ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ Αντώνης Γαργαλιώνης Ιατρός - Βιοπαθολόγος Εργαστήριο Βιολογική Χημείας Ιατρική Σχολή Παν/ου Αθηνών Βιολογική Χημεία Ι.

Παρουσίαση με θέμα: "ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ Αντώνης Γαργαλιώνης Ιατρός - Βιοπαθολόγος Εργαστήριο Βιολογική Χημείας Ιατρική Σχολή Παν/ου Αθηνών Βιολογική Χημεία Ι."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 ΒΙΟΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΛΙΠΑΡΩΝ ΟΞΕΩΝ Αντώνης Γαργαλιώνης Ιατρός - Βιοπαθολόγος Εργαστήριο Βιολογική Χημείας Ιατρική Σχολή Παν/ου Αθηνών Βιολογική Χημεία Ι

2 Βιοσύνθεση - Γενικά Η ικανότητα σύνθεσης λιπιδίων είναι σημαντική για όλους τους οργανισμούς Η ικανότητα σύνθεσης λιπιδίων είναι σημαντική για όλους τους οργανισμούς Η βιοσύνθεση και καταβολισμός γίνεται από δύο διαφορετικές οδούς Η βιοσύνθεση και καταβολισμός γίνεται από δύο διαφορετικές οδούς Καταλύονται από διαφορετικές ομάδες ενζύμων Καταλύονται από διαφορετικές ομάδες ενζύμων Λαμβάνουν χώρα σε διαφορετικά σημεία του κυττάρου Λαμβάνουν χώρα σε διαφορετικά σημεία του κυττάρου Η βιοσύνθεση απαιτεί την συμμετοχή ενός ενδιάμεσου με τρία άτομα άνθρακα του Μηλονυλο-CoA Η βιοσύνθεση απαιτεί την συμμετοχή ενός ενδιάμεσου με τρία άτομα άνθρακα του Μηλονυλο-CoA

3 Σχηματισμός Μηλόνυλο-CoA Αντίδραση Acetylo-CoA καρβοξυλάσης Μη αντιστρεπτή αντίδραση που καταλύεται από την καρβοξυλάση του ακετυλο-CoA (3 λειτουργικές περιοχές: πρωτεΐνη-φορέας βιοτίνης, καρβοξυλάση της βιοτίνης, τρανσκαρβοξυλάση-μεταφορά CO 2 ) Μη αντιστρεπτή αντίδραση που καταλύεται από την καρβοξυλάση του ακετυλο-CoA (3 λειτουργικές περιοχές: πρωτεΐνη-φορέας βιοτίνης, καρβοξυλάση της βιοτίνης, τρανσκαρβοξυλάση-μεταφορά CO 2 ) Το μηλονυλο-CoA σχηματίζεται από ακετυλο-CoA και διττανθρακικό

4 Η σύνθεση των λιπαρών οξέων συμβαίνει με μια επαναλαμβανόμενη ακολουθία αντιδράσεων (4 βήματα επαναλαμβάνονται) 1 2 3 4 Σε κάθε πέρασμα από τον κύκλο των 4 βημάτων η αλυσίδα του λιπαρού οξέος επεκτείνεται κατά 2 C

5 Μόλις το μήκος της αλυσίδας φτάσει τα 16C, το προϊόν (παλμιτικό) εγκαταλείπει τον κύκλο Προσθήκη μονάδων 2 ατόμων C και έκλυση CO 2 Προσθήκη μονάδων 2 ατόμων C και έκλυση CO 2

6 Διαφορές καταβολισμού/βιοσύνθεσης β-οξείδωση: NAD +,FAD + - δέκτες ηλεκτρονίων, ενεργός ομάδα: -SH του συνένζυμου Α β-οξείδωση: NAD +,FAD + - δέκτες ηλεκτρονίων, ενεργός ομάδα: -SH του συνένζυμου Α Βιοσύνθεση : αναγωγικοί παράγοντες: ΝΑDPH Βιοσύνθεση : αναγωγικοί παράγοντες: ΝΑDPH Eνεργές ομάδες: Δύο διαφορετικές ενζυμο-δεσμευτικές – Eνεργές ομάδες: Δύο διαφορετικές ενζυμο-δεσμευτικές – -SH ομάδες Όλες οι αντιδράσεις βιοσύνθεσης καταλύονται από ένα πολυενζυμικό σύστημα την Συνθάση των λιπαρών οξέων Όλες οι αντιδράσεις βιοσύνθεσης καταλύονται από ένα πολυενζυμικό σύστημα την Συνθάση των λιπαρών οξέων Τα τέσσερα βήματα της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων είναι τα ίδια για όλους τους οργανισμούς Τα τέσσερα βήματα της βιοσύνθεσης των λιπαρών οξέων είναι τα ίδια για όλους τους οργανισμούς

7 Η συνθάση των λιπαρών οξέων έχει 7 ενεργά κέντρα

8 Πρωτεΐνη φορέας ακυλομάδων Η 4΄-φωσφοπαντεθεϊνη βοηθά στην πρόσδεση της αυξανόμενης αλυσίδας στην επιφάνεια του συμπλέγματος της συνθάσης των λιπαρών οξέων καθώς μεταφέρονται τα ενδιάμεσα από το ένα ένζυμο στο άλλο Η 4΄-φωσφοπαντεθεϊνη βοηθά στην πρόσδεση της αυξανόμενης αλυσίδας στην επιφάνεια του συμπλέγματος της συνθάσης των λιπαρών οξέων καθώς μεταφέρονται τα ενδιάμεσα από το ένα ένζυμο στο άλλο

9 Η συνθάση δέχεται την ακετυλομάδα και τη μηλονυλομάδα Πριν την συμπύκνωση οι δύο θειολικές ομάδες του συμπλόκου πρέπει να ενωθούν με τις σωστές ακυλο- ομάδες Η ακετυλομάδα μεταφέρεται από την ΑΤ: τρανσακετυλάση ακετυλο-CoΑ-ACP Η μηλονυομάδα μεταφέρεατι από την ΜΤ: τρανσφεράση μηλονυλο- CoΑ-ACP

10 Η ακολουθία των γεγονότων κατά τη σύνθεση ενός λιπαρού οξέος

11 Η βουτυρυλομάδα από το 1 ο κύκλο μεταφέρεται στη -SΗ-Cys της συνθάσης και ακολουθεί ο 2 ος γύρος 7 κύκλοι συμπύκνωσης 7 κύκλοι συμπύκνωσης και αναγωγής παράγουν Παλμιτυλομάδα Για μη γνωστούς λόγους Για μη γνωστούς λόγους σχηματισμός πάνω στο σύμπλοκο της συνθάσης σταματά σε αυτό το σημείο Συνολική διαδικασία: Συνολική διαδικασία: 8Αcyl-CoΑ+7ATP+14NADPH+14H +  παλμιτικό + 8CoA+7ADP + 7Pi +14NADP + +6H 2 0 +6H 2 0

12 H βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων χρειάζεται ακετυλο-CoA και παροχή χημικής ενέργειας υπό 2 μορφές: H βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων χρειάζεται ακετυλο-CoA και παροχή χημικής ενέργειας υπό 2 μορφές: Α) ΑΤΡ για την πρόσδεση CO 2 στο acetyl- CoA ώστε να παραχθεί μηλονυλο-CoA Α) ΑΤΡ για την πρόσδεση CO 2 στο acetyl- CoA ώστε να παραχθεί μηλονυλο-CoA B) NADPH για την αναγωγή των διπλών δεσμών B) NADPH για την αναγωγή των διπλών δεσμών

13 Περιοχές εντόπισης του μεταβολισμού των λιπιδίων Η σύνθεση των λιπαρών οξέων συμβαίνει στο κυτταροδιάλυμα (στα φυτά στους χλωροπλάστες) Η σύνθεση των λιπαρών οξέων συμβαίνει στο κυτταροδιάλυμα (στα φυτά στους χλωροπλάστες)

14 Διαχωρισμός βιοσυνθετικών διεργασιών από αποδομητικές (β-οξείδωση στα μιτοχόνδρια) Διαχωρισμός βιοσυνθετικών διεργασιών από αποδομητικές (β-οξείδωση στα μιτοχόνδρια) Διαχωρισμός συμπαραγόντων μεταφοράς ηλεκτρονίων: Διαχωρισμός συμπαραγόντων μεταφοράς ηλεκτρονίων: - NADPH:φορέας ηλεκτρονίων στον αναβολισμό - NAD+: φορέας ηλεκτρονίων στον καταβολισμό Το NADPH Το NADPH παράγεται από το μηλικό (Α) και την Οδό των φωσφορικών πεντοζών (Β)

15 Mεταφορά ακετυλομάδων από τα μιτοχόνδρια στο κυτοσόλιο

16 Ρύθμιση της σύνθεσης των λιπαρών οξέων Η αντίδραση που καταλύεται από την καρβοξυλάση του ακετυλο-CoA: είναι το περιοριστικό βήμα για τη βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων Η αντίδραση που καταλύεται από την καρβοξυλάση του ακετυλο-CoA: είναι το περιοριστικό βήμα για τη βιοσύνθεση των λιπαρών οξέων Το παλμιτυλο-CoA, κύριο προϊόν σύνθεσης των λιπαρών οξέων δρα ως αναστολέας Το παλμιτυλο-CoA, κύριο προϊόν σύνθεσης των λιπαρών οξέων δρα ως αναστολέας Το κιτρικό είναι αλλοστερικός ενεργοποιητής Το κιτρικό είναι αλλοστερικός ενεργοποιητής Ομοιοπολική τροποποίηση μέσω ορμονών: γλυκαγόνη, επινεφρίνη φωσφορυλιώνουν το ένζυμο - απενεργοποιείται Ομοιοπολική τροποποίηση μέσω ορμονών: γλυκαγόνη, επινεφρίνη φωσφορυλιώνουν το ένζυμο - απενεργοποιείται

17 Το παλμιτικό είναι πρόδρομο μόριο για σύνθεση άλλων λιπαρών οξέων μακράς αλυσίδας Το παλμιτικό επιμηκύνεται με τη δράση συστημάτων επιμήκυνσης των λιπαρών οξέων που βρίσκονται στο ΕΔ Το παλμιτικό επιμηκύνεται με τη δράση συστημάτων επιμήκυνσης των λιπαρών οξέων που βρίσκονται στο ΕΔ Παρόμοιος μηχανισμός με τη σύνθεση του παλμιτικού Παρόμοιος μηχανισμός με τη σύνθεση του παλμιτικού Το λινελαϊκό και α-λινολενικό (απαραίτητα λιπαρά οξέα – πρόδρομες ενώσεις άλλων προϊόντων) δεν συντίθενται από τα θηλαστικά, προσλαμβάνονται μόνο από τη διατροφή (φυτικά συστατικά τροφών) Το λινελαϊκό και α-λινολενικό (απαραίτητα λιπαρά οξέα – πρόδρομες ενώσεις άλλων προϊόντων) δεν συντίθενται από τα θηλαστικά, προσλαμβάνονται μόνο από τη διατροφή (φυτικά συστατικά τροφών)

18 Μεταφορά ηλεκτρονίων κατά τον αποκορεσμό λιπαρών οξέων

19 Βιοσύνθεση εικοσανοειδών Τα εικοσανοειδή είναι παρακρινείς ορμόνες, ουσίες που δρουν μόνο πάνω στα κύτταρα που βρίσκονται κοντά στη θέση σύνθεσης της ορμόνης Τα εικοσανοειδή είναι παρακρινείς ορμόνες, ουσίες που δρουν μόνο πάνω στα κύτταρα που βρίσκονται κοντά στη θέση σύνθεσης της ορμόνης Παράγωγα λιπαρών οξέων Παράγωγα λιπαρών οξέων Έχουν πολλές σημαντικές επιδράσεις στους ιστούς. Συμμετέχουν στη λειτουργία της αναπαραγωγής στη φλεγμονή, τον πυρετό και τον πόνο, το σχηματισμό θρόμβων στο αίμα, στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, την έκκριση γαστρικού υγρού Έχουν πολλές σημαντικές επιδράσεις στους ιστούς. Συμμετέχουν στη λειτουργία της αναπαραγωγής στη φλεγμονή, τον πυρετό και τον πόνο, το σχηματισμό θρόμβων στο αίμα, στην ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης, την έκκριση γαστρικού υγρού Οι κύριες διατροφικές πηγές αυτών των προδρόμων εικοσανοειδών είναι τα απαραίτητα λιπαρά οξέα, λινελαϊκό και α-λινολενικό που λαμβάνονται από φυτικά έλαια Οι κύριες διατροφικές πηγές αυτών των προδρόμων εικοσανοειδών είναι τα απαραίτητα λιπαρά οξέα, λινελαϊκό και α-λινολενικό που λαμβάνονται από φυτικά έλαια Το αραχιδονικό οξύ, προερχόμενο από διατροφή ή συντιθέμενο από λινελαϊκό, είναι η πρόδρομη ένωση παραγωγής των περισσότερων εικοσανοειδών στον οργανισμό Το αραχιδονικό οξύ, προερχόμενο από διατροφή ή συντιθέμενο από λινελαϊκό, είναι η πρόδρομη ένωση παραγωγής των περισσότερων εικοσανοειδών στον οργανισμό

20 Μετατροπή αραχιδονικού σε προσταγλανδίνες από το ένζυμο – κυκλοοξυγονάση Στόχος δράσης ασπιρίνης Η ασπιρίνη αναστέλλει μη αντιστρεπτά την ενεργότητα της κυκλοοξυγονάσης, αναστέλλοντας τη σύνθεση προσταγλανδινών και θρομβοξανίων Η ασπιρίνη αναστέλλει μη αντιστρεπτά την ενεργότητα της κυκλοοξυγονάσης, αναστέλλοντας τη σύνθεση προσταγλανδινών και θρομβοξανίων Τα θρομβοξάνια επάγουν αγγειοσύσπαση και συνάθροιση αιμοπεταλίων, πρώιμα στάδια πήξης αίματος- χαμηλές δόσεις ασπιρίνης προλαμβάνουν έμφραγμα του μυοκαρδίου Τα θρομβοξάνια επάγουν αγγειοσύσπαση και συνάθροιση αιμοπεταλίων, πρώιμα στάδια πήξης αίματος- χαμηλές δόσεις ασπιρίνης προλαμβάνουν έμφραγμα του μυοκαρδίου Φλεγμονή, πόνος, πυρετός Συνάθροιση αιμοπεταλίων, πήξη

21 Βιοσύνθεση τριακυλογλυκερολών Τύχη των λιπαρών οξέων στον οργανισμό : Τύχη των λιπαρών οξέων στον οργανισμό : α) μετατροπή σε τριακυλογλυκερόλες, αποθήκες ενέργειας β) μετατροπή σε φωσφολιπιδιακά συστατικά των μεμβρανών Η επιλογή του πεπρωμένου ορίζεται από τις τρέχουσες ανάγκες του κυττάρου Τριακυλογλυκερόλες- αποθήκευση για ενεργειακή κάλυψη σε καταστάσεις ανάγκης Τριακυλογλυκερόλες- αποθήκευση για ενεργειακή κάλυψη σε καταστάσεις ανάγκης Τα ζώα μπορούν να συνθέτουν και να αποθηκεύουν μεγάλες ποσότητες τριακυλογλυκερολών (άνδρας 70 kgr, λίπος 15 kgr, 12 εβδομάδες), μόνο λίγα γραμμάρια γλυκογόνου στο ήπαρ και στους μύες (12h) Τα ζώα μπορούν να συνθέτουν και να αποθηκεύουν μεγάλες ποσότητες τριακυλογλυκερολών (άνδρας 70 kgr, λίπος 15 kgr, 12 εβδομάδες), μόνο λίγα γραμμάρια γλυκογόνου στο ήπαρ και στους μύες (12h)

22 Τριακυλογλυκερόλες - γλυκεροφωσφολιπίδια συντίθενται από κοινά πρόδρομα μόρια Οι τριακυλογλυκερόλες σχηματίζονται από αντίδραση: 2 μορίων λιπο- ακυλο με 3-φωσφορική γλυκερόλη προς φωσφατιδικό οξύ Οι τριακυλογλυκερόλες σχηματίζονται από αντίδραση: 2 μορίων λιπο- ακυλο με 3-φωσφορική γλυκερόλη προς φωσφατιδικό οξύ

23 Το φωσφατιδικό μπορεί να μετατραπεί σε τριακυλογλυκερόλη ή γλυκεροφωσφολιπίδιο

24 Η βιοσύνθεση τριακυλογλυκερολών ρυθμίζεται ορμονικά Βιοσύνθεση/αποδόμηση τριακυλογλυκερολών ρυθμίζονται από τις μεταβολικές ανάγκες του οργανισμού Βιοσύνθεση/αποδόμηση τριακυλογλυκερολών ρυθμίζονται από τις μεταβολικές ανάγκες του οργανισμού Η ταχύτητα βιοσύνθεσης μεταβάλλεται δραστικά από δράση ορμονών Η ταχύτητα βιοσύνθεσης μεταβάλλεται δραστικά από δράση ορμονών Η ινσουλίνη προάγει μετατροπή υδατανθράκων σε τριακυλογλυκερόλες Η ινσουλίνη προάγει μετατροπή υδατανθράκων σε τριακυλογλυκερόλες Στον ΣΔ, ανεπαρκής δράση ινσουλίνης οδηγεί σε αδυναμία σύνθεσης γλυκόζης, ανεπαρκής σύνθεση λιπαρών οξέων, αυξημένη οξείδωση λίπους, έλλειψη βάρους Στον ΣΔ, ανεπαρκής δράση ινσουλίνης οδηγεί σε αδυναμία σύνθεσης γλυκόζης, ανεπαρκής σύνθεση λιπαρών οξέων, αυξημένη οξείδωση λίπους, έλλειψη βάρους

25 Κύκλος τριακυλoγλυκερολών – σε περιόδους νηστείας Σε περιόδους νηστείας, οι τριακυλογλυκερόλες διασπώνται και αποσυντίθενται σε ένα κύκλο Σε περιόδους νηστείας, οι τριακυλογλυκερόλες διασπώνται και αποσυντίθενται σε ένα κύκλο Λιπαρά οξέα (από λ.ιστό) περνούν στη κυκλοφορία και κάποια χρησιμοποιούνται Λιπαρά οξέα (από λ.ιστό) περνούν στη κυκλοφορία και κάποια χρησιμοποιούνται για ανασύνθεση τριακυλογλυκερολών -Λιπαρά οξέα στη κυκλοφορία χρησιμοποιούνται ως καύσιμα (μύες) και τα υπόλοιπα για σύνθεση τριακυλογλυκερολών

26 Ποια είναι η πηγή 3-φωσφορικής γλυκερόλης για τη συνεχή σύνθεση τριακυλογλυκερολών ; Νεογλυκερογένεση: Σύντομη εκδοχή νεογλυκογένεσης από πυροσταφυλικό οξύ σχηματίζεται 3- φωσφορική γλυκερόλη Νεογλυκερογένεση: Σύντομη εκδοχή νεογλυκογένεσης από πυροσταφυλικό οξύ σχηματίζεται 3- φωσφορική γλυκερόλη Πολλαπλοί ρόλοι νεογλυκερογένεσης: Πολλαπλοί ρόλοι νεογλυκερογένεσης: -Στον λιπώδη ιστό: ελέγχει ταχύτητα απελευθέρωσης των λιπαρών οξέων στο αίμα -Στο φαιό λιπώδη ιστό: θερμογένεση -Στο ήπαρ, σε περιόδους νηστείας, σύνθεση 3-φωσφορικής γλυκερόλης για επανεστεροποίηση λιπαρών οξέων

27 Βιοσύνθεση μεμβρανικών φωσφολιπιδίων Μεμβρανικά φωσφολιπίδια: Μεμβρανικά φωσφολιπίδια: Α) γλυκεροφωσφολιπίδια Β) σφιγγολιπίδια Πολλά διαφορετικά φωσφολιπίδια μπορούν να σχηματισθούν συνδυάζοντας διάφορα λιπαρά οξέα και πολικές κεφαλές με γλυκερόλη ή σφιγγοσίνη Πολλά διαφορετικά φωσφολιπίδια μπορούν να σχηματισθούν συνδυάζοντας διάφορα λιπαρά οξέα και πολικές κεφαλές με γλυκερόλη ή σφιγγοσίνη

28 Βασικά στάδια βιοσυνθετικών οδών 1) Σύνθεση του σκελετού του μορίου (γλυκερόλη ή σφιγγοσίνη) 2) Προσκόλληση λιπαρών οξέων στο σκελετό μέσω εστερικών ή αμιδικών δεσμών 3) Προσθήκη μιας υδρόφιλης κεφαλής στον σκελετό μέσω ενός φωσφοδιεστερικού δεσμού 4) Μεταβολή ή ανταλλαγή της κεφαλικής ομάδας για την απόδοση του τελικού φωσφολιπιδιακού παράγωγου Σύνθεση φωσφολιπιδίων συμβαίνει στην επιφάνεια του ΕΔ και στην εσωτ. μεμβράνη του μιτοχονδρίου Σύνθεση φωσφολιπιδίων συμβαίνει στην επιφάνεια του ΕΔ και στην εσωτ. μεμβράνη του μιτοχονδρίου

29 Πρόσδεση ομάδας κεφαλής Η φωσφολιπιδιακή κεφαλή προστίθεται στην διακυλογλυκερόλη με ένα φωσφοδιεστερικό δεσμό Ο φωσφοδιεστερικός δεσμός σχηματίζεται όταν το φωσφορικό οξύ συμπυκνωθεί με δύο αλκοόλες, με αφαίρεση δύο μορίων νερού

30 Δύο γενικές στρατηγικές για τον σχηματισμό φωσφοδιεστερικών δεσμών στα φωσφολιπίδια Ένα από τα ΟΗ ενεργοποιείται με προσθήκη ενός νουκλεοτιδίου διφωσφορική κυτοσίνη, CDP. H CMP στη συνέχεια αντικαθίσταται από μια νουκλεοφιλική επίθεση από το άλλο ΟΗ. Η CDP προσδένεται ή στην διακυλογλυκερόλη ή στο ΟΗ της κεφαλικής ομάδας

31 Οι ευκαρυώτες συνθέτουν γλυκεροφωσφολιπίδια από την CDP-διακυλογλυκερόλη

32 Η οδός σύνθεσης φωσφατιδυλοχολίνης από τη χολίνη στα θηλαστικά

33 Σύνθεση σφιγγολιπιδίων 4 στάδια: 4 στάδια: Σύνθεση σφιγγοσίνης Σύνθεση σφιγγοσίνης Πρόσδεση ενός λιπαρού οξέος- σχηματισμός ακυλοσφιγγοσίνης Πρόσδεση ενός λιπαρού οξέος- σχηματισμός ακυλοσφιγγοσίνης Αποκορεσμός της ρίζας σφιγγανίνης Αποκορεσμός της ρίζας σφιγγανίνης Πρόσδεση μιας ομάδας κεφαλής για σχηματισμό σφιγγομυελίνης ή κεβροζιδίου Πρόσδεση μιας ομάδας κεφαλής για σχηματισμό σφιγγομυελίνης ή κεβροζιδίου

34 Βιοσύνθεση Χοληστερόλης Η χοληστερόλη συντίθεται στα περισσότερα κύτταρα του σώματος κυρίως ήπαρ και έντερο Η χοληστερόλη συντίθεται στα περισσότερα κύτταρα του σώματος κυρίως ήπαρ και έντερο Λαμβάνεται με την διατροφή –τροφές ζωικής προέλευσης Λαμβάνεται με την διατροφή –τροφές ζωικής προέλευσης Κυρίως κρόκοι αυγού, κόκκινα κρέατα Τροφές χαμηλές σε χοληστερόλη: λαχανικά, φρούτα Τροφές χαμηλές σε χοληστερόλη: λαχανικά, φρούτα Χρησιμοποιείται σαν σταθεροποιητικό συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών και σαν πρόδρομη ένωση των χολικών αλάτων και των στεροειδών ορμονών Χρησιμοποιείται σαν σταθεροποιητικό συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών και σαν πρόδρομη ένωση των χολικών αλάτων και των στεροειδών ορμονών Μεταφέρεται στο αίμα με τις λιποπρωτεΐνες Μεταφέρεται στο αίμα με τις λιποπρωτεΐνες

35 Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα είναι συνδεδεμένα με τον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών, οι οποίες μπορεί να φράξουν τα αγγεία του αίματος προκαλώντας καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια Αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης στο αίμα είναι συνδεδεμένα με τον σχηματισμό αθηρωματικών πλακών, οι οποίες μπορεί να φράξουν τα αγγεία του αίματος προκαλώντας καρδιακές προσβολές και εγκεφαλικά επεισόδια Υψηλά επίπεδα Low Density Lipoprotein - LDL-: εξαιρετικά αθηρογενετικά Υψηλά επίπεδα Low Density Lipoprotein - LDL-: εξαιρετικά αθηρογενετικά Υψηλά επίπεδα High Density Lipoprotein - HDL-: προστατευτικά Υψηλά επίπεδα High Density Lipoprotein - HDL-: προστατευτικά Τα HDL σωματίδια συμμετέχουν στη διεργασία της αποβολής της χοληστερόλης από τους ιστούς και την επιστροφή της στο ήπαρ Τα HDL σωματίδια συμμετέχουν στη διεργασία της αποβολής της χοληστερόλης από τους ιστούς και την επιστροφή της στο ήπαρ

36 Οξικό – το πρόδρομο μόριο προέλευσης των ανθράκων της χοληστερόλης Οξικό: όλα τα άτομα C της χοληστερόλης προέρχονται από αυτό Το ισοπρένιο είναι σημαντικό ενδιάμεσο στην οδό σχηματισμού χοληστερόλης και επίσης πρόδρομο πολλών άλλων φυσικών λιπιδίων

37 Βιοσύνθεση χοληστερόλης 1) Συμπύκνωση τριών μονάδων οξικού  Μεβαλονικό 2) Μετατροπή σε ενεργείς μονάδες ισοπρενίου 3) Πολυμερισμός για τον σχηματισμό 30-ατόμων γραμμικό σκουαλένιο 4) Κυκλοποίηση του σκουαλένιου για τον σχηματισμό στεροειδούς πυρήνα τεσσάρων δακτυλίων  χοληστερόλης

38 Σχηματισμός μεβαλονικού από ακετυλο-CoA -Συμπύκνωση 2 μορίων ακετυλο-CoA →κετοακετυλο-CoA -Συμπύκνωση με 3 ο ακετυλο-CoA →β-υδροξυ-β- μεθυλογλουταρυλο-CoA -Αναγωγή σε μεβαλονικό Ρυθμιστικό ένζυμο Σύνθεσης χοληστερόλης

39 Μετατροπή μεβαλονικού σε ενεργοποιημένες μονάδες ισοπρενίου -Μεταφορά 3 φωσφορικών ομάδων από 3 ΑΤΡ στο μεβαλονικό -Δημιουργία διπλού δεσμού (αποχώρηση φωσφορικής ομάδας και καρβοξυλομάδας) -Δημιουργία πυροφωσφορικού Δ3- ισοπρενυλίου -Ισομερισμός –δημιουργία 2 ου ισοπρενίου

40 Μεταβολική τύχη χοληστερόλης Σύνθεση της χοληστερόλης γίνεται στο ήπαρ Σύνθεση της χοληστερόλης γίνεται στο ήπαρ Εκκρίνεται με τρείς τρόπους: Εκκρίνεται με τρείς τρόπους: Α) Χολικά άλατα: συντίθενται στο ήπαρ και βοηθούν στην πέψη των λιπιδίων Β) Εστέρες χοληστερόλης: σχηματίζονται στο ήπαρ μέσω της δράσης της ACAT (acyl-Coa- cholesterol acyl transferase) Καταλύει την μεταφορά των λιπαρών οξέων από το συνένζυμο A στην υδροξυλομάδα της χοληστερόλης (υδρόφοβη για αποθήκευση και μεταφορά) Γ) Χοληστερόλη χολής

41 Σύνθεση εστέρων χοληστερόλης Σχηματίζονται στο ήπαρ Σχηματίζονται στο ήπαρ Μετατροπή χοληστερόλης σε μια πιο υδρόφοβη μορφή για αποθήκευση και μεταφορά Μετατροπή χοληστερόλης σε μια πιο υδρόφοβη μορφή για αποθήκευση και μεταφορά

42 Η χοληστερόλη και άλλα λιπίδια μεταφέρονται πάνω σε λιποπρωτεΐνες του πλάσματος Λιποπρωτεΐνες: χρησιμεύουν στην μεταφορά των λιπών Λιποπρωτεΐνες: χρησιμεύουν στην μεταφορά των λιπών Πυρήνας: τριγλυκερίδιο, εστέρες χοληστερόλης Πυρήνας: τριγλυκερίδιο, εστέρες χοληστερόλης Επιφάνεια: φωσφολιπίδιο, ελεύθερη χοληστερόλη, πρωτεΐνες Επιφάνεια: φωσφολιπίδιο, ελεύθερη χοληστερόλη, πρωτεΐνες Χοληστερόλη: απαραίτητο συστατικό όλων των κυτταρικών μεμβρανών, πρόδρομη ένωση της βιοσύνθεσης στεροειδών ορμονών και χολικών οξέων Χοληστερόλη: απαραίτητο συστατικό όλων των κυτταρικών μεμβρανών, πρόδρομη ένωση της βιοσύνθεσης στεροειδών ορμονών και χολικών οξέων Τριγλυκερίδιο: κεντρική θέση στην αποθήκευση και μεταφορά της ενέργειας μέσα στο σώμα Τριγλυκερίδιο: κεντρική θέση στην αποθήκευση και μεταφορά της ενέργειας μέσα στο σώμα

43 Δομή λιποπρωτεϊνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) Μακρομοριακά σύμπλοκα από ειδικές πρωτεΐνες-φορείς, λιποπρωτεΐνες και ποικίλους συνδυασμούς φωσφολιπιδίων, χοληστερόλης, εστέρων χοληστερόλης, τριακυλογλυκερολών Μακρομοριακά σύμπλοκα από ειδικές πρωτεΐνες-φορείς, λιποπρωτεΐνες και ποικίλους συνδυασμούς φωσφολιπιδίων, χοληστερόλης, εστέρων χοληστερόλης, τριακυλογλυκερολών

44 Κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών

45 Λειτουργίες λιποπρωτεϊνών Χυλομικρά: συντίθενται στο έντερο μετά από ένα γεύμα. Δεν υπάρχουν στο φυσιολογικό πλάσμα χωρίς τροφή. Κύριος φορέας των διατροφικών τριγλυκεριδίων. Χυλομικρά: συντίθενται στο έντερο μετά από ένα γεύμα. Δεν υπάρχουν στο φυσιολογικό πλάσμα χωρίς τροφή. Κύριος φορέας των διατροφικών τριγλυκεριδίων. VLDL: Κύριος φορέας των ενδογενώς παραγόμενων τριγλυκεριδίων. VLDL: Κύριος φορέας των ενδογενώς παραγόμενων τριγλυκεριδίων. LDL: παράγονται από τις VLDL στην κυκλοφορία. Κύριος φορέας της χοληστερόλης. LDL: παράγονται από τις VLDL στην κυκλοφορία. Κύριος φορέας της χοληστερόλης. HDL: προστατευτική λειτουργία. Ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης (προσλαμβάνει χοληστερόλη αποθηκευμένη σε εξω-ηπατικούς ιστούς και τη μεταφέρει στο ήπαρ). HDL: προστατευτική λειτουργία. Ανάστροφη μεταφορά χοληστερόλης (προσλαμβάνει χοληστερόλη αποθηκευμένη σε εξω-ηπατικούς ιστούς και τη μεταφέρει στο ήπαρ).

46 Λιποπρωτεΐνες και μεταφορά λιπιδίων Τα λιπίδια μεταφέρονται στη κυκλοφορία είτε ως χυλομικρά (από διατροφή) ή ως λιποπρωτεΐνες, περνούν στα τριχοειδή και τα κατάλοιπα τους προσλαμβάνονται από το ήπαρ Τα λιπίδια μεταφέρονται στη κυκλοφορία είτε ως χυλομικρά (από διατροφή) ή ως λιποπρωτεΐνες, περνούν στα τριχοειδή και τα κατάλοιπα τους προσλαμβάνονται από το ήπαρ Ενδογενή λιπίδια παραδίδονται στο λιπώδη και μυϊκό ιστό από τις VLDL Ενδογενή λιπίδια παραδίδονται στο λιπώδη και μυϊκό ιστό από τις VLDL

47 Δείγματα πλάσματος μετά από νηστεία και μετά από γεύμα με λίπος Η γαλακτερή όψη οφείλεται στη παρουσία χυλομικρών

48 Απολιποπρωτεΐνες - Διατήρηση της δομικής ακεραιότητας των λιποπρωτεϊνών - Ρύθμιση ορισμένων ενζύμων τα οποία δρουν στις λιποπρωτεΐνες - Αναγνώριση των υποδοχέων

49 LCAT: Ακυλοτρανσφεράση λεκιθίνης-χοληστερόλης Ακυλοτρανσφεράση λεκιθίνης- χοληστερόλης (LCAT):σχηματίζει εστέρες χοληστερόλης από λεκιθίνη και χοληστερόλη Ακυλοτρανσφεράση λεκιθίνης- χοληστερόλης (LCAT):σχηματίζει εστέρες χοληστερόλης από λεκιθίνη και χοληστερόλη Βρίσκεται πάνω στην επιφάνεια των ΗDL Βρίσκεται πάνω στην επιφάνεια των ΗDL Διεγείρεται από την apoA-I (συστατικό των HDL) Διεγείρεται από την apoA-I (συστατικό των HDL)

50 Πρόσληψη εστέρων χοληστερόλης μέσω ενδοκυττάρωσης μεσολαβούμενη από υποδοχείς

51 Ο αριθμός και η λειτουργία των υποδοχέων υπαγορεύει το επίπεδο της κυκλοφορούσας LDL Ο αριθμός και η λειτουργία των υποδοχέων υπαγορεύει το επίπεδο της κυκλοφορούσας LDL Όταν το κύτταρο έχει επαρκή χοληστερόλη, η σύνθεση των υποδοχέων είναι υποβαθμισμένη Όταν το κύτταρο έχει επαρκή χοληστερόλη, η σύνθεση των υποδοχέων είναι υποβαθμισμένη Όταν το κύτταρο στερείται χοληστερόλης, ο αριθμός των υποδοχέων αυξάνεται Όταν το κύτταρο στερείται χοληστερόλης, ο αριθμός των υποδοχέων αυξάνεται Η κληρονομική δυσλειτουργία ή η απουσία αυτών των υποδοχέων οδηγεί στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) –γενετικό νόσημα, τα επίπεδα χοληστερόλης υπερβολικά υψηλά, οδηγεί σε πρώιμη αθηροσκλήρωση από παιδική ηλικία Η κληρονομική δυσλειτουργία ή η απουσία αυτών των υποδοχέων οδηγεί στην οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH) –γενετικό νόσημα, τα επίπεδα χοληστερόλης υπερβολικά υψηλά, οδηγεί σε πρώιμη αθηροσκλήρωση από παιδική ηλικία -Λοβαστατίνη, κομπακτίνη: φάρμακα αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, ελαττώνουν τη σύνθεση και τα επίπεδα χοληστερόλης

52 Αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης Παρόμοια χημική δομή με το μεβαλονικό, συναγωνιστικοί αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA Παρόμοια χημική δομή με το μεβαλονικό, συναγωνιστικοί αναστολείς της αναγωγάσης του HMG-CoA

53 Ρύθμιση παραγωγής χοληστερόλης Θηλαστικά : παραγωγή χοληστερόλης ρυθμίζεται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση της και ορμόνες όπως η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη Θηλαστικά : παραγωγή χοληστερόλης ρυθμίζεται από την ενδοκυττάρια συγκέντρωση της και ορμόνες όπως η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη Περιοριστικό βήμα: μετατροπή HMG- CoA σε μεβαλονικό Περιοριστικό βήμα: μετατροπή HMG- CoA σε μεβαλονικό H ρύθμιση προς τα επίπεδα της χοληστερόλης μεσολαβείται από ένα σύστημα μεταγραφικής ρύθμισης του γονιδίου που κωδικοποιεί την αναγωγάση του HMG-CoA H ρύθμιση προς τα επίπεδα της χοληστερόλης μεσολαβείται από ένα σύστημα μεταγραφικής ρύθμισης του γονιδίου που κωδικοποιεί την αναγωγάση του HMG-CoA Το γονίδιο αυτό ελέγχεται από μια μικρή οικογένεια πρωτεϊνών: πρωτεΐνες πρόσληψης σε ρυθμιστικά στοιχεία στερολών (SREBPs) Το γονίδιο αυτό ελέγχεται από μια μικρή οικογένεια πρωτεϊνών: πρωτεΐνες πρόσληψης σε ρυθμιστικά στοιχεία στερολών (SREBPs) SREBPs

54 SREBP ενεργοποίηση Οι SREBP (sterol response elements binding proteins) συντίθενται στο ΕΔ, προσδεδεμένες με SCAP. Οι SREBP (sterol response elements binding proteins) συντίθενται στο ΕΔ, προσδεδεμένες με SCAP. Όταν ελαττωθούν τα επίπεδα στερολών, μεταναστεύουν στο Golgi, αποσπώνται από το SCAP και πηγαίνουν στον πυρήνα για μεταγραφή γονιδίων που ρυθμίζονται από τις στερόλες Όταν ελαττωθούν τα επίπεδα στερολών, μεταναστεύουν στο Golgi, αποσπώνται από το SCAP και πηγαίνουν στον πυρήνα για μεταγραφή γονιδίων που ρυθμίζονται από τις στερόλες SREBP cleavage activating protein (Scap),Scap SREBP cleavage activating protein (SCAP)

55 Ρύθμιση του σχηματισμού χοληστερόλης μετά από διαιτητική πρόσληψη Η γλυκαγόνη προάγει την φωσφορυλίωση (απενεργοποίηση) της αναγωγάσης του ΗΜG Η γλυκαγόνη προάγει την φωσφορυλίωση (απενεργοποίηση) της αναγωγάσης του ΗΜG Η ινσουλίνη προάγει την από- φωσφορυλίωση (ενεργοποίηση) της αναγωγάσης Η ινσουλίνη προάγει την από- φωσφορυλίωση (ενεργοποίηση) της αναγωγάσης HMG-CoA X: μεταβολίτες χοληστερόλης

56 Κλινικές διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων Στεφανιαία καρδιακή νόσος (απόφραξη στεφανιαίων αρτηριών) Στεφανιαία καρδιακή νόσος (απόφραξη στεφανιαίων αρτηριών) Οξεία παγκρεατίτιδα Οξεία παγκρεατίτιδα Αποτυχία ανάπτυξης, αδυναμία Αποτυχία ανάπτυξης, αδυναμία Καταρράκτη Καταρράκτη Δεν υπάρχει ικανοποιητική ταξινόμηση των λιποπρωτεϊνικών διαταραχών Δεν υπάρχει ικανοποιητική ταξινόμηση των λιποπρωτεϊνικών διαταραχών Πρωτοπαθής (Fredrikson) Πρωτοπαθής (Fredrikson) Δευτεροπαθής (νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο, κίρρωση του ήπατος, υποθυρεοειδισμό, κατάχρηση οινοπνεύματος) Δευτεροπαθής (νεφρική ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο, κίρρωση του ήπατος, υποθυρεοειδισμό, κατάχρηση οινοπνεύματος)

57 Στεροειδείς ορμόνες προερχόμενες από χοληστερόλη Όλες οι στεροειδείς ορμόνες στον άνθρωπο προέρχονται από τη χοληστερόλη Όλες οι στεροειδείς ορμόνες στον άνθρωπο προέρχονται από τη χοληστερόλη 2 κατηγορίες στο φλοιό επινεφριδίων: 2 κατηγορίες στο φλοιό επινεφριδίων: - Αλατοκορτικοειδή- ελέγχουν επαναρρόφηση ανόργανων ιόντων (Na +, Cl -, HCO 3 ) από νεφρούς) - Γλυκοκορτικοειδή – συμβάλλουν στη ρύθμιση της νεογλυκογένεσης και ελαττώνουν τη φλεγμονώδη απάντηση Φυλετικές ορμόνες από τις γονάδες: προγεστερόνη (γυναικεία αναπαραγωγή), ανδρογόνα, οιστρογόνα ελέγχουν τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου σε άνδρες, γυναίκες Φυλετικές ορμόνες από τις γονάδες: προγεστερόνη (γυναικεία αναπαραγωγή), ανδρογόνα, οιστρογόνα ελέγχουν τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου σε άνδρες, γυναίκες

58 Σχάση πλευρικής αλυσίδας στην σύνθεση των στεροειδών ορμονών Οι στεροειδείς ορμόνες παράγονται από τη χοληστερόλη με μια τροποποίηση της πλευρικής αλυσίδας και εισαγωγή ατόμων οξυγόνου στους στεροειδείς δακτυλίους Οι στεροειδείς ορμόνες παράγονται από τη χοληστερόλη με μια τροποποίηση της πλευρικής αλυσίδας και εισαγωγή ατόμων οξυγόνου στους στεροειδείς δακτυλίους

59 Σύνθεση ισοπρενοειδών - σημαντικών βιολογικών μορίων Από το πυροφωσφορικό ισοπεντενύλιο (που προέρχεται από τη συμπύκνωση του μεβαλονικού με πυροφωσφορικό) προέρχεται μια μεγάλη ποικιλία ισοπρενοειδών ενώσεων Από το πυροφωσφορικό ισοπεντενύλιο (που προέρχεται από τη συμπύκνωση του μεβαλονικού με πυροφωσφορικό) προέρχεται μια μεγάλη ποικιλία ισοπρενοειδών ενώσεων Όπως: βιταμίνες, χοληστερόλη, χρωστικές, ορμόνες Όπως: βιταμίνες, χοληστερόλη, χρωστικές, ορμόνες 20,000 διαφορετικά ισοπρενοειδή στη φύση 20,000 διαφορετικά ισοπρενοειδή στη φύση (Ενεργοποιημένο Ισοπρένιο) Μεβαλονικό + πυροφωσφορικό

60 Προτεινόμενη βιβλιογραφία Harper’s Harper’s Κεφ. 23 Lehninger, Τόμος ΙΙ, Lehninger, Τόμος ΙΙ, Κεφ. 21.1 – 21.4 Devlin: Τόμος ΙΙ Devlin: Τόμος ΙΙ Κεφ. 17