος δεν θα πρέπει να συγχορηγούνται με τη σπαρφλοξασίνη ή τη γκρεπαφλοξασίνη. Οι κινολόνες μπορεί να εμφανίσουν αλληλεπιδράσεις με ουσίες που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (Mg++, Al+++, Ca++).

5  ΤΡΟΒΑΦΛΟΞΑΣΙΝΗ Η τροβαφλοξασίνη είναι μια νεώτερη φθοριοκινολόνη με ιδιότητες που δίνουν σημαντική θέση στην κλινική χρήση της. Οι ιδιότητες αυτές είναι: O μεγάλος χρόνος ημιζωής της, περίπου 10 ώρες, που επιτρέπει τη χορήγηση της μόνο μια φορά την ημέρα. Tο ευρύ αντιμικροβιακό της φάσμα που περιλαμβάνει και τα περισσότερα αναερόβια παθογόνα. Σοβαρή ηπατοτοξικότητα και για τον λόγο αυτό περιορίζεται σε απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις (π.χ. πνευμονία, ενδοκοιλιακές, γυναικολογικές ή πυελικές λοιμώξεις).

6 Η θεραπεία με τροβαφλοξασίνη δεν θα πρέπει να υπερβαίνει το διάστημα των 14 ημερών και το φάρμακο αυτό θα πρέπει να χορηγείται μόνο μέσα στο νοσοκομείο. Σε αντίθεση με ότι συμβαίνει με τις άλλες φθοριοκινολόνες, η τροβαφλοξασίνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό - 23% κάθε δόσης μετατρέπεται σε γλυκουρονική μορφή, που στη συνέχεια αποβάλλεται με τα ούρα. Το 63% κάθε δόσης αποβάλλεται με τα κόπρανα είτε αυτούσιο είτε ως προϊόν μεταβολισμού της αρχικής ουσίας. Δεν χρειάζεται μετατροπή της δόσης της τροβαφλοξασίνης όταν αυτή χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η τροβαφλοξασίνη έχει τις ανεπιθύμητες ενέργειες των άλλων κινολονών, στις οποίες περιλαμβάνονται ζάλη, αϋπνία και γαστρεντερικά ενοχλήματα.

7 ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΝΕΦΡΟΥ Οι λειτουργίες των νεφρών περιλαμβάνουν: Απέκκριση άχρηστων αζωτούχων προϊόντων του μεταβολισμού, όπως ουρία και κρεατινίνη, στα ούρα. Ρύθμιση του όγκου του εξωκυτταρίου υγρού. Ρύθμιση της συγκέντρωσης διαφόρων ιόντων στο σώμα. Ρύθμιση του ρΗ των σωματικών υγρών. Το ουροποιητικό σύστημα περιλαμβάνει και την κύστη, στην οποία αποθηκεύονται προσωρινά τα ούρα πριν την τελική απέκκριση μέσω της ουρήθρας.

8 Ο νεφρός έχει δύο ευδιάκριτες περιοχές:
Την φλοιώδη μοίρα εξωτερικά Την μυελώδη μοίρα εσωτερικά Η βασική λειτουργική μονάδα του νεφρού είναι ο νεφρώνας και κάθε νεφρός περιέχει περίπου ένα εκατομμύριο (106) νεφρώνες. Ο νεφρώνας είναι ένας σωλήνας με τυφλό άκρο, το οποίο σχηματίζει μια κάψα, την κάψα του Bowman, η οποία με τη σειρά της περιβάλλει ένα σύμπλεγμα από τριχοειδή, τα νεφρικά σπειράματα. Τα σπειράματα εφοδιάζονται με αίμα από το προσαγωγό αρτηρίδιο και το αίμα απάγεται από τα σπειράματα όχι σε φλέβα, αλλά σε ένα δεύτερο αγγείο στο απαγωγό αρτηρίδιο.

9 Τα άλλα τμήματα του νεφρώνα περιλαμβάνουν :
το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο την αγκύλη του Henle το άπω εσπειραμένο το αθροιστικό σωληνάριο Τα αθροιστικά σωληνάρια πολλών άπω εσπειραμένων σωληναρίων συγχωνεύονται σε μεγαλύτερα που διοχετεύονται στο νεφρικό κάλυκα και τελικά στη νεφρική πύελο.

10 Υπάρχουν δύο κατηγορίες νεφρώνων:
Οι φλοιώδεις νεφρώνες Οι παραμυελικοί νεφρώνες Στους φλοιώδεις νεφρώνες τα σπειράματα ευρίσκονται στα εξωτερικά δύο τρίτα του φλοιού και έχουν βραχείες αγκύλες του Henle, οι οποίες εκτείνονται σε μικρή απόσταση στο μυελό είτε δεν φθάνουν σε αυτόν. Οι παραπάνω αποτελούν το 85% των νεφρώνων. Το προσαγωγό αρτηρίδιο των φλοιωδών νεφρώνων σχηματίζει δίκτυο από περισωληναριακά τριχοειδή που περιβάλλουν όλα τα τμήματα του νεφρώνα.

11 Στους παραμυελικούς νεφρώνες (15% των νεφρώνων) τα σπειράματα ευρίσκονται στο εσωτερικό τριτημόριο του φλοιού και έχουν μακριές αγκύλες του Henle, οι οποίες εκτείνονται βαθιά στο μυελό και είναι υπεύθυνες για την ωσμωτική πίεση της μυελικής μοίρας. Το απαγωγό αρτηρίδιο των παραμυελικών νεφρώνων σχηματίζει ορισμένα περισωληναριακά τριχοειδή, καθώς και σειρά αγγειακών αγκυλών οι οποίες ονομάζονται ευθέα αγγεία (vasarecta). Αυτά κατέρχονται στο μυελό και περιβάλλουν την αγκύλη του Henle.

12 Τα ούρα αποτελούν τροποποιημένο υπερδιήθημα πλάσματος το οποίο παράγεται από τρεις ηθμούς. Η δύναμη η οποία ωθεί την υπερδιήθηση (διήθηση εξαρτώμενη από το μοριακό μέγεθος) είναι η σπειραματική τριχοειδική υδροστατική πίεση, η οποία εξαρτάται από το λόγο της αντίστασης στο προσαγωγό αρτηρίδιο σε σχέση με αυτήν στο απαγωγό αρτηρίδιο. Σε σύγκριση με άλλες αγγειακές κοίτες, η παρουσία δεύτερου αρτηριδίου, του απαγωγού αρτηριδίου, εξασφαλίζει τη σταθερότητα της υδροστατικής πίεσης στα σπειραματικά τριχοειδή καθ' όλο το μήκος τους.

13 Η υπερδιήθηση πραγματοποιείται από τα σπειραματικά τριχοειδή στην κάψα του Bowman διαμέσου των κάτωθι τριών ηθμών: Των ενδοθηλιακών κυττάρων των σπειραματικών τριχοειδών, τα οποία σχηματίζουν πάρα πολλά ανοίγματα (πόρους με διάμετρο 60 nm) που δρουν σαν ηθμός στα κυτταρικά στοιχεία του αίματος μόνο. Της βασικής μεμβράνης η οποία βρίσκεται ακριβώς κάτω από τα ενδοθηλιακά κύτταρα και αποτελείται από κολλαγόνο και άλλες γλυκοπρωτεΐνες. Αποτελεί τον κύριο ηθμό επιτρέποντας τη δίοδο μορίων ανάλογα με το μέγεθος και το φορτίο τους. Των ποδοκυττάρων, τα οποία είναι εξειδικευμένα κύτταρα της κάψας του Bowman με μεγάλο αριθμό αποφύσεων (ποδικές αποφύσεις ή ποδίσκοι) οι οποίες καλύπτουν τη βασική μεμβράνη. Η κύρια λειτουργία των ποδοκυττάρων είναι η διατήρηση της βασικής μεμβράνης. Επιπλέον, τα κενά ανάμεσα στους διασταυρούμενους ποδίσκους γειτονικών ποδοκυττάρων αποτελούν έναν επιπλέον ηθμό στα αρνητικά φορτισμένα μακρομόρια.

14 Η υπερδιήθηση εμποδίζει την είσοδο στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο μορίων με μοριακό βάρος περίπου 70 kDa τα οποία έτσι παραμένουν στα σπειραματικά τριχοειδή. Σε αντίθεση, μόρια με μοριακό βάρος μικρότερο των 7 kDa (όπως γλυκόζη, αμινοξέα, Na+ και Κ+) διηθούνται ελεύθερα και φθάνουν στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο στην ίδια συγκέντρωση με αυτή του αίματος που εισέρχεται στο σπείραμα. Μόρια με MB 7-70 kDa διαπερνούν τον ηθμό ανάλογα με το μοριακό τους βάρος .Το φορτίο του μορίου μπορεί επίσης να επηρεάσει το βαθμό διήθησης καθώς η βασική μεμβράνη και τα ποδοκύτταρα παρουσιάζουν αρνητικό φορτίο το οποίο απωθεί ανιοντικά μακρομόρια. Το παραπάνω εξηγεί τη διήθηση της αλβουμίνης (69 kDa), η οποία διηθείται σε πολύ μικρότερη έκταση από ότι θα αναμένετο σε σχέση με το μοριακό βάρος επειδή παρουσιάζει αρνητικό φορτίο σε φυσιολογικό ρΗ.

15 Το υπερδιήθημα τροποποιείται στα σωληνάρια.
Το υπερδιήθημα που παράγεται στο σπείραμα εισέρχεται στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο και τροποποιείται με μια σειρά επαναρροφητικών και εκκριτικών διαδικασιών οι οποίες πραγματοποιούνται κατά μήκος του νεφρώνα . Αυτές περιλαμβάνουν τους ακόλουθους μηχανισμούς μεταφοράς: Ενεργό μεταφορά η οποία συνδέεται άμεσα με υδρόλυση τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) κυττάρων ή παρακυτταρικές (διαμέσου κυτταρικών συνάψεων) οδούς. Κίνηση διαμέσου ιόντων διαύλων. Συμμεταφορά (symport) μέσω φορέα με ουσίες που μεταφέρονται στην ίδια κατεύθυνση. Αντιμεταφορά (antiport) μέσω φορέα με ουσίες που μεταφέρονται προς αντίθετες κατευθύνσεις.

16 Πολλοί μηχανισμοί μεταφοράς δεν συνδέονται άμεσα με την υδρόλυση ΑΤΡ, αλλά εξαρτώνται έμμεσα από την ηλεκτροχημική κλίση, η οποία εγκαθίσταται λόγω της ενεργού μεταφοράς των Na+ και Κ+ διαμέσου της βασικής μεμβράνης. Η Na+/K+ ΑΤΡάση, μεταφέρει τρία ιόντα Na+ έξω από το κύτταρο ενώ μεταφέρει δύο ιόντα Κ+ μέσα στο κύτταρο. Η δραστικότητα της Na+/K+ ΑΤΡάσης οδηγεί στην επαναρρόφηση και συμμεταφορά ουσιών, όπως γλυκόζης, διαμέσου της μεμβράνης του αυλού. Οι λεπτομέρειες των μηχανισμών μεταφοράς των ιδιαίτερων περιοχών του νεφρώνα περιγράφονται σε σχέση με το μηχανισμό δράσης των διαφόρων διουρητικών φαρμάκων .

17 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Οίδημα είναι αύξηση του όγκου του υγρού το οποίο οδηγεί σε διόγκωση του ιστού. Το οίδημα προκαλείται λόγω διαταραχής του ρυθμού σχηματισμού διάμεσου υγρού και επαναρρόφησής του. Ο σχηματισμός διάμεσου υγρού εξαρτάται από την υδροστατική πίεση των τριχοειδών και από την ωσμωτική πίεση του διάμεσου υγρού, ενώ η επαναρρόφηση εξαρτάται από την υδροστατική πίεση του διάμεσου υγρού και την ωσμωτική πίεση των τριχοειδών.

18 Το νεφρωσικό σύνδρομο αποτελεί την πιο συχνή νεφρική ανωμαλία η οποία οδηγεί σε οίδημα αυξημένης διαπερατότητας της σπειραματικής βασικής μεμβράνης σε πρωτεΐνες και ειδικότερα στην αλβουμίνη. Αυτό οδηγεί σε έντονη πρωτεϊνουρία και σε μειωμένη κολλοειδωσμωτική πίεση πλάσματος, που καταλήγει σε οίδημα. Επιπλέον, η αύξηση στον όγκο του μεσοκυττάριου υγρού μειώνει τον ολικό όγκο αίματος και ενεργοποιεί έτσι το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης . Η ενεργοποίηση αυτή αυξάνει την κατακράτηση ιόντων Na+ και ύδατος, αυξάνοντας έτσι τον όγκο του αίματος και τη φλεβική και τριχοειδική πίεση, οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν σε περαιτέρω επιδείνωση του οιδήματος.

19 Επιπλέον ο νεφρωσικός νεφρός μπορεί να κατακρατεί Na+και μέσω άλλων μηχανισμών. Ο αυξημένος αγγειακός όγκος μειώνει την συγκέντρωση πρωτεϊνών και την ωσμωτική πίεση του πλάσματος . Οι περισσότεροι ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο είναι παιδιά και αυτό συνήθως αποδίδεται σε μικρού βαθμού νεφροπάθεια. Η κύρια βλάβη εντοπίζεται στα σπειράματα τα οποία φαίνονται φυσιολογικά, αλλά το αρνητικό φορτίο της βασικής μεμβράνης είναι ελαττωμένο. Στους ενήλικες πλήθος σπειραματικών βλαβών μπορούν να προκαλέσουν νεφρωσικό σύνδρομο.

20 Η αντιμετώπιση του νεφρωσικού συνδρόμου μπορεί να είναι συμπτωματική ή να συμπεριλαμβάνει αντιμετώπιση της νεφρικής βλάβης. Συμπτωματική, η οποία αποσκοπεί στη διόρθωση διαταραχών που προέρχονται από τη βλάβη του νεφρού και συγκεκριμένα στην ανάταξη της οιδηματώδους κατάστασης με διουρητικά φάρμακα.

21 Η ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη οιδήματος λόγω αύξησης του όγκου του αίματος, ο οποίος με τη σειρά του αυξάνει την φλεβική πίεση και μειώνει την συγκέντρωση πρωτεϊνών στο πλάσμα.

22 Άλλα αίτια οιδήματος αποτελούν η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η ηπατική βλάβη:
Το νεφρωσικό σύνδρομο αποτελεί παράδειγμα ανωμαλίας του νεφρού η οποία οδηγεί άμεσα σε οίδημα, αλλά το οίδημα μπορεί επίσης να προκληθεί έμμεσα από ανεπάρκειες άλλων συστημάτων. Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται μείωση στον κατά λεπτά όγκο αίματος με επακόλουθη κακή νεφρική αιμάτωση. Οδηγεί στην ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης με κατακράτηση Na+ και ύδατος από το νεφρό και ανάπτυξη οιδήματος εξαιτίας της αυξημένης φλεβικής και τριχοειδικής πίεσης, με ταυτόχρονη μείωση στην κολλοειδωσμωτική πίεση στο πλάσμα όπως αναφέρεται περιληπτικά παραπάνω. Αύξηση στην πνευμονική φλεβική πίεση οδηγεί σε πνευμονικό οίδημα, το οποίο προκαλεί άπνοια ενώ αύξηση στην κεντρική φλεβική πίεση προκαλεί οίδημα στους περιφερικούς ιστούς, όπως στα άκρα.

23 Η ηπατική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να προκαλέσει οίδημα, ειδικά στην περιτοναϊκή κοιλότητα, το οποίο ονομάζεται ασκίτης. Η κατάσταση αυτή προκαλείται από αυξημένη υδροστατική πίεση στην ηπατική πυλαία φλέβα ταυτόχρονα με μειωμένη σύνθεση αλβουμίνης. Η απώλεια υγρού από τα τριχοειδή στην περιτοναϊκή κοιλότητα μειώνει τον όγκο αίματος, γεγονός που ενεργοποιεί το σύστημα ρενίνης -αγγειοτενσίνης, οδηγώντας σε αυξημένη απορρόφηση Na+ και ύδατος στο νεφρό και συμβάλλει στη δημιουργία του οιδήματος. Το οίδημα μπορεί να ελαττωθεί με κατάλληλη χρήση διουρητικών φαρμάκων, τα οποία προωθούν την απώλεια υγρού χωρίς να μειώνουν σημαντικά τον όγκο του πλάσματος. Παρ' όλα αυτά η υπέρμετρη χρήση διουρητικών μπορεί να μειώσει τον όγκο αίματος και την αιμάτωση των οργάνων.

24 ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Τα διουρητικά αυξάνουν την νεφρική έκκριση Na+ και ύδατος, παρόλο που διουρητικό, αυστηρά, σημαίνει μόνο αύξηση του όγκου των ούρων. Η κύρια ενέργεια των περισσότερων διουρητικών φαρμάκων είναι η μείωση της επαναρρόφησης Na+, ενώ η αυξημένη απώλεια ύδατος είναι η δευτερεύουσα ενέργεια. Όλα τα διουρητικά φάρμακα εκτός από τα ωσμωτικώς δρώντα διουρητικά, δρουν άμεσα στα κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων σε διαφορετικές ανατομικές περιοχές του νεφρώνα. Γενικά, η δράση αυτή ασκείται σε περιοχές της μεμβράνης του αυλού μετά τη σπειραματική διήθηση και την έκκριση στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης ωστόσο δρουν σε ενδοκυττάριες θέσεις στα εσπειραμένα σωληνάρια, στα οποία φθάνουν μέσω της βασικής μεμβράνης.

25 ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ ΑΓΚΥΛΗΣ Τα διουρητικά της αγκύλης δρουν, όπως δηλώνει και το όνομά τους, στην αγκύλη του Henle και ιδιαίτερα, στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle όπου επαναρροφάται το 25%, κατά προσέγγιση, του διηθούμενου Na+. Είναι οι πιο ισχυροί από όλους τους διουρητικούς παράγοντες και αναφέρονται σαν διουρητικά υψηλής αποτελεσματικότητας οδηγώντας σε απέκκριση το 15-25% του διηθούμενου Na+ αντί για το 1% ή λιγότερο που απεκκρίνεται φυσιολογικά σε μια συνήθη δίαιτα. Τα υπόλοιπα τμήματα του νεφρώνα μετά από το παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle δεν είναι ικανά να επαναρροφήσουν πλήρως την αυξημένη ποσότητα Na+ που έχει παραχθεί λόγω των διουρητικών της αγκύλης. Ο κυριότερος εκπρόσωπος αυτής της κατηγορίας διουρητικών είναι η φουροσεμίδη. Άλλα παραδείγματα είναι το αιθακρυνικό οξύ, η βουμετανίδη και η τορσεμίδη.

26 Τα διουρητικά της αγκύλης μειώνουν τη φυσιολογική ωσμωτική πίεση διαμέσου ιστού της μυελώδους μοίρας και έτσι αναστέλλουν την επαναρρόφηση ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο. Ο μοριακός μηχανισμός δράσης των διουρητικών της αγκύλης συνίσταται σε αναστολή του συμμεταφορέα Na+/K+/2CI~ της μεμβράνης του αυλού στο παχύ ανιόν σκέλος της αγκύλης του Henle . Το τμήμα αυτό του νεφρώνα δεν επιτρέπει τη δίοδο ύδατος και παρέχει στο νεφρό την ικανότητα να συμπυκνώνει τα ούρα με τη δημιουργία υπέρτονου μυελικού διάμεσου χώρου (η υψηλή ωσμωτική πίεση στο μυελό είναι υπεύθυνη για την επαναρρόφηση νερού από τα αθροιστικά σωληνάρια παρουσία βασοπρεσίνης).

27 Τα διουρητικά της αγκύλης μειώνουν τον τόνο του μυελικού διαμέσου χώρου αναστέλλοντας έτσι την επαναρρόφηση ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο. Το παραπάνω οδηγεί σε άφθονη διούρηση. Τα διουρητικά της αγκύλης αναστέλλουν επίσης την επαναρρόφηση Ca2+ και Mg2+, διότι η απορρόφηση τους εξαρτάται από θετικό δυναμικό του αυλού το οποίο παράγεται από την ανακύκλωση του Κ+ διαμέσου της μεμβράνης του αυλού. Τα διουρητικά της αγκύλης αυξάνουν την μεταφορά Na+ στο αθροιστικό σωληνάριο, αυξάνοντας την έκκριση Κ+ και Η+, οδηγώντας σε υποκαλιαιμική αλκάλωση .

28 Τα διουρητικά της αγκύλης παρουσιάζουν επίσης έμμεση φλεβοδιασταλτική δράση και αυξάνουν την νεφρική αιματική ροή. Εκτός από τις διουρητικές τους ιδιότητες, τα διουρητικά της αγκύλης παρουσιάζουν έμμεση φλεβοδιασταλτική δράση σαν αποτέλεσμα της απελευθέρωσης ενός νεφρικού παράγοντα (πιθανότατα προσταγλανδινών). Η παραπάνω δράση οδηγεί σε μείωση της πιέσεως της αριστερής κοιλίας που είναι απαραίτητη για την πλήρωση της κυκλοφορίας με αίμα βοηθώντας στην υποχώρηση πνευμονικού οιδήματος πριν την έναρξη διουρητικής δράσης. Τα διουρητικά της αγκύλης αυξάνουν επίσης τη νεφρική αιματική ροή μέσω ενός μηχανισμού ο οποίος επίσης θεωρείται ότι περιλαμβάνει παραγωγή προσταγλανδινών.

29 Οι κλινικές ενδείξεις για τα διουρητικά της αγκύλης περιλαμβάνουν:
Οξύ πνευμονικό οίδημα κατά το οποίο χορηγούνται ενδοφλεβίως για να διασφαλισθεί ταχεία έναρξη δράσης (κύρια χρήση) Άλλες οιδηματικές καταστάσεις όπως νεφρωσικό σύνδρομο, ασκίτης λόγω ηπατικής κίρρωσης και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Υπέρταση σε ασθενείς οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται σε άλλα διουρητικά ή αντιϋπερτασικά φάρμακα, συνήθως σε νεφρική ανεπάρκεια Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, όπου χορηγούνται για την αύξηση της παραγωγής ούρων Οι κυριότερες ανεπιθύμητες ενέργειες και οι σημαντικές φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις των διουρητικών της αγκύλης

30 ΘΕΙΑΖΙΔΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ
Ο μοριακός μηχανισμός δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι η αναστολή του συμμεταφορέα Na+/Cl- στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο .Τα θειαζιδικά διουρητικά αναστέλλουν το συμμεταφορέα Na+/Cl - στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Σε σύγκριση με τα διουρητικά της αγκύλης, οι θειαζίδες προκαλούν ήπια διούρηση απεκκρίνοντας ένα μέγιστο 5% του διηθούμενου Na+ αφού το 90% του διηθούμενου νατρίου επαναρροφάται πριν φθάσει στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Παραδείγματα θειαζιδικών διουρητικών αποτελούν η μπεντροφλουμεθειαζίδη, η χλωροθειαζίδη, η υδροχλωροθειαζίδη, η ινδαπαμίδη και η μετολαζόνη.

31 Τα θειαζιδικά διουρητικά αυξάνουν την απέκκριση Κ+ και Η+ στα αθροιστικά σωληνάρια.
Παρόλα αυτά αντίθετα με τα διουρητικά της αγκύλης, μειώνουν την απέκκριση Ca2+ παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός είναι ασαφής. Στο άπω εσπειραμένο σωληνάριο το Ca2+ επαναρροφάται μέσω διαύλου στην αυλική μεμβράνη και ακολουθεί ανταλλαγή Na+/Ca2+ (αντιμεταφορά) μέσω της βασικής μεμβράνης.

32 Οι θειαζίδες μειώνουν την σωληναριακή συγκέντρωση Na+, αυξάνοντας έτσι την κλίση συγκεντρώσεως Na+ στη βασική μεμβράνη, η οποία πιθανόν να διεγείρει την ανταλλαγή Na+/Ca2+. Η μείωση στην ενδοκυττάρια συγκέντρωση Ca2+ θα προάγει την εισροή Ca2+, προκαλώντας αύξηση της επαναρρόφησης Ca2+ από το σωληναριακό αυλό. Οι θειαζίδες και τα διουρητικά της αγκύλης μπορεί να προκαλέσουν μεταβολική αλκάλωση. Οι θειαζίδες και τα διουρητικά της αγκύλης αυξάνουν το αρνητικό δυναμικό του αυλού σαν αποτέλεσμα της αυξημένης επαναρρόφησης Na+ στο άκρο του άπω εσπειραμένου σωληναρίου και στο αθροιστικό σωληνάριο, προάγοντας έτσι την έκκριση Η+ με επακόλουθο κίνδυνο μεταβολικής αλκάλωσης.

33 Στις φαρμακοθεραπευτικές ενδείξεις των θειαζιδικών διουρητικών περιλαμβάνονται:
Οίδημα σχετιζόμενο με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ηπατική κίρρωση και νεφρωσικό σύνδρομο. Υπέρταση ,όπου χρησιμοποιούνται είτε μόνα τους ή σε συνδυασμό με άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα. Διουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου (καλιο-συντηρητικά). Τα καλιοπροστατευτικά διουρητικά δρουν στο άκρο του άπω εσπειραμένου σωληναρίου και στο αθροιστικό σωληνάριο.

34 Τα καλιοσυντηρητικά μπορούν να διαιρεθούν σε δύο κατηγορίες:
Στους αποκλειστές των διαύλων Na+ (π.χ. τριαμτερένη και αμιλορίδη). Στους ανταγωνιστές αλδοστερόνης οι οποίοι αποκλείουν τους αλατοκορτικοειδικούς υποδοχείς (π.χ. σπειρονολακτόνη και καλιούχος κανρενόνη). Και οι δύο τύποι των καλιοπροστατευτικών διουρητικών παρουσιάζουν ήπια διουρητική δράση προκαλώντας έκκριση του 2- 3% του διηθούμενου Na+, παρόλο που το μέγεθος της διούρησης της προκαλούμενης από τους ανταγωνιστές αλδοστερόνης εξαρτάται από τα επίπεδα αλδοστερόνης.

35 Υπάρχουν δύο τύποι κυττάρων στο άκρο του άπω εσπειραμένου σωληναρίου και στο αθροιστικό σωληνάριο:
Τα κύρια κύτταρα, τα οποία αποτελούν περιοχές μεταφοράς Na+, Κ+ και ύδατος. Τα κύτταρα τα οποία αποτελούν περιοχές έκκρισης Η+. Το άκρο του άπω εσπειραμένου σωληναρίου και το αθροιστικό σωληνάριο αποτελούν τις κύριες περιοχές έκκρισης Κ+ στο νεφρό και η μεταφορά του Κ+ και του Na+ διαμέσου της αυλικής μεμβράνης πραγματοποιείται μέσω διαύλων ιόντων παρά με μεταφορείς.

36 Η κλίση συγκέντρωσης για την κίνηση του Na+ στα κύρια κύτταρα είναι μεγαλύτερη από αυτήν της κίνησης Κ+ έξω από τα κύτταρα οδηγώντας στην εμφάνιση αρνητικής διαφοράς δυναμικού στον αυλό. Τα ιόντα Na+ τα οποία εισέρχονται στα κύρια κύτταρα, μεταφέρονται μέσω της Na+/K+ ΑΤΡάσης με επακόλουθη είσοδο Κ+ μέσα στα κύτταρα. Τα ιόντα Κ+ μετακινούνται κατόπιν έξω από το κύτταρο μέσα στον αυλό του σωληναρίου οδηγούμενα από την αρνητική διαφορά δυναμικού του σωληναρίου.

37 Η αμιλορίδη και η τριαμτερένη αποκλείουν τους διαύλους Na+ του αυλού.
Ο αποκλεισμός των διαύλων Na+ του αυλού από την αμιλορίδη ή την τριαμτερένη μειώνει τη διαφορά δυναμικού του αυλού και κατά συνέπεια μειώνει την κινητήριο δύναμη της έκκρισης Κ+. Η καθαρή δράση αυτών των φαρμάκων είναι επομένως η μείωση της επαναρρόφησης Na+ και της έκκρισης Κ+ γι' αυτό και ονομάζονται διουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου. Η τελευταία δράση τους μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη υπερκαλιαιμίας. Αντίθετα, η αύξηση έκκρισης Na+ στο αθροιστικό σωληνάριο από τη δράση των διουρητικών της αγκύλης και των θειαζιδι- κών διουρητικών θα προκαλέσει την έκκριση Κ+, γεγονός που ίσως οδηγήσει σε υποκαλιαιμία.

38 Η αμιλορίδη και η τριαμτερένη μπορούν να προκαλέσουν μεταβολική οξέωση.
Η αμιλορίδη και η τριαμτερένη μειώνουν επίσης έμμεσα την έκκριση Η+ μέσω της Η+ ΑΤΡάσης στα ειδικά κύτταρα (intercalated cell) αφού η έκκριση Η+ υποβοηθείται από το αρνητικό δυναμικό του αυλού, το οποίο είναι μειωμένο λόγω της δράσης της αμιλορίδης και της τριαμτερένης. Η μείωση της έκκρισης Η+ μπορεί να προκαλέσει μεταβολική οξέωση. Η αλδοστερόνη αυξάνει την επαναρρόφηση Na+ και την έκκριση Κ και Η+ Τα κύτταρα του άκρου του άπω εσπειραμένου σωληναρίου και του αθροιστικού σωληναρίου, περιέχουν κυτταροπλασματικούς υποδοχείς αλατοκορτικοειδών οι οποίοι, όταν δεσμεύονται από την αλδοστερόνη μεταναστεύουν στον πυρήνα και ξεκινούν την μεταγραφή του DNA, τη μετάφραση και την παραγωγή συγκεκριμένων πρωτεϊνών (πρωτεΐνες παραγόμενες από την αλδοστερόνη).

39 Αυτές οι πρωτεΐνες: Ενεργοποιούν τους αδρανείς διαύλους Na+ και Κ+ και αυξάνουν τη σύνθεση αυτών των διαύλων. Αυξάνουν τη σύνθεση Na+/K+ ΑΤΡάσης Αυξάνουν τη μιτοχονδριακή παραγωγή ΑΤΡ Το αποτέλεσμα αυτών των ενεργειών είναι ότι η καθαρή επίδραση της αλδοστερόνης είναι η αύξηση της επαναρρόφησης Na+ και της έκκρισης Κ+ και Η+ Η σπειρονολακτόνη μειώνει την επαναρρόφηση Na+ και την έκκριση Κ+ και Η+ . Η σπειρονολακτόνη αναστέλλει συναγωνιστικά τη σύνδεση της αλδοστερόνης με τον υποδοχέα της , αποκλείοντας έτσι τη διέγερση της σύνθεσης πρωτεϊνών οι οποίες τροποποιούν τις μεταφορικές λειτουργίες του αθροιστικού σωληναρίου. Οι δράσεις της σπειρονολακτόνης αφορούν συνεπώς στη μείωση της επαναρρόφησης Na+ και της έκκρισης Κ+ και Η+. Οι τελευταίες δράσεις μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία και μεταβολική οξέωση.

40 ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ Η τριαμτερένη, η αμιλορίδη και η σπειρονολακτόνη σπάνια χρησιμοποιούνται μόνες τους. Αντίθετα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με διουρητικά που προκαλούν απώλεια καλίου (θειαζίδες και διουρητικά αγκύλης) για να διατηρήσουν το ισοζύγιο καλίου. Για να διευκολυνθεί η συμμόρφωση του ασθενούς με τη διουρητική θεραπεία, υπάρχουν δισκία τα οποία συνδυάζουν διουρητικά προστατευτικά της απώλειας καλίου με μια θειαζίδη ή ένα διουρητικό αγκύλης. Η συνχορήγηση ενός καλιοπροστατευτικού στη διουρητική θεραπεία αποτελεί εναλλακτική λύση στη χρήση συμπληρωμάτων Κ+ με διουρητικά που προκαλούν απώλεια καλίου.

41 Οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης αυξάνουν τις διουρητικές ενέργειες των θειαζιδών και των διουρητικών της αγκύλης αφού η πτώση της πίεσης από τη δράση των θειαζιδών και των διουρητικών της αγκύλης ενεργοποιεί το σύστημα ρενίνης- αγγειοτενσίνης προκαλώντας αύξηση στην έκκριση αλδοστερόνης. Η αλδοστερόνη αντιτίθεται στην αύξηση της απέκκρισης Na+ η οποία προκαλείται από τη διούρηση. Οι ανταγωνιστές αλδοστερόνης είναι χρήσιμοι στην θεραπεία: Πρωτοπαθούς υπεραλδοστερονισμού. Οιδήματος που σχετίζεται με δευτεροπαθή υπεραλδοστερονισμό ο οποίος μπορεί να προκληθεί στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, στο νεφρωσικό σύνδρομο και στην ηπατική κίρρωση. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Ένα μειονέκτημα στη χρήση των ανταγωνιστών αλδοστερόνης είναι η έκταση των ανεπιθύμητων ενεργειών, οι οποίες προκαλούνται σαν συνέπεια της σύνδεσής τους με άλλους στεροειδικούς υποδοχείς.

42 ΩΣΜΩΤΙΚΑ ΔΙΟΥΡΗΤΙΚΑ Τα ωσμωτικά διουρητικά μειώνουν την επαναρρόφηση ύδατος και Na+ και αυξάνουν τον εξωκυττάριο όγκο υγρών Τα ωσμωτικά διουρητικά όπως η μαννιτόλη (χορηγούμενη ενδοφλεβίως) και ο ισοσορβίτης (χορηγούμενος από το στόμα) διηθούνται ελεύθερα στο σπείραμα και υφίστανται μικρή ή καθόλου, επαναρρόφηση. Αυξάνουν την ωσμωτική πίεση του σωληναριακού υγρού, μειώνοντας έτσι την επαναρρόφηση του ύδατος και την συγκέντρωση Na+ στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο στο κατιόν σκέλος της αγκύλης του Henle. Τα ωσμωτικά διουρητικά αυξάνουν τον εξωκυττάριο όγκο υγρού με αύξηση της απώλειας ύδατος από τα ενδοκυττάρια διαμερίσματα και αυτή η αύξηση αναστέλλει την απελευθέρωση ρενίνης και μειώνει το ιξώδες του αίματος, δράσεις οι οποίες αυξάνουν την νεφρική αιματική ροή.

43 Επιπρόσθετα, η νεφρική αγγειοδιαστολή, προκαλείται από τα ωσμωτικά διουρητικά, πιθανόν να περιλαμβάνει απελευθέρωση προσταγλανδινών. Η αύξηση της αιματικής ροής στο μυελό συνεισφέρει στην συνολική διουρητική δράση μειώνοντας την ωσμωτική πίεση. Κλινικές ενδείξεις Τα ωσμωτικά διουρητικά χρησιμοποιούνται μερικές φορές στη θεραπεία της ολιγουρίας, αλλά όχι στην αντιμετώπιση του οιδήματος. Αν χορηγηθούν σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, μπορεί να προκαλέσουν πνευμονικό οίδημα σαν αποτέλεσμα της εξόδου ύδατος από τα ενδοκυττάρια διαμερίσματα και της αύξησης του εξωκυττάριου όγκου υγρών.

44 ΠΟΛΥΟΥΡΙΑ Η πολυουρία είναι η αυξημένη παραγωγή αραιών ούρων και συχνά συνοδεύεται από πολυδιψία (αυξημένη λήψη υγρού). Οι κύριες αιτίες πολυουρίας είναι: Σακχαρώδης διαβήτης. Άποιος διαβήτης, ο οποίος προκαλείται είτε από ανεπάρκεια παραγωγής επαρκούς ποσότητας βασοπρεσίνης (κεντρικός άποιος διαβήτης) είτε εξαιτίας αδυναμίας ανταπόκρισης του αθροιστικού σωληναρίου στη βασοπρεσίνη (νεφρογενής όποιος διαβήτης).

45 Η βασοπρεσίνη αυξάνει τη διαπερατότητα του ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο. Η βασοπρεσίνη (αντιδιουρητική ορμόνη) αυξάνει τη διαπερατότητα του ύδατος στο αθροιστικό σωληνάριο, το οποίο απουσία βασοπρεσίνης είναι αδιαπέραστο στο νερό. Η βασοπρεσίνη δεσμεύεται στους V2 υποδοχείς της βασικής μεμβράνης των κύριων κυττάρων του αθροιστικού σωληναρίου. Αυτοί οι υποδοχείς είναι συζευγμένοι με G πρωτεΐνη και όταν διεγείρονται ενεργοποιούν την αδενυλική κυκλάση. Η προκύπτουσα αύξηση στη κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (cAMP) ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση Α. Αυτή με τη σειρά της οδηγεί σε συγχώνευση ενδοκυττάριων κυστιδίων, τα οποία περιέχουν διαύλους ύδατος, με την αυλική μεμβράνη, αυξάνοντας έτσι την δια­περατότητα του ύδατος.

46 Η δεσμοπρεσσίνη είναι το φάρμακο εκλογής για τον κεντρικό άποιο διαβήτη. Ο κεντρικός άποιος διαβήτης μπορεί να αντιμετωπισθεί με συνθετική αργινίνη βασοπρεσίνη ή με τα απαμινωμένα ανάλογα ή τα ανάλογα λυσίνης. Η δεσάμινο βασοπρεσίνη (δεσμοπρεσσίνη), ένας εκλεκτικός V2 αγωνιστής, είναι το φάρμακο εκλογής αφού διαθέτει τη μεγαλύτερη διάρκεια δράσης και αντίθετα με την αργινινική και λυσινική βασοπρεσίνη, δεν διαθέτει αγγειοσυσταλτική δράση προκύπτουσα από διέγερση των V υποδοχέων . Η πολυουρία στο μερικό κεντρικό άποιο διαβήτη, σε ασθενείς οι οποίοι δεν μπορούν να ανεχθούν τα πεπτίδια βασοπρεσίνης, μπορεί να ελεγχθεί με τη χρήση χλωροπροπαμίδης ή καρβαμαζεπίνης, φάρμακα που ενισχύουν την αντιδιουρητική δράση της υπάρχουσας βασοπρεσίνης, αλλά ο υποκείμενος μηχανισμός αυτής της ενέργειας δεν είναι σαφής.

47 Ο νεφρογενής άποιος διαβήτης αντιμετωπίζεται με μια θειαζίδη μακράς δράσης και ινδομεθακίνη.
Ο νεφρογενής άποιος διαβήτης μπορεί να ελεγχθεί με τη χρήση ενός θειαζιδικού διουρητικού μακράς δράσης (π.χ. χλωροθειαζίδη) σε συνδυασμό με τον αναστολέα της κυκλοοξυγενάσης, ινδομεθακίνη. Η αντιδιουρητική δράση των δύο φαρμάκων είναι ελάχιστα κατανοητή. Οι θειαζίδες μειώνουν τον αγγειακό όγκο υγρών και αυτό μπορεί να αυξήσει την κολλοειδωσμωτική πίεση πλάσματος και να μειώσει την υδροστατική πίεση των περισωληναριακών τριχοειδών στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Το γεγονός αυτό μπορεί να ευνοήσει την επαναρρόφηση Na+ και ύδατος από αυτή την περιοχή του νεφρώνα, οδηγώντας στη μείωση της μεταφοράς υγρού στα αθροιστικά σωληνάρια με επακόλουθη μείωση της πολυουρίας. Η ινδομεθακίνη έχει αναφερθεί ότι μειώνει το σπειραματικό ρυθμό διήθησης και αυξάνει την επαναρρόφηση υγρών από τα εγγύς και άπω εσπειραμένα σωληνάρια. Επιπρόσθετα, αυξάνει την επίδραση της βασοπρεσίνης στα κύρια κύτταρα του αθροιστικού σωληναρίου.

48 ΑΠΟΙΟΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται από πολυουρία. Οφείλεται είτε σε μειωμένη παραγωγή βασοπρεσίνης (κεντρικός άποιος διαβήτης) ή σε έλλειψη ευαισθησίας του νεφρού στη βασοπρεσίνη (νεφρογενής άποιος διαβήτης). Ο κεντρικός άποιος διαβήτης ελέγχεται με δεσμοπρεσσίνη (δεσάμινο βασοπρεσίνη). Ο νεφρογενής άποιος διαβήτης αντιμετωπίζεται με θειαζιδικά διουρητικά.

49 Το σύνδρομο της απρόσφορης έκκρισης βασοπρεσίνης συνίσταται σε :
κατακράτηση ύδατος υπονατριαιμία μειωμένη ωσμωγραμμομοριακότητα πλάσματος Η ωσμωγραμμομοριακότητα των ούρων συχνά υπερβαίνει αυτή του πλάσματος. Παρόλο που οι συγκεντρώσεις Na+ του πλάσματος είναι ελαττωμένες η έκκριση Na+ στα ούρα πιθανόν να είναι φυσιολογική και ο ασθενής δεν παρουσιάζει οιδήματα ή αφυδάτωση.

50 Οι αιτίες της απρόσφορης έκκρισης βασοπρεσίνης περιλαμβάνουν:
Ορισμένους όγκους Νεφρικές λοιμώξεις όπως φυματίωση Τραυματισμούς κεφαλής Η αντιμετώπιση επιτυγχάνεται με τετρακυκλίνη, δεμεκλοκυκλίνη, η οποία αμβλύνει τη δράση της βασοπρεσίνης στα αθροιστικά σωληνάρια, πιθανόν μέσω αναστολής των αυξήσεων του cAMP οι οποίες προκαλούνται από τη βασοπρεσίνη. Το γεγονός αυτό μειώνει την διαπερατότητα του ύδατος και αυξάνει την ροή των ούρων.

51 ΟΛΙΓΟΥΡΙΑ Η ολιγουρία αποτελεί κλινικό χαρακτηριστικό οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Η ολιγουρία συνίσταται σε μειωμένο όγκο ούρων. Στους φυσιολογικούς ενήλικες η παραγωγή ούρων είναι περίπου 1.5 λίτρο/24 ώρες, αλλά στους ολιγουρικούς ασθενείς ο όγκος των ούρων είναι αφύσικα χαμηλός, γενικά λιγότερος από 400 ml/24 ώ­ρες. Όταν η παραγωγή ούρων πέσει σε λιγότερο από 50 ml/24 ώρες, ο ασθενής καλείται ανουρικός. Η ολιγουρία αποτελεί κλινικό χαρακτηριστικό οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Η νεφρική λειτουργία εξαρτάται από: Επαρκή διαπότιση των σπειραμάτων για να παράγουν υπερδιήθημα. Τροποποίηση του υπερδιηθήματος από τα σωληναριακά κύτταρα προς παραγωγή ούρων. Παροχέτευση των ούρων από τους ουρητήρες, την ουροδόχο κύστη, την ουρήθρα.

52 Διαταραχή κάποιας από τις παραπάνω λειτουργίες μπορεί να προκαλέσει οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Για παράδειγμα, σημαντική μείωση αιματικής ροής στα νεφρά, οξεία βλάβη των ουροφόρων σωληναρίων ή απόφραξη της ουροφόρου οδού, μπορούν μεμονωμένα να προκαλέσουν νεφρική ανεπάρκεια. Η μειωμένη αιματική ροή του νεφρού, μπορεί να διορθωθεί με αποκατάσταση του αγγειακού όγκου ενώ η απόφραξη της ουροφόρου οδού συχνά μπορεί να επανορθωθεί χειρουργικά. Και στις δύο περιπτώσεις, η νεφρική λειτουργία, συνήθως επανέρχεται στη φυσιολογική. Αν υπάρχει βλάβη στα σωληναριακά κύτταρα, η ολιγουρία επιμένει για 2-4 εβδομάδες και σταδιακά επανέρχεται στη φυσιολογική νεφρική λειτουργία, γεγονός το οποίο συμβαίνει στους περισσότερους ασθενείς.

53 Κανένα φάρμακο δεν προλαμβάνει ή αντιμετωπίζει την οξεία νεφρική ανεπάρκεια, αλλά η μαννιτόλη και η φουροσεμίδη ίσως είναι χρήσιμες. Προς το παρόν, δεν υπάρχουν ικανοποιητικά φάρμακα για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας. Παρόλα αυτά, θεραπεία με μαννιτόλη ή φουροσεμίδη ίσως είναι χρήσιμη στην περίπτωση που η νεφρική δυσλειτουργία σχετίζεται και με ενδοσωληναριακή απόφραξη. Τα φάρμακα αυτά αυξάνουν την νεφρική αιματική ροή και η διούρηση που προκαλούν βοηθάει στην απομάκρυνση των νεκρωμένων ιστών ή ξένων σωμάτων από το σωληναριακά αυλό.

54 Πολλά όργανα ή συστήματα του σώματος επηρεάζονται δυσμενώς από την οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Έτσι ίσως χρειαστούν φάρμακα για την αντιμετώπιση τέτοιων δευτερογενών επιδράσεων. Για παράδειγμα: Αντιϋπερτασικά φάρμακα χρησιμοποιούνται σε υπέρταση. Αντισπασμωδικά φάρμακα χορηγούνται σε ασθενείς που εμφανίζουν σπασμούς. Οι H2-ανταγωνιστές έχουν αποδειχθεί αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση γαστρικού έλκους.

55 ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
Η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια συνίσταται στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας εξαιτίας απώλειας λειτουργικών νεφρώνων και είναι συνήθης στο τελικό στάδιο όλων των χρόνιων νεφρικών παθήσεων. Στις συνήθεις αιτίες περιλαμβάνονται: Σοβαρή υπέρταση Σακχαρώδης διαβήτης Σπειραματονεφρίτιδα Απόφραξη της ουροφόρου οδού

56 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΩΝ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ
Οι μόνες αποτελεσματικές θεραπείες για τη χρόνια νεφρικής ανεπάρκεια είναι η κάθαρση και η μεταμόσχευση. Παρόλα αυτά, φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να βοηθήσουν στην αντιμετώπιση του ασθενούς. Σ' αυτά περιλαμβάνονται: Διουρητικά της αγκύλης, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να αυξήσουν τον όγκο των ούρων και την απέκκριση Na+. Αντιυπερτασικά φάρμακα για τον έλεγχο της υπέρτασης της χρόνιας νεφρικής ανεπάρκειας, καθώς αυτά μειώνουν το ρυθμό έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας. Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικοί. Οι περισσότεροι ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια παρουσιάζουν υπέρταση, η οποία μπορεί να προκαλέσει βλάβη στο νεφρό, οδηγώντας σε πρωτεϊνουρία και υπερδιήθηση με επακόλουθη απώλεια σπειράματος.

57 Αντιεμετικά για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της ναυτίας και του εμέτου
Αντιεμετικά για τον έλεγχο των συμπτωμάτων της ναυτίας και του εμέτου. Συμπτωμάτων της ναυτίας και του εμέτου τα οποία παρατηρούνται σε πολλούς ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια. Ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη για την αντιμετώπιση της αναιμίας η οποία ακολουθεί την απώλεια της κύριας πηγής ερυθροποιητίνης από τα περισωληναριακά κύτταρα του νεφρικού φλοιού. Η ερυθροποιητίνη ενεργοποιεί την παραγωγή πρόδρομων των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο μυελό των οστών. Υδροξυλιωμένα παράγωγα της βιταμίνης D (1α-υδροξυχοληκαλσιφερόλη και 1,25-διυδροξυχοληκαλσιφερόλη) για να διατηρηθούν τα επίπεδα Ca2+ του πλάσματος και να αποφευχθεί ο υπερπαραθυρεοειδισμός. Στη χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ο μεταβολισμός της βιταμίνης D διαταράσσεται καθώς παρατηρείται μείωση της υδροξυλίωσης της 25 υδροξυχοληκαλσιφερόλης προς 1,25 διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη στο νεφρό. Σαν αποτέλεσμα, η απορρόφηση του Ca2+ της τροφής είναι μειωμένη και το Ca2+ του πλάσματος είναι χαμηλό. Σαν συνέπεια αναπτύσσεται δευτερογενής υπερπαραθυρεοειδισμός, που μπορεί να οδηγήσει σε πάθηση των οστών.

58 ΝΕΦΡΟΛΙΘΙΑΣΗ Οι νεφρικοί λίθοι αναπτύσσονται όταν ουσίες πολύ λίγο διαλυτές καθιζάνουν, με τη μορφή κρυστάλλων στα ούρα και οι κρύσταλλοι αθροίζονται προς σχηματισμό αρκετά μεγάλων σωματιδίων που ενσφηνώνονται στο ουροποιητικό σύστημα. Τα θειαζιδικά διουρητικά προλαμβάνουν το σχηματισμό λίθων Ca Οι περισσότεροι νεφρικοί λίθοι αποτελούνται από οξαλικό ασβέστιο ή και φωσφορικό ασβέστιο. Η αντιμετώπιση συνίσταται στην απομάκρυνση των λίθων και στην αποφυγή περαιτέρω σχηματισμού λίθων. Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αποφυγή σχηματισμού λίθων καθώς μακροχρόνια μειώνουν την έκκριση Ca2+ στα ούρα .

59 Η αλλοπουρινόλη προλαμβάνει το σχηματισμό λίθων ουρικού οξέος
Η αλλοπουρινόλη προλαμβάνει το σχηματισμό λίθων ουρικού οξέος. Η νεφρολιθίαση επίσης προκύπτει από καθίζηση ουρικού οξέος. Στην περίπτωση αυτή η θεραπεία με αλλοπουρινόλη, έναν αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης, πλεονεκτεί καθώς το φάρμακο αυτό μειώνει τα επίπεδα του ουρικού οξέος των ούρων και το σχηματισμό λίθων. Οι λίθοι οξαλικού οξέος μπορεί να αποτελούν επιπλοκή της λήψης πολυαιθυλενογλυκόλης (αντιψυκτικό). Η D-πενικιλλαμίνη εμποδίζει το σχηματισμό λίθων κυστίνης. Υπάρχουν μερικές σπάνιες κληρονομικές διαταραχές σχετιζόμενες με το σχηματισμό λίθων. Η κυστονουρία αποτελεί κληρονομική νόσο μεταβιβαζόμενη με υπολειπόμενο αυτοσωματικό χαρακτήρα, κατά την οποία επηρεάζεται η μεταφορά της κυστίνης, της ορνιθίνης, της αργινίνης και της λυσίνης στα εγγύς εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια. Η κυστίνη είναι πολύ λιγότερο διαλυτή από ότι τα άλλα διβασικά αμινοξέα των οποίων η μεταφορά επηρεάζεται και σχηματίζονται νεφρικοί λίθοι στα ομόζυγα άτομα. Αυτό μπορεί να αποφευχθεί με την D-πενικιλλαμίνη, η οποία με την ανταλλαγή θείου αντιδρά με την κυστίνη προς σχηματισμό διαλυτού προϊόντος πενικιλλαμίνης-κυστέϊνης.

60 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού είναι συνήθεις και συχνά σχετίζονται με υποκείμενη νεφρική νόσο. Είναι περισσότερο διαδεδομένες στις γυναίκες παρά στους άνδρες εξαιτίας του μικρού μήκους της γυναικείας ουρήθρας και της θέσης της, η οποία διευκολύνει την μόλυνση από τους μικροοργανισμούς των κοπράνων. Εκτός από το φύλο, διάφοροι άλλοι παράγοντες προδιαθέτουν σε λοιμώξεις της ουροφόρου οδού . Οι βακτηριακές λοιμώξεις μπορεί να εντοπίζονται στο κατώτερο ουροποιητικό σύστημα ή να επηρεάζουν το νεφρό προκαλώντας βλάβη διαμέσου ιστού και ουροφόρων σωληναρίων (πυελονεφρίτιδα). Η πιο συνήθης οξεία λοίμωξη είναι η κυστίτιδα, μια λοίμωξη η οποία εντοπίζεται στην κύστη.

61 Τα τυπικά συμπτώματα λοίμωξης του ουροποιητικού περιλαμβάνουν:
Αίσθηση καύσου κατά την δίοδο των ούρων (δυσουρία) Αυξημένη συχνότητα ούρησης Αυξημένη νυχτερινή ούρηση Πυρετός Άλγος στην περιοχή της οσφυϊκής χώρας αν η λοίμωξη είναι στην ανώτερη ουροφόρο οδό Οι λοιμώξεις της ουροφόρου οδού κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, πιθανόν να είναι ασυμπτωματικές, αλλά η ανάλυση των ούρων συχνά αποκαλύπτει παρουσία πρωτεΐνης και πιθανόν αίματος.

62 Η πλειοψηφία των λοιμώξεων της ουροφόρου οδού προκαλείται από μικροοργανισμούς οι οποίοι προέρχονται από την εντερική χλωρίδα του ασθενούς και το παθογόνο είναι συχνά ένας gram-αρνητικός βάκιλλος όπως η Escherichia coli η οποία ευθύνεται για τις περισσότερες περιπτώσεις λοιμώξεων. Παρόλα αυτά, κάποιες λοιμώξεις προκαλούνται από gram-θετικούς κόκκους όπως ο streptococcus faecalis και ο σταφυλόκοκκος Saprophyticus. Η τριμεθοπρίμη αποτελεί το φάρμακο πρώτης εκλογής για την πρόληψη και την θεραπεία οξείας, χωρίς επιπλοκές, λοίμωξης του ουροποιητικού και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνη της ή σε συνδυασμό με σουλφαμεθοξαζόλη (κοτριμοξαζόλη). Η αμοξυκιλλίνη, οι φθοριοκινολόνες, όπως η σιπροφλοξασίνη, η νορφλοξασίνη και η νιτροφουραντοΐνη είναι κατάλληλες εναλλακτικές λύσεις. Η τριμεθοπρίμη και η κοτριμοξαζόλη (ανταγωνιστές φυλλικού) αντενδείκνυνται στην εγκυμοσύνη και υπάρχει κίνδυνος αιμόλυσης σε ασθενείς με έλλειψη γλυκοζο-6-φωσφορικής δεϋδρογενάσης αν τους χορηγηθούν φθοριοκινολόνες ή νιτροφουραντοΐνη.

63 Τα αντιβιοτικά εκλογής για τις χρόνιες ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις εξαρτώνται από το είδος των μικροβίων.Για τις χρόνιες ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις του ουροποιητικού, η εκλογή του φαρμάκου θα πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τα μικροβιολογικά αποτελέσματα). Η κύρια εστία κάποιων λοιμώξεων μπορεί να βρίσκεται αλλού. Για παράδειγμα, η ουροφόρος οδός εμπλέκεται στο 5% περίπου των ασθενών με φυματίωση των πνευμόνων. Η κύρια χημειοθεραπεία για την φυματίωση των νεφρών είναι ένας συνδυασμός ριφαμπικίνης, ισονιαζίδης και πυραζιναμίδης. Παρασιτικές ασθένειες που συνήθως προσβάλλουν το ουροποιητικό σύστημα περιλαμβάνουν σχιστοσωμίαση, η οποία είναι η πιο συχνή ελμινθίαση στον άνθρωπο Η αντιμετώπιση γίνεται με πραζικουαντέλη ή μετριφονάτη.

64 ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΗ ΝΕΦΡΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΕΙΩΝ ΟΙ ΟΠΟΙΕΣ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΟΥΣ ΝΕΦΡΟΥΣ
Διουρητικά, τα οποία χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση οιδήματος το οποίο εμφανίζεται λόγω ασθενειών άλλων συστημάτων, όπως η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και η ηπατική κίρρωση. Φάρμακα τα οποία χρησιμοποιούνται στην πρόληψη της ουρικής αρθρίτιδας που διευκολύνουν την απέκκριση ουρικού οξέος στα ούρα (ουρικοζουρικά φάρμακα).

65 ΟΥΡΙΚΟΖΟΥΡΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Το ουρικό οξύ απεκκρίνεται κυρίως με σπειραματική διήθηση στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο. Το μεγαλύτερο μέρος του ουρικού οξέος επαναρροφάται με συστήματα αντιμεταφοράς τόσο στη μεμβράνη του αυλού όσο και στη βασική μεμβράνη των σωληναριακών κυττάρων. Γίνεται ανταλλαγή ουρικών με οργανικά είτε ανόργανα ιόντα Τα ουρικοζουρικά φάρμακα αναστέλλουν την μεταφορά ουρικών διαμέσου της μεμβράνης του αυλού . Τα κυριότερα ουρικοζουρικά φάρμακα είναι η προβενεσίδη και η σουλφινπυραζόνη, τα οποία είναι χρήσιμα σε ασθενείς οι οποίοι έχουν μειωμένη κάθαρση ουρικού οξέος στα ούρα Για την αποφυγή κρυσταλλοποίησης ουρικών στο αρχικό στάδιο της ουρικοζουρικής θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν μεγάλη ποσότητα υγρών (2 λίτρα/ημέρα) και διττανθρακικό νάτριο ή κιτρικό κάλιο ώστε να αλκαλοποιηθούν τα ούρα (ρΗ >6.0).

66 ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
Τα ουρικοζουρικά φάρμακα θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς οι οποίοι υπερπαράγουν ουρικό οξύ. Παραδόξως, τα ουρικοζουρικά φάρμακα μπορούν να προκαλέσουν ουρική αρθρίτιδα σε ορισμένους ασθενείς και δεν πρέπει να χορηγούνται σε οξεία προσβολή. Η προβενεσίδη και η σουλφινπυραζόνη προκαλούν γαστρεντερικές διαταραχές και αντενδείκνυνται σε ασθενείς με πεπτικό έλκος. Η προβενεσίδη αναστέλλει τη νεφρική σωληναριακή απέκκριση φαρμάκων οργανικών οξέων, όπως της βενζυλοπενικιλίνης, γεγονός που μπορεί να παρατείνει την δράση τους και ενδεχόμενα να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας.

67 ΝΕΦΡΟΤΟΞΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Ο νεφρός είναι ευάλωτος σε βλάβες οι οποίες προκαλούνται από φάρμακα λόγω του σημαντικού του ρόλου στην απομάκρυνση ξένων ουσιών και των μεταβολιτών τους από τον οργανισμό. Επιπλέον, η επαναρρόφηση των διηθημένων διαλυμένων ουσιών απαιτεί κατανάλωση ενέργειας και οι διαδικασίες αυτές είναι ευαίσθητες σε ουσίες που επεμβαίνουν στις κυτταρικές λειτουργίες (όπως π.χ. η παραγωγή ενέργειας). Πολλά νεφροτοξικά φάρμακα ασκούν την κύρια δράση τους σε διαφορετικές περιοχές του νεφρώνα. Το γεγονός αυτό απορρέει από τοπικές διαφορές στο νεφρώνα ως προς τα χαρακτηριστικά μεταφοράς, τους επανορθωτικούς μηχανισμούς και την ικανότητα ενεργοποίησης ή αποτοξίνωσης πιθανών τοξινών.

68 ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Οι αμινογλυκοσίδες, η αμφοτερικίνη Β και μερικές κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς είναι νεφροτοξικές. Οι αμινογλυκοσίδες παίζουν σπουδαίο ρόλο στην αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων από Gram-αρνητικά μικρόβια, αλλά το 10-15% των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν αυτά τα φάρμακα παρουσιάζουν οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Η κύρια εστία βλάβης είναι το εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο, ενώ η κατάταξη των φαρμάκων αυτών ανάλογα με την τοξικότητά τους με πρώτο το πιο τοξικό είναι: γενταμυκίνη τομπραμυκίνη αμικασίνη νετιλμικίνη

69 Το συστηματικό αντιμυκητιασικό φάρμακο αμφοτερικίνη Β είναι επίσης νεφροτοξικό. Εκτιμάται ότι το 80% των ασθενών οι οποίοι λαμβάνουν αμφοτερικίνη Β εμφανίζουν βλάβη της νεφρικής λειτουργίας. Ο παράγοντας αυτός προκαλεί νεφρική αγγειοσύσπαση και παρόλο που επηρεάζει διάφορες περιοχές του νεφρώνα, ο κύριος στόχος της είναι το άπω εσπειραμένο σωληνάριο. Μπορεί να προκαλέσει σημαντική απώλεια Mg2+ και Κ+ η οποία αν δεν διορθωθεί θα οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία και υποκαλιαιμία. Πρόσφατα, η αμφοτερικίνη Β χορηγείται με κάψουλες σε λιποσώματα και είναι λιγότερο νεφροτοξική από το μητρικό φάρμακο. Μερικές κεφαλοσπορίνες πρώτης γενιάς (κεφαλοριδίνη και κεφαλοθίνη) είναι νεφροτοξικά φάρμακα, αλλά όχι τόσο τοξικά όπως οι αμινογλυκοσίδες και η αμφοτερικίνη Β.

70 ΑΝΤΙΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Αλκυλιούντες παράγοντες, παράγωγα λευκοχρύσου και αυξημένη έκκριση ουρικών λόγω κυτταρικής καταστροφής μπορούν να προκαλέσουν νεφρική βλάβη. Η νεφροτοξικότητα είναι κύριο χαρακτηριστικό πολλών αλκυλιούντων παραγόντων. Η κυκλοφωσφαμίδη και η ιφωσφαμίδη μεταβολίζονται σε προϊόντα τα οποία απελευθερώνουν ακρολεΐνη, μια νεφροτοξική ένωση η οποία προκαλεί αιμορραγική κυστίτιδα. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια μπορεί να αποφευχθεί με ταυτόχρονη χορήγηση mesna (2-mercaptoehtane sulfonate) η οποία αντιδρά με την ακρολεΐνη στην ουροφόρο οδό και εμποδίζει την τοξικότητα.

71 Τα παράγωγα λευκοχρύσου, η σισπλατίνη και σε μικρότερο βαθμό η καρβοπλατίνη είναι επίσης νεφροτοξικά. Η βλάβη η προκαλούμενη από την σισπλατίνη αφορά κυρίως το ευθύ τμήμα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Για να ελαχιστοποιηθεί η νεφρική βλάβη, απαιτείται ενυδάτωση του ασθενούς με έγχυση 1-2 λίτρων ορού πριν την χορήγηση του φαρμάκου. Οι διαταραχές των ηλεκτρολυτών όπως η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησιαιμία αποτελούν συνηθισμένη επιπλοκή της θεραπείας με σισπλατίνη, αλλά σπάνια είναι συμπτωματικές. Η κυτταρική καταστροφή από τα αντινεοπλασματικά φάρμακα οδηγεί σε απελευθέρωση πουρινών λόγω της καταστροφής των νουκλεϊκών οξέων. Περαιτέρω καταβολισμός των πουρινών οδηγεί σε εκτεταμένο σχηματισμό και έκκριση ουρικών. Το τελευταίο οδηγεί σε αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού νεφρικών λίθων.

72 ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ Η ακεταμινοφαίνη και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα μπορούν να βλάψουν το νεφρό. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζεται στο 2% των ασθενών λόγω οξείας σωληναριακής νέκρωσης σε περίπτωση υπερδοσολογίας ακεταμινοφαίνης (παρακεταμόλης). Η νεφρική δυσλειτουργία συχνά συνοδεύεται από σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, αλλά σε λίγες περιπτώσεις υπάρχει οξεία νεφρική ανεπάρκεια απουσία ηπατικής βλάβης. Η οξεία νεφρική ανεπάρκεια εμφανίζεται αρκετές ημέρες μετά τη λήψη και είναι κυρίως ολιγουρικού τύπου. Η χρόνια νεφροπάθεια, η προκαλούμενη από τα ΜΣΑΦ, χαρακτηρίζεται από διάμεση νεφρίτιδα και νέκρωση των νεφρικών θηλών και είναι αποτέλεσμα μακρόχρονης λήψης ΜΣΑΦ. Είναι ασυνήθιστη σε ασθενείς κάτω των 30 ετών και παρατηρείται κυρίως σε γυναίκες ηλικίας ετών. Η καταστροφή των θηλών μπορεί να οδηγήσει σε δευτερογενή βλάβη νεφρώνων και τελικά σε επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας.

73 ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Η κυκλοσπορίνη και η τακρολίμους είναι πολύ νεφροτοξικά. Η δομική βάση της νεφροπάθειας η οποία προκαλείται από την κυκλοσπορίνη και την τακρολίμους είναι μοναδική καθώς και τα δύο φάρμακα επηρεάζουν δυσμενώς το νεφρικό αγγειακό σύστημα. Οι περισσότεροι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν κυκλοσπορίνη παρουσιάζουν οξεία, μείωση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας η οποία είναι αναστρέψιμη. Η βλάβη αυτή συνδέεται με αγγειοσύσπαση του προσαγωγού αρτηριδίου, που μπορεί να επανέλθει με ντοπαμίνη και νιφεδιπίνη. Η χρόνια νεφροτοξικότητα είναι επίσης συνηθισμένη στους ασθενείς στους οποίους χορηγείται κυκλοσπορίνη και πιθανόν να προκαλείται λόγω αρτηριδιοπάθειας (απώλεια μυοκυττάρων και τοιχωματική υαλίνωση) με σκλήρυνση του σπειράματος.

74 ΛΙΘΙΟ Μερικοί ασθενείς στους οποίους χορηγείται λίθιο αναπτύσσουν νεφρογενή άποιο διαβήτη, ο οποίος είναι συνήθως αναστρέψιμος με τη διακοπή του φαρμάκου. Η δράση είναι αποτέλεσμα της μείωσης της διέγερσης της αδενυλικής κυκλάσης μετά από σύνδεση της βασοπρεσίνης με τον V2 υποδοχέα. Η αμιλορίδη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αναστροφή του από το λίθιο, προκαλούμενου άποιου διαβήτη. Η δράση τούτη οφείλεται σε αναστολή της επαναρρόφησης λιθίου μέσω των διαύλων Na+ στο αθροιστικό σωληνάριο.

75 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΥΝ ΟΞΕΙΑ ΔΙΑΜΕΣΗ ΝΕΦΡΙΤΙΔΑ
Πολλά φάρμακα μπορεί να οδηγήσουν σε οξεία επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας λόγω πρόκλησης φλεγμονής του νεφρικού διαμέσου ιστού (οξεία διάμεση νεφρίτιδα), η οποία μπορεί να προκαλείται από αντίδραση υπερευαισθησίας. Αυτά τα φάρμακα περιλαμβάνουν: Πενικιλλίνες Σουλφοναμίδες (συμπεριλαμβανομένης και κοτριμοξαζόλης) Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Διουρητικά (θειαζίδες και φουροσεμίδη) Αλλοπουρινόλη Σιμετιδίνη Οι ασθενείς συχνά παρουσιάζουν πυρετό, δερματικό εξάνθημα και αιματουρία.

76 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΠΡΕΠΕΙ ΝΑ ΑΠΟΦΕΥΓΟΝΤΑΙ ΣΕ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ
Φάρμακα πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία διότι: Πιθανόν να υπάρχει αυξημένη ευαισθησία στο φάρμακο Πολλά φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά όταν υπάρχει επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας Η αδυναμία απέκκρισης του φαρμάκου ή των μεταβολιτών του οδηγεί σε συσσώρευση του και τοξικότητα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ελάχιστα ανεκτές Νεφροτοξικά φάρμακα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με νεφρική βλάβη, καθώς οι συνέπειες της νεφροτοξικότητας πιθανόν να είναι πιο σοβαρές αν η λειτουργική ικανότητα του νεφρού είναι ήδη περιορισμένη.

77 ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΙ ΟΥΡΟΔΟΧΟΣ ΚΥΣΤΗ
ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ Η ουροδόχος κύστη αποθηκεύει ούρα, τα οποία και αποβάλλει σε κατάλληλους χρόνους Η κατώτερη ουροφόρος οδός περιλαμβάνει τον εξωστήρα μυ, το τρίγωνο και την ουρήθρα .Τα παραπάνω είναι κυρίως δομές λείων μυών οι οποίες διαφέρουν στη μορφολογία και στη νεύρωση, αλλά σχηματίζουν λειτουργική μονάδα η οποία ελέγχεται από πολύπλοκους κεντρικούς και περιφερικούς νευρικούς μηχανισμούς.

78 Η κατώτερη ουροφόρος οδός νευρούται από το παρασυμπαθητικό, το συμπαθητικό και το σωματικό νευρικό σύστημα. Ο εξωστήρας λείος μυς δέχεται χολινεργική νεύρωση και στους ανθρώπους ο κύριος μεταβιβαστής είναι η ακετυλοχολίνη, η οποία διεγείρει τους μουσκαρινικούς (Μι, Μ2 και Μ3) υποδοχείς για την πρόκληση σύσπασης της κύστεως και εκκένωση. 0 Μ3 υποδοχέας είναι πιθανόν ο πιο σημαντικός στη διαδικασία της σύσπασης. Ο εξωστήρ μυς δέχεται επίσης μια σχετικά μικρή αδρενεργική νεύρωση: κυριαρχούν οι β αδρενεργικοί υποδοχείς (β2 υπότυπος) έναντι των α αδρενεργικών υποδομών και η απόκριση στη νορεπινεφρίνη είναι χάλαση. Πιστεύεται ότι η συμπαθητική δράση κατά τη διάρκεια της πλήρωσης της κύστεως διευκολύνει τη συγκράτηση των ούρων με χάλαση του εξωστήρα μυ. Η σημασία ενός τέτοιου μηχανισμού δεν είναι ξεκάθαρη.

79 Το τρίγωνο και η ουρήθρα (η περιοχή απέκκρισης) δέχονται πλούσια αδρενεργική νεύρωση: οι Α-αδρενεργικοί υποδοχείς κυριαρχούν έναντι των β αδρενεργικών υποδοχέων και η απόκριση στη νορεπινεφρίνη είναι σύσπαση. Κατά τη διάρκεια της πληρώσεως της κύστης συνεχής συμπαθητική δράση διατηρεί την ουρήθρα κλειστή. Η περιοχή απέκκρισης διαθέτει μία μη χολινεργική νοραδρενεργική (NANC) νεύρωση. Τα νεύρα αυτά περιέχουν διάφορα πεπτίδια συμπεριλαμβανομένων του αγγειοδραστικού εντερικού πολυπεπτιδίου (VIP), του νευροπεπτίδιου Υ και της συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (το ένζυμο για το σχηματισμό του μονοξειδίου του αζώτου). Το μονοξείδιο του αζώτου χαλαρώνει την περιοχή απέκκρισης αλλά η λειτουργική του σημασία δεν είναι γνωστή. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι τόσο τα αδρενεργικά όσο και τα χολινεργικά νεύρα περιέχουν και άλλους νευροδιαβιβαστές εκτός από την νορεπινεφρίνη και την ακετυλοχολίνη αντιστοίχως.

80 Η ουρήθρα επίσης περιέχει γραμμωτό μυ, τον εξωτερικό σφιγκτήρα της ουρήθρας (ραβδοσφιγκτήρα) ο οποίος με τους πυελικούς κατώτερους μύες παίζουν σημαντικό ρόλο στην εγκράτεια των ούρων. Η έκταση του εξωστήρα προκαλεί το αντανακλαστικό της ούρησης.

81 ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΟΥΡΟΔΟΧΟΥ ΚΥΣΤΕΩΣ
Η ακράτεια ούρων προκαλείται από αδυναμία αποθήκευσης ούρων, ενώ η κατακράτηση ούρων από αδυναμία εκκένωσης. Οι διαταραχές της ουρήσεως γενικά μπορούν να ταξινομηθούν σε ανωμαλίες αποθήκευσης ή εκκένωσης.

82 ΑΚΡΑΤΕΙΑ ΟΥΡΩΝ Η ακράτεια ούρων είναι συνήθης και συμβαίνει στο 10% του πληθυσμού. Καθορίζεται σαν ακούσια απώλεια ούρων και μπορεί να αποτελεί σύμπτωμα, ένδειξη ή μια κατάσταση .Η προκαλούμενη από το stress ακράτεια ούρων είναι ακούσια απώλεια απουσία σύσπασης του εξωστήρα και συμβαίνει όταν η ενδοκυστική πίεση υπερβαίνει την πίεση της ουρήθρας. Μια κύρια είναι η διαταραχή μεταβίβασης της ενδοκοιλιακής πίεσης εγγύς ουρήθρα λόγω αύξησης του εξωκοιλιακού τμήματος ουρήθρας .

83 Το παραπάνω μπορεί να είναι αποτέλεσμα τραύματος της περιοχής απέκκρισης (π.χ. μετά από τοκετό ή λόγω του γήρατος). Ένας από τους υπεύθυνους παράγοντες είναι η μειωμένη λειτουργικότητα του βλεννογόνου εξαιτίας έλλειψης οιστρογόνων. Η ακράτεια λόγω επείγουσας επιθυμίας διούρησης είναι η ακούσια απώλεια ούρων και διακρίνεται σε κινητική και σε αισθητική κινητική ακράτεια ούρων λόγω επείγουσας επιθυμίας σχετίζεται με υπερδραστικότητα και/ή μειωμένη συμμόρφωση του εξωστήρα.

84 Η δραστικότητα του εξωστήρα ελέγχεται με μέτρηση της πίεσης του εξωστήρα και μπορεί να είναι φυσιολογική ή μη. Η υπερδραστικότητα χαρακτηρίζεται από ακούσιες συσπάσεις του εξωστήρα κατά τη διάρκεια της φάσης πλήρωσης και μπορεί να είναι αυθόρμητη ή μη ενώ ο ασθενής δεν μπορεί να την καταστείλει πλήρως. Η υπερδραστικότητα του εξωστήρα μπορεί να εντοπισθεί σε περίπτωση κωλύματος στην απέκκριση, σε περίπτωση λοίμωξης και σε περίπτωση ερεθιστικών διαδικασιών στην κύστη ή το αίτιο μπορεί να είναι άγνωστο (ιδιοπαθής). Η "υπεραντανακλαστικότητα" (hyperflexia) περιγράφει την κατάσταση των μη ελεγχόμενων συστολών του εξωστήρα η οποία σχετίζεται και με νευρολογικές διαταραχές.

85 ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΑΚΡΑΤΕΙΑΣ
Ακράτεια λόγω επείγουσας επιθυμίας και υπεραντανακλαστικότητας Αντιμουσκαρινικά φάρμακα Φάρμακα με μικτή δράση Αντικαταθλιπτικά Αδρενεργικοί ανταγωνιστές β2 Αδρενεργικοί αγωνιστές Δεσμοπρεσσίνη Ακράτεια λόγω stress Α-Αδρενεργικοί αγωνιστές Οιστρογόνα (σε εμμηνόπαυση)

86 Η αντιμετώπιση της ακράτειας λόγω επείγουσας επιθυμίας ή λόγω υπεραντανακλαστικότητας έχουν στόχο την μείωση της δραστικότητας του εξωστήρα και την αύξηση της χωρητικότητας της κύστεως. Αντιμουσκαρινικά φάρμακα Οι μουσκαρινικοί υποδοχείς εκτός από τον κύριο ρόλο τους στη φυσιολογική συστολή της κύστεως, μεσολαβούν στο κύριο μέρος της συστολής του υπερδραστικού εξωστήρα. Παρόλα αυτά, αν και η ατροπίνη και άλλα αντιμουσκαρινικά φάρμακα προκαλούν σχεδόν τελεία παράλυση της φυσιολογικής κύστεως όταν χορηγηθούν παρεντερικά, η αποτελεσματικότητα των αντιμουσκαρινικών όταν χορηγηθούν per os μπορεί να είναι ανεπαρκής όσον αφορά τις συστολές του υπερδραστικού εξωστήρα. Το παραπάνω δεν έχει διευκρινισθεί εάν οφείλεται σε χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, στον περιορισμό της δόσεως λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ή στην αντίσταση στην ατροπίνη.

87 Η αντίσταση στην ατροπίνη αποδίδεται στην ύπαρξη των ΝΑΝΟ μεταβιβαστών, οι οποίοι όταν οι μουσκαρινικοί υποδοχείς είναι αποκλεισμένοι πιθανόν να μεσολαβούν στη συστολή της κύστεως. Η ατροπίνη και τα άλλα αντιμουσκαρινικά φάρμακα είναι τριτοταγείς αμίνες. Απορροφώνται καλά από το γαστρεντερικό και εισέρχονται στο ΚΝΣ. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ μπορεί να περιορίσουν τη χρήση τους. Οι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου (π.χ. εμεπρόνιο και προπανθελίνη) δεν απορροφώνται καλά ενώ η είσοδος τους στο ΚΝΣ είναι περιορισμένη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το ΚΝΣ είναι μειωμένες, αλλά προκαλούν περιφερικές αντιμουσκαρινικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως παράλυση προσαρμογής, δυσκοιλιότητα, ταχυκαρδία και ξηροστομία. Κανένας από τους διαθέσιμους ανταγωνιστές δεν εμφανίζει εκλεκτική δράση στους υπότυπους των μουσκαρινικών υποδοχέων ενώ οι συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες συχνά περιορίζουν την κλινική τους εφαρμογή.

88 Η ατροπίνη γενικά δεν χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της αστάθειας του εξωστήρα εξαιτίας των συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Παρόλα αυτά, η ενδοκυστική χορήγηση ατροπίνης διαμέσου καθετήρα μπορεί να αυξήσει τη χωρητικότητα της κύστεως χωρίς να προκληθούν συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς με υπεραντανακλαστικότητα του εξωστήρα. Το εμεπρόνιο και η προπανθελίνη παρουσιάζουν έντονη δράση στη λειτουργία της κύστεως όταν χορηγηθούν παρεντερικά. Είναι ενώσεις του τεταρτοταγούς αμμωνίου με χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος της τάξεως του 5-10%, η οποία ποικίλλει σημαντικά ανάμεσα στους ασθενείς. Για να επιτευχθεί άριστο αποτέλεσμα, η δόση του φαρμάκου θα πρέπει να ρυθμιστεί: η δόση από το στόμα αυξάνεται έως ότου δεν παρατηρείται ακράτεια ή έως ότου οι ανεπιθύμητες ενέργειες αποκλείουν περαιτέρω αύξηση. Και τα δύο φάρμακα μειώνουν την υπεδραστικότητα του εξωστήρα και μπορεί να είναι κλινικώς χρήσιμα.

89 ΝΕΑ ΦΑΡΜΑΚΑ Έχουν βρεθεί αντιμουσκαρινικά φάρμακα με εκλεκτικότητα στην ουροδόχο κύστη ώστε να βελτιωθεί η αντιμετώπιση της υπερδραστικότητας αυτής. Ένα από αυτά τα φάρμακα είναι η δαριφενακίνη, η οποία παρουσιάζει εκλεκτική δράση στον μουσκαρινικό Μ3 υποδοχέα. Ένα άλλο φάρμακο, η τολτεροδίνη, δεν παρουσιάζει εκλεκτικότητα για υπότυπους των μουσκαρινικών υποδοχέων, αλλά είναι εκλεκτική για την κύστη σε κλινικές δοκιμές της φάσης III.

90 ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΜΙΚΤΗ ΔΡΑΣΗ Κάποια φάρμακα που χρησιμοποιούνται για να σταματήσουν την υπερδραστικότητα της κύστεως δρουν με περισσότερους του ενός μηχανισμούς (π.χ. οξυβουτίνη και δικυκλομίνη). Παρουσιάζουν μία σχετικά έντονη αντιμουσκαρινική δράση ταυτόχρονα με μία "άμεση" δράση στον εξωστήρα μυ η οποία δεν είναι πλήρως κατανοητή. Η οξυβουτίνη έχει ικανοποιητική αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση της υπερδραστικότητας του εξωστήρα και είναι πιθανόν το φάρμακο πρώτης εκλογής για τη διαταραχή αυτή παρά τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάζει .

91 Διαθέτει αντιμουσκαρινική δράση καθώς και άμεση χαλαρωτική δράση ταυτόχρονα με δράσεις τοπικού αναισθητικού. Η τελευταία δράση πιθανόν να είναι σημαντική όταν το φάρμακο χορηγείται ενδοκυστικά, αλλά πιθανότατα δεν παίζει κάποιο ρόλο όταν δίνονται από του στόματος. In vitro, η οξυβουτίνη είναι 500 φορές ασθενέστερη σαν χαλαρωτικό των λείων μυών από ότι σαν αντιμουσκαρινικός παράγοντας ενώ όταν χορηγείται συστηματικά πιθανότατα δρα κυρίως σαν μουσκαρινικός ανταγωνιστής. Η οξυβουτίνη παρουσιάζει υψηλή συγγένεια για τους μουσκαρινικού υποδοχείς τόσο στην κύστη όσο και στους σιελογόνους αδένες με υψηλότερη συγγένεια για τους Μι και Μ3 υποδοχείς απ' ότι για τους Μ2. Η οξυβουτίνη είναι μία τριτοταγής αμίνη και απορροφάται καλά, αλλά υφίσταται εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου.

92 Η βιοδιαθεσιμότητά της είναι 6% στους υγιείς εθελοντές και ο χρόνος ημίσειας ζωής της στο πλάσμα είναι κατά προσέγγιση 2 ώρες, αλλά παρουσιάζει ευρεία διακύμανση από άτομο σε άτομο . Ένας ενεργός μεταβολίτης της οξυβουτίνης, η Ν-αποαιθυλιωμένη οξυβουτίνη, διαθέτει φαρμακολογικές ιδιότητες όμοιες με εκείνες της μητρικής ένωσης αλλά σε πολύ υψηλότερες συγκεντρώσεις. Φαίνεται λοιπόν ότι η δράση της οξυβουτίνης της χορηγούμενης από του στόματος κυρίως οφείλεται στο μεταβολίτη της. Η παρουσία ενός ενεργού μεταβολίτη πιθανόν να εξηγεί την έλλειψη συσχέτισης ανάμεσα στη συγκέντρωση οξυβουτίνης στο πλάσμα και στις ανεπιθύμητες ενέργειες.

93 Η θεραπευτική δράση της οξυβουτίνης που χορηγείται από του στόματος σχετίζεται με την υψηλή συχνότητα (περίπου 80%) ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτές είναι τυπικές αντιμουσκαρινικές (ξηροστομία, δυσκοιλιότητα, υπνηλία, θολή όραση), συχνά δοσοεξαρτώμενες. Παρόλα αυτά, όταν χορηγείται ενδοκυστικά, η οξυβουτίνη αυξάνει την χωρητικότητα της κύστεως και επιφέρει κλινική βελτίωση με λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η δικυκλομίνη διαθέτει τόσο άμεση χαλαρωτική επίδραση στους λείους μύες όσο και αντιμουσκαρινική δράση. Παρόλα αυτά, ενώ οι δημοσιευμένες αναφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητά της στην υπερδραστικότητα του εξωστήρα είναι ευνοϊκές, δεν χρησιμοποιείται ευρέως, ενώ οι ελεγχόμενες κλινικές δοκιμασίες σχετικά με την αποτελεσματικότητά της και τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι σπάνιες.

94 ΤΡΙΚΥΚΛΙΚΑ ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ
Πολλά αντικαταθλιπτικά έχουν ευεργετική δράση σε ασθενείς με υπερδραστικότητα του εξωστήρα, αλλά η ιμιπραμίνη είναι η μόνη η οποία χρησιμοποιείται ευρέως κλινικά για την αντιμετώπιση αυτής της διαταραχής. Αποτελεί αποτελεσματική θεραπεία για την υπερδραστικότητα της κύστεως (π.χ. στους ηλικιωμένους) ενώ είναι επίσης αποτελεσματική σαν θεραπεία της νυχτερινής ενούρησης στα παιδιά.

95 Η ιμιπραμίνη διαθέτει μικτή φαρμακολογική δράση, συμπεριλαμβανομένης της σημαντικής αντιμουσκαρινικής δράσης, αλλά ο μηχανισμός δράσης της στην υπερδραστικότητα του εξωστήρα δεν έχει διευκρινισθεί. Πιθανόν να δρα κεντρικά αναστέλλοντας την πρόσληψη της νορεπινεφρίνης και σεροτονίνης (5-υδροξυτρυπαμίνη). Οι θεραπευτικές δόσεις των τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, συμπεριλαμβανομένης της ιμιπραμίνης, μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές καρδιοαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες (π.χ. ορθοστατική υπόταση, κοιλιακή αρρυθμία), ενώ τα παιδιά φαίνεται να είναι ιδιαιτέρως ευαίσθητα. Τα πλεονεκτήματα και οι κίνδυνοι από τη χρησιμοποίηση της ιμιπραμίνης στην αντιμετώπιση διαταραχών ουρήσεως, ιδίως στα παιδιά με ενούρηση, δεν έχουν πλήρως διευκρινισθεί.

96 Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Η υπερδραστικότητα του εξωστήρα και τα συμπτώματα τα οποία σχετίζονται με διαταραχή της λειτουργίας του εξωστήρα (π.χ. έντονη επιθυμία ή νυκτουρία) μπορούν να βελτιωθούν σε ασθενείς με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη αν ακολουθήσει θεραπεία με α αδρενεργικούς ανταγωνιστές όπως η πραζοσίνη, η τεραζοσίνη και η δοξαζοσίνη. Η πραζοσίνη μπορεί επίσης να μειώσει την υπερδραστικότητα του εξωστήρα και να αυξήσει την χωρητικότητα της κύστεως σε ασθενείς με υπεραντανακλαστικότητα του εξωστήρα (κλινικές παρατηρήσεις δείχνουν ότι η νευρολογική βλάβη πιθανόν να σχετίζεται με αλλαγή στη λειτουργία των α αδρενεργικών υποδοχέων με επίδραση στην δραστικότητα του εξωστήρα). Οι α αδρενεργικοί ανταγωνιστές ίσως παρέχουν εναλλακτική θεραπεία στην αντιμετώπιση της υπερδραστικότητας του εξωστήρα σε ορισμένες ομάδες ασθενών, αλλά η αξία τους, δεν έχει ακόμα εδραιωθεί.

97 Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Οι β2 Αδρενεργικοί αγωνιστές μπορεί να αυξήσουν την χωρητικότητα της κύστεως, αλλά λίγες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί σε ασθενείς με υπερδραστικότητα του εξωστήρα. Ευνοϊκά αποτελέσματα έχουν αναφερθεί σε μελέτες με τερβουταλίνη, αλβουτερόλη και κλενβουτερόλη, αλλά η θεραπευτική αποτελεσματικότητα και αξία των β2 αδρενεργικών αγωνιστών στην αντιμετώπιση της υπερδραστικότητας του εξωστήρα δεν έχει εδραιωθεί.

98 ΔΕΣΜΟΠΡΕΣΣΙΝΗ Η δεσμοπρεσσίνη είναι ένα συνθετικό ανάλογο βασοπρεσίνης το οποίο δρα στους V2 υποδοχείς με αποτέλεσμα σημαντική αντιδιουρητική δράση. Πρακτικά, δεν παρουσιάζει, δράσεις βασοπρεσίνης (Vi υποδοχείς). Μειώνει την νυχτερινή παραγωγή ούρων και αποτελεί αποτελεσματική βραχυπρόθεσμη αντιμετώπιση της ενούρησης στα παιδιά. Η δεσμοπρεσσίνη μειώνει τη συχνότητα νυκτουρίας στους άνδρες με καλοήθη υπερπλασία του προστάτη και σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας και ίσως είναι αποτελεσματική σε ορισμένους ενήλικες με υπερδραστικότητα του εξωστήρα, ιδίως με νυκτουρία. Η αντιμετώπιση της ακράτειας λόγω stress αποσκοπεί στην αύξηση της αντίστασης στην έξοδο Η φαρμακολογική αντιμετώπιση της ακράτειας λόγω stress στοχεύει στην αύξηση της αντίστασης στην έξοδο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με αύξηση μιας χαμηλής πίεσης στο εσωτερικό της ουρήθρας ή με βελτίωση της λειτουργίας του βλεννογόνου της ουρήθρας.

99 Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Οι Α-αδρενεργικοί αγωνιστές αυξάνουν την πίεση στο εσωτερικό της ουρήθρας. Ο πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος αγωνιστής είναι η εφεδρίνη. Η εφεδρίνη διεγείρει άμεσα τόσο τους α όσο και τους β αδρενεργικούς υποδοχείς ενώ επιπλέον, απελευθερώνει νορεπινεφρίνη από τις νευρικές απολήξεις και αναστέλλει την επαναπρόσληψη κατεχολαμινών. Προκαλεί συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες όπως αύξηση της αρτηριακής πίεσης, διαταραχές ύπνου, πονοκέφαλο, τρόμο και αίσθημα παλμών. Η εφεδρίνη μπορεί να είναι αποτελεσματική όταν χρησιμοποιείται προφυλακτικά σε ορισμένες καταστάσεις stress, αλλά τα αποτελέσματα μακροχρόνιας θεραπείας ίσως είναι απογοητευτικά.

100 ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑ Στις ευεργετικές επιδράσεις των οιστρογόνων περιλαμβάνεται η υπερπλασία του βλεννογόνου της ουρήθρας με επακόλουθη βελτίωση της ικανότητας του βλεννογόνου να αυξάνει την αντίσταση απέκκρισης. Τα οιστρογόνα επίσης ενισχύουν τη δράση των φαρμάκων που διεγείρουν τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς στον λείο μυ της ουρήθρας. Η θεραπεία με οιστρογόνα, ιδίως σε συνδυασμό με έναν α-αδρενεργικό αγωνιστή, μπορεί να είναι αποτελεσματική σε γυναίκες οι οποίες στερούνται οιστρογόνων.

101 ΚΑΤΑΚΡΑΤΗΣΗ ΟΥΡΩΝ Η κύρια αιτία αδυναμίας κένωσης της κύστης πιθανόν να είναι: Στην κύστη: η σύσπαση του εξωστήρα είναι ανεπαρκής. Στην ουρήθρα: η αντίσταση απέκκρισης είναι πολύ υψηλή και δεν μπορεί να υπερνικηθεί από τη δραστικότητα του εξωστήρα. Η θεραπεία της κατακράτησης ούρων αποσκοπεί στην αύξηση της δραστικότητας του εξωστήρα ή στη μείωση της αντίστασης εξόδου.

102 ΠΑΡΑΣΥΜΠΑΘΟΜΙΜΗΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
Στη σύσπαση του εξωστήρα μεσολαβεί σε μεγάλο βαθμό η διέγερση μουσκαρινικών υποδοχέων. Παρόλα αυτά οι αγωνιστές μουσκαρινικών υποδοχέων (π.χ. η βεθανεχόλη και η καρβαχόλη) ή οι αντιχολινεστερασικοί παράγοντες (π.χ. νεοστιγμίνη) αυξάνουν τον τόνο της κύστεως, αλλά δεν βοηθούν στην κένωση της κύστεως, αφού δεν μεταβάλλουν την αντίσταση απέκκρισης. Τα φάρμακα αυτά σπάνια χρησιμοποιούνται εξαιτίας των ανεπιθυμήτων ενεργειών, οι οποίες περιλαμβάνουν εφίδρωση και γαστρεντερική δυσφορία.

103 Α-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Η πραζοσίνη αποκλείει τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς της ουρήθρας. Μπορεί να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία σε ασθενείς με παρασυμπαθητικό αποκλεισμό της κύστεως (αυτόνομη κύστη) οι οποίοι είναι ανίκανοι να κενώσουν την κύστη εκουσίως καθώς η αντίσταση απέκκρισης είναι πολύ υψηλή ώστε να υπερνικηθεί από τη δραστικότητα του εξωστήρα.

104 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ
Κατά προσέγγιση το 35% των γυναικών θα παρουσιάσει μια συμπτωματική λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος, συνήθως κυστίτιδα, σε κάποια περίοδο της ζωής. Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος περιλαμβάνονται στις συνηθέστερες βακτηριακές λοιμώξεις, ενώ οι πιο συχνές εκδηλώσεις είναι η κυστίτιδα και η πυελονεφρίτιδα. Η πυελονεφρίτιδα συνήθως έπεται της κυστίτιδας. Ο κίνδυνος εκδήλωσης οξείας πυελονεφρίτιδας πριν την εφηβεία είναι κατά προσέγγιση 3% για τα κορίτσια και 1-2% για τα αγόρια.

105 Στο τελευταίο στάδιο της παιδικής ηλικίας και στους ενήλικες η κυστίτιδα είναι η πιο συνήθης λοίμωξη με αυξημένη συχνότητα σε νέες και εμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Στους άνδρες, οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος είναι ασυνήθεις, υπάρχει όμως αύξηση της συχνότητας σε υπερτροφία προστάτη και σε άλλες περιπτώσεις κωλυμάτων στην απέκκριση. Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού είναι οι πιο συνηθισμένες νοσοκομειακές λοιμώξεις και παρατηρούνται στο 3- 4% των επειγόντων περιστατικών στα νοσοκομεία. Η Escherichia coli είναι το πιο συνηθισμένο παθογόνο του ουροποιητικού και είναι υπεύθυνο για το 80% των εξωνοσοκομειακών ουρολοιμώξεων. Παρόλα αυτά, μόνο ένα μικρό κλάσμα των πολλών υπαρχόντων κλώνων μπορεί να προκαλέσει ουρολοιμώξεις. Άλλα εντεροβακτήρια (π.χ. πρωτέας ) μπορούν να προκαλέσουν λοίμωξη στα αγόρια και στους άνδρες, όπως επίσης και στις γυναίκες αλλά με επιπλοκές. Ο σταφυλόκοκκος saprophyticus είναι συνηθισμένος στις νεαρές γυναίκες.

106 Η σοβαρότητα μιας ουρολοίμωξης διαφέρει στους ενήλικες και στα μικρά παιδιά.
Έτσι η θεραπευτική προσέγγιση μπορεί να διαφέρει. Η θεραπευτική προσέγγιση μπορεί επίσης να διαφέρει ανάμεσα στους άνδρες και στις γυναίκες.

107 ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΩΝ ΟΥΡΟΛΟΙΜΩΞΕΩΝ
Τριμεθοπρίμη Τριμεθοπρίμη / σουλφοναμίδες Πενικιλλίνες (ευρέος φάσματος) Κεφαλοσπορίνες Φθοριοκινολόνες Νιτροφουραντοΐνη Τετρακυκλίνες

108 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΟΥ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΤΙΣ ΓΥΝΑΙΚΕΣ
Τα απόλυτα συμπτώματα οξείας κυστίτιδας είναι ο πόνος κατά την ούρηση, έντονη επιθυμία, και συχνότητα ούρησης, καθώς και βακτηριουρία στο 75% των ασθενών με αυτά τα συμπτώματα. Η πρώτη εκλογή θεραπείας για την οξεία κυστίτιδα στις μη έγκυες είναι η τριμεθοπρίμη, η πιβμεκιλλινάμη ή η πιβαμπικιλλίνη. Η οξεία κυστίτιδα σε υγιή νεαρή γυναίκα δεν αποτελεί σοβαρή κατάσταση και η θεραπεία πρώτης γραμμής σε μη έγκυο είναι είτε η τριμεθοπρίμη, η οποία είναι αποτελεσματική κατά των Gram-αρνητικών (Ε. coli) και Gram-θετικών βακτηρίων (S. saprophyticus) ή η πιβμεκιλλινάμη, η οποία είναι αποτελεσματική κατά των Gram-αρνητικών βακτηρίων και του S. saprophyticus αλλά δεν έχει επίδραση κατά του εντερόκοκκου faecalis.

109 Η πιβαμπικιλλίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί
Η πιβαμπικιλλίνη μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί. Αν αυτά τα φάρμακα δεν μπορούν να χορηγηθούν (π.χ. εξαιτίας αλλεργίας ή άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών), στις εναλλακτικές λύσεις περιλαμβάνονται: Κεφαλοσπορίνες (π.χ. κεφαδροξίλη, η οποία έχει κατάλληλες φαρμακοκινητικές ιδιότητες για την αντιμετώπιση ουρολοιμώξεων) οι οποίες είναι αποτελεσματικές κατά των περισσότερων Gram-αρνητικών και Gram-Θετικών παθογόνων του ουροποιητικού συστήματος, συμπεριλαμβανομένων του πρωτέα και S. saprophyticus, αν και ο Ε. faecalis είναι ανθεκτικός.

110 Φθοριοκινολόνες (π.χ. νορφλοξασίνη, σιπροφλοξασίνη και τροβοφλοξασίνη). Παρουσιάζουν λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες και είναι αποτελεσματικές κατά των περισσότερων παθογόνων του ουροποιητικού συμπεριλαμβανομένης της Ps. aeruginosa, η οποία μπορεί να ανιχνευθεί σε ασθενείς με ουροκαθετήρα. Η νιτροφουραντοΐνη, η οποία παρουσιάζει αντιβακτηριακή δράση μόνο στην ουροποιητική οδό. Αντιβακτηριακές συγκεντρώσεις δεν επιτυγχάνονται στο πλάσμα με τις συνήθεις δόσεις καθώς απεκκρίνεται ταχέως. Σπάνια, η νιτροφουραντοΐνη προκαλεί σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες από τους πνεύμονες και νευροπάθεια.

111 Στις έγκυες με οξεία κυστίτιδα, απαιτούνται άλλες εναλλακτικές θεραπείες.
Οι έγκυες με ασυμπτωματική βακτηριαιμία από τις οποίες το 20-40% πιθανόν να αναπτύξει αργότερα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οξεία πυελονεφρίτιδα, απαιτούν επίσης θεραπεία. Σε αυτές τις περιπτώσεις οι εναλλακτικές θεραπείες είναι: Νιτροφουραντοίνη Κεφαλοσπορίνες (π.χ. κεφαδροξίλη) Πιβμεκιλλινάμη Πιβαμπικιλλίνη/πιβμεσιλλινάμη

112 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΤΙΥ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΤΟΥΣ ΑΝΔΡΕΣ
Οι συμπτωματικές λοιμώξεις του ουροποιητικού είναι ασυνήθιστες στους άνδρες και θα πρέπει πάντα να ερευνώνται. Η Ε. coli είναι λιγότερο συχνά το αίτιο στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες ενώ λοιμώξεις από πρωτέα, κλεμπσιέλλα, εντεροβακτήρια, εντερόκοκκους και από κοαγκουλάση αρνητικούς σταφυλόκοκκους είναι σχετικά συνήθεις. Λοιμώξεις του κατώτερου ουροποιητικού στους άνδρες συχνά αφορούν τον προστάτη.

113 Τα αντιβιοτικά πρώτης εκλογής είναι φάρμακα τα οποία μπορούν να διεισδύσουν στον προστάτη όπως η τριμεθοπρίμη και οι κινολόνες (π.χ. νορφλοξασίνη) .Οι τετρακυκλίνες (π.χ. δοξυκυκλίνη, η οποία έχει υψηλή λιποδιαλυτότητα και φθάνει σε θεραπευτικές ιστικές συγκεντρώσεις στα περισσότερα όργανα) αποτελούν την εναλλακτική λύση δεύτερης γραμμής. Ο απαιτούμενος χρόνος θεραπείας είναι συνήθως 10 μέρες, αλλά μπορεί να αυξηθεί στις 3 εβδομάδες αν υπάρχουν κλινικές ενδείξεις προστατίτιδας.

114 ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ ΚΑΤΩΤΕΡΟΥ ΟΥΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΣΤΑ ΠΑΙΔΙΑ
Τα συμπτώματα των λοιμώξεων του ουροποιητικού στα παιδιά είναι ποικίλα: όσο πιο μικρό είναι το παιδί, τόσο λιγότερο συγκεκριμένα είναι τα συμπτώματα. Έντονη επιθυμία ούρησης, πόνος κατά τη διάρκεια της ούρησης, καθώς και πόνος στην κύστη, συνοδευόμενα από πυρετό υψηλότερο από 38° C, γενικά οδηγούν σε διάγνωση κυστίτιδας. Η θεραπεία πρώτης εκλογής είναι η τριμεθοπρίμη για τα αγόρια και η τριμεθοπρίμη ή η νιτροφουραντοΐνη για τα κορίτσια (υπάρχει υψηλή συχνότητα λοιμώξεων από πρωτέα στα αγόρια ο οποίος παρουσιάζει αντοχή στη νιτροφουραντοΐνη). Η θεραπεία δεύτερης γραμμής είναι η μεκιλλινάμη.

115 ΟΞΕΙΑ ΠΥΕΛΟΝΕΦΡΙΤΙΔΑ Η οξεία πυελονεφρίτιδα είναι μία λοίμωξη θεωρητικά απειλητική για τη ζωή, η οποία χαρακτηρίζεται από : υψηλό πυρετό ρίγη άλγος στην οσφυϊκή χώρα κακουχία έμετο Τα αντιβιοτικά που χρησιμοποιούνται είναι εκείνα που επιτυγχάνουν υψηλές συγκεντρώσεις τόσο στο αίμα όσο και στο νεφρικό ιστό. Η από του στόματος θεραπεία είναι συνήθως.

116 Η παρεντερική θεραπεία ενδείκνυται σε περιπτώσεις όπου η γενική κατάσταση του ασθενούς είναι κακή και κατά την κύηση (έγκυες θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σε νοσοκομείο, ενώ οι κεφαλοσπορίνες αποτελούν φάρμακα πρώτης γραμμής).

117 Το αντιβιοτικό πρώτης γραμμής τόσο για τις μη εγκύους όσο και για τους άνδρες είναι μια κινολόνη π.χ. νορφλοξασίνη ή τριμεθοπρίμη σουλφαμεθοξαζόλη). Οι εναλλακτικές θεραπείες δεύτερης γραμμής είναι οι κεφαλοσπορίνες (π.χ. κεφαδροξίλη) και η πιβμεκιλλινάμη/πιβαμπικιλλίνη. Μία ουρολοίμωξη με υψηλό πυρετό σε ένα παιδί συχνά θεωρείται πυελονεφρίτιδα και η θεραπευτική αγωγή πρώτης γραμμής είναι η τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη Εναλλακτική θεραπεία αποτελεί μία κεφαλοσπορίνη (π.χ. κεφαδροξίλη ή η πιβμεκιλλινάμη).

118 ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ 
ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΑΣ 