Νευροφαρμακολογία Μ. Μαυρίδης, 1/2009. Χολινεργική (ACh) νευρομεταβίβαση.

Παρουσίαση με θέμα: "Νευροφαρμακολογία Μ. Μαυρίδης, 1/2009. Χολινεργική (ACh) νευρομεταβίβαση."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Νευροφαρμακολογία Μ. Μαυρίδης, 1/2009

2

3

4 Χολινεργική (ACh) νευρομεταβίβαση

5 Βιοσύνθεση ACh AcetylCoA + Choline ⇄ ACh +CoA Αντίδραση που λαμβάνει χώρα στο κυτταρόπλασμα και καταλύεται από την ChAT AcetylCoA μιτοχονδριακής προέλευσης Η διαθεσιμότητα χολίνης ρυθμίζει την ισορροπία της αντίδρασης Ενεργητική επαναπρόσληψη χολίνης μέσω ειδικού μεταφορέα Η χαρτογράφηση των χολινεργικών συστημάτων του Κ.Ν.Σ. ακολούθησε την κλωνοποίηση της ChAT και του μεταφορέα της χολίνης

6

7 Έκλυση ACh Εξαρτάται από είσοδο Ca 2+ Κβαντική έκλυση από κυστίδια και κυτταρόπλασμα Ευοδώνεται από β-bungarotoxin, δηλητήριο αρά- χνης black widow Αναστέλλεται από τοξίνη του τετάνου και τύπου β τοξίνη αλλαντίασης (botulinum) Ρυθμίζεται εν μέρει από την ACh που δρα σε ανα- σταλτικούς προσυναπτικούς αυτοϋποδοχείς (Μ2)

8

9 Αδρανοποίηση ACh Κυρίως μέσω υδρολύσεως από την ακετυλχολι- νεστεράση (AChE) και την βουτυρυλχολινεστε- στεράση AChE: δραστικώτατο ένζυμο, με δύο καταλυτι- κές περιοχές, ανιονική και εστερική. Αδρανο- ποιείται από τις αντιχολινεστεράσες με ακυλί- ωση (αντιστρεπτές, φάρμακα) ή φωσφορυλίωση (μη αντιστρεπτές, δηλητήρια) της εστερικής περιοχής τους

10 Δράση ACh στο Κ.Ν.Σ. Σε μουσκαρινικούς υποδοχείς Μεταβοτροπικοί υποδοχείς συζευγμένοι μέσω Gi ή Gq πρωτεϊνών με ιοντικούς διαύλους ή ενδοκυττάρια σηματοδοτικά μόρια 5 (m1-m5) γενετικά καθωρισμένοι τύποι, 3 ή 4 (Μ 1 -Μ 4 ) φαρμακολογικά Στο Κ.Ν.Σ. υπερέχουν ο Μ 1 (~ m1/m4), μετα- συναπτικός και ο Μ 2 (m2), προσυναπτικός, με ιδιαίτερη κατανομή Ένδεια εκλεκτικών αγωνιστών και αναστολέων

11

12 Δράση ACh στο Κ.Ν.Σ. Σε νικοτινικούς υποδοχείς Πρόσφατη γνώση η εντόπισή και δράση τους στο Κ.Ν.Σ. Ιονοτροπικοί, όπως και των μυών, αλλά με διακριτή πρωτεϊνική σύσταση (μόνο α και β υποομάδες) και πολλούς υποτύπους Διέγερσή τους: i) ευοδώνει μνημονικές λει- τουργίες, ii) προστατεύει από ν. Parkinson και iii) ρυθμίζει αύξηση νευρώνων

13

14

15

16

17

18

19 ACh συστήματα και οδοί στο Κ.Ν.Σ. Α. Τοπικά κυκλώματα: ενδονευρώνες νεορραβδωτού, οσφρητικού φύματος, νησιδίων Calleja Β. Μακρές οδοί: i) σύστημα βασικού τελεγκεφάλου ii) γεφυρομεσεγκεφαλικό σύστημα Γ. Σωματικοί και παρασυμπαθητικοί νευρώνες συζυ- γιών III-VII και IX-XII Δ. α και γ κινητικοί νευρώνες και οι νευρώνες του Α.Ν.Σ. στον νωτιαίο μυελό

20

21 Νευρολογικά νοσήματα με καθοριστικό ρόλο της ACh νευρομεταβίβασης Βαρειά μυασθένεια Σύνδρομο Lambert – Eaton Αλλαντίαση Οικογενής δυσαυτονομία Ν. Alzheimer (?) Ν. Parkinson (?) Επιληψία (?)

22 GABAεργική νευρομεταβίβαση

23 GABA Βασικός ανασταλτικός νευρομεταβιβαστής στο Κ.Ν.Σ. (πλην Ν.Μ.) Συντίθεται από το Glu μέσω της GAD με συνένζυμο την Β6 Δρα σε ιονοτροπικό, GABA A και μεταβοτρο- πικό, GABA B υποδοχέα Διασπάται από GABA-T και SSADH Απομακρύνεται με επαναπρόσληψη από γλοία και νευρώνες μέσω ειδικών μεταφορέων GAT

24

25

26

27 Ο ιονοτροπικός, GABA A υποδοχέας Δίαυλος που σχηματίζεται από 5 διαφορετι- κές πρωτεϊνικές υποομάδες Εξαιρετικά ετερογενής (19 υποομάδες) Περιέχει θέσεις σύζευξης βενζοδιαζεπινών, βαρβιτουρικών και στεροειδών Αγωνιστές: GABA, muscimol Αναστολείς: bicuculline, picrotoxin Επιτρέπει ή όχι είσοδο Cl - στον νευρώνα

28

29

30

31

32 Με την εξαίρεση των βενζοδιαζεπινών, κανένα (αντιεπιληπτικό) φάρμακο που τροποποιεί την GABAεργική νευρομεταβί- βαση δεν δρα άμεσα στους GABA A υπο- δοχείς Vigabatrin: αναστολέας GABA-T Tiagabine: αναστολέας GAT Gabapentine, Pregabalin: άγνωστος μηχανισμός

33 Γλουταμινεργική (Glu) νευρομεταβίβαση

34 Γλουταμινικό οξύ (Glu) Ακόμη και σήμερα δυσχερής χαρτογράφηση Glu προβολών στο Κ.Ν.Σ. λόγω πολύπλευρης συμμετοχής του και στον μεταβολισμό Συντίθεται από απαμίνωση της γλουταμίνης (γλουταμινάση) που παρέχει η γλοία ή από τρανσαμίνωση του α-κετογλουταρικού οξέος Αποθηκεύεται σε κυστίδια με ειδικό μεταφο- ρέα και απελευθερώνεται με είσοδο Ca 2+ Απομακρύνεται με επαναπρόσληψη μέσω ειδι- κών μεταφορέων σε γλοία και νευρώνες

35

36

37 Glu υποδοχείς Το Glu δρα σε 3 ιονοτροπικούς υποδοχείς: NMDA, AMPA, Kainate Μετασυναπτικοί και προσυναπτικοί (ετεροϋ- ποδοχείς σε απολήξεις) Πρωτεϊνικοί δίαυλοι πολύπλοκης στοιχειομε- τρίας (άφθονοι υπότυποι) που επιτρέπουν είσοδο Na + και Ca 2+ και έξοδο K + Ταχεία νευρομεταβίβαση, καθοριστική συμμε- τοχή σε LTP, LTD και διεγερτικοτοξικότητα

38 NMDA υποδοχέας Περιέχει 6 ανεξάρτητες περιοχές σύνδεσης διαφορετικων μορίων ή ιόντων που επηρεάζουν την λειτουργία του: σύνδεσης l-glu και άλλων αγωνιστών ή αναστολέων σύνδεσης gly (υποχρεωτική για λειτουργία του) σύνδεσης μη ανταγωνιστικών αναστολέων (PCP, ketamine, MK-801), ενδοαυλική σύνδεσης με Mg 2+, ευοδωτική σύνδεσης με Zn 2+, ανασταλτική σύνδεσης πολυαμινών, ευοδωτική

39 NMDA υποδοχέας (συνέχεια) Οι περιοχές αυτές, ιδίως για Gly, μη ανταγωνιστικους αναστολείς και πολυαμινών, είναι πιο "προσιτές" για θεραπευτική τροποποίηση της NMDA νευρομεταβίβασης

40

41 Το πρωτεϊνικό σύμπλεγμα του NMDA υποδοχέα Έντονη αλληλεπίδραση του NMDA υποδοχέα με πλειάδα (~ 80) μεμβρανικών και κυτταρο- πλασματικών πρωτεϊνών: υποδοχείς πρωτεΐνες κυτταρικής πρόσδεσης προσαρμοστές σηματοδοτικά ένζυμα πρωτεΐνες κυτταρικού σκελετού Νέο, ανεξάρτητο "πεδίο δράσης"

42

43 Glu υποδοχείς (συνέχεια) Το Glu δρα και σε 8 μεταβοτροπικούς υποδοχείς Συζευγνύονται μέσω G πρωτεϊνών και αλληλουχιών σηματοδοτικών μορίων με διακριτά μεταβολικά μονοπάτια Προκαλούν βραδείες, παρατεταμένες απαντήσεις Εντοπίζονται προσυναπτικά (και ως αυτοϋποδοχείς) και μετασυναπτικά Συνεργάζονται με τους ιονοτροπικούς υποδοχείς Συμμετέχουν σε LTD και σε φαινόμενα ανταμοιβής και εξάρτησης

44 Ντοπαμινεργική (DA) νευρομεταβίβαση

45 Βιοσύνθεση DA l-τυροσίνη —› l-dopa (3,4-διυδροξυφαινυλ- αλανίνη). Αντίδραση rate-limiting, καταλυό- μενη από υδροξυλάση της τυροσίνης (ΤΗ). Συνένζυμο τετραϋδροβιοπτερίνη (ΒΗ4) L-dopa —› dopamine. Ταχεία αντίδραση, κα- ταλυόμενη από αποκαρβοξυλάση l-αρωματι- κων αμινοξέων. Χρήσιμοι οι αναστολείς της Αποθήκευση μέσω του κυστιδιακού μεταφορέα κατεχολαμινών (VMAT-2) σε κυστίδια

46 Έκλυση DA Κατά την εκπόλωση των DA απολήξεων, Ca 2+ εξαρτώμενη, αναστέλλεται από προσυναπτι- κούς DA αυτοϋποδοχείς Με αναστροφή λειτουργίας διαμεμβρανικού DA μεταφορέα (DAT) Από τους δενδρίτες, στην περιοχή του κυτ- ταρικού σώματος DA νευρώνων (δράση επί σωματοδενδριτικών αυτοϋποδοχέων)

47 Επαναπρόσληψη DA Κύριος μηχανισμός τερματισμού δράσης της Διεκπεραιώνεται από ειδικό μεταφορέα (DAT) εξωσυναπτικής εντόπισης και αμφίδρομης λειτουργίας. Όχι σε όλους τους DA νευρώνες Στον DAT δρουν διεγερτικές/εξαρτησιογόνες ουσίες (κοκαΐνη, αμφεταμίνη) και είναι πύλη εισόδου του ΜΡΡ + Ο DAT χρήσιμος και για χαρτογράφηση ή με- λέτη DA προβλητικών συστημάτων

48 Clinical and molecular characterisation of hereditary dopamine transporter deficiency syndrome: an observational cohort and experimental study. Manju A Kurian et al. The Lancet Neurology, Vol. 10 (1), pp 54-62 (January 2011)

49

50

51

52 Καταβολισμός της DA Όχι τόσο σημαντικός φυσιολογικά, χρήσιμος φαρμακολογικά Από δύο μη ειδικά ένζυμα, MAO και COMT, που δρουν χωρίς προτεραιότητα. Η ΜΑΟ, σε δύο ισομορφές (Α και Β) δρα ενδονευρωνικά. Η ΜΑΟ-Β καταλύει και την μετατροπή του ΜΡΤΡ στο τοξικό ΜΡΡ + Η COMT δρα κυρίως εξωνευρωνικά Αναστολείς ΜΑΟ και COMT στη θεραπεία ν. Parkinson

53

54 DA υποδοχείς Όλοι μεταβοτροπικοί (με 7 διαμεμβρανικές περιοχές), συζευγμένοι μέσω G s ή G i πρωτεϊ- νών με ενδοκυττάριους σηματοδότες και ιον- τικούς διαύλους Φαρμακολογικά διακρίνονται ευκρινώς σε D 1 και D 2. Διακριτή κατανομή στο Κ.Ν.Σ. Οι D 2 κύριοι διαμεσολαβητές μετασυναπτικής δράσης DA. Συνεργιστική δράση με τους D 1 Ο DA αυτοϋποδοχέας είναι D 2 τύπου

55 DA υποδοχείς (συνέχεια) Οι DA αυτοϋποδοχείς (D 2 ) μειώνουν εκφόρ- ρτιση DA νευρώνων (στο σώμα) και σύνθεση/ έκλυση DA (στις απολήξεις) Οι DA αυτοϋποδοχείς πιο ευαίσθητοι στην DA και σε D 2 αγωνιστές/αναστολείς Η απευαισθητοποίησή τους ίσως σχετίζεται με τα φαινόμενα on/off σε ν. Parkinson Up-regulation μετά από εκφύλιση/καταστρο- φή DA εννεύρωσης ή χρόνια χορήγηση DA αναστολέων. Πιο ευαίσθητοι οι D 2

56

57

58 DA υποδοχείς (συνέχεια) 5 γενετικά καθορισμένοι υπότυποι DA υπο- δοχέων, D 1-5. Διακριτή κατανομή στο Κ.Ν.Σ. D 2, D 3 και D 4 ~ D 2 φαρμακολογία με κάποιες αξιόλογες διαφορές Ο D 4 αφθονεί σε φλοιώδεις/μεταιχμιακούς στόχους DA εννεύρωσης και έχει υψηλή συγ- γένεια στα άτυπα αντιψυχωσικά D 1 και D 5 ~ D 1 φαρμακολογία

59

60

61 DA προβολές στο Κ.Ν.Σ. Βραχέα συστήματα Α17, διαδικτυωτοί αμακρινείς νευρώνες αμφι- βληστροειδούς Α16, περισπειραματικοί νευρώνες οσφρητικού βολβού Μέσου μήκους συστήματα Α12, Α13, φυματοϋποφυσιακοί DA νευρώνες Α14, Α15, ενδοϋποθαλαμικοί DA νευρώνες Προμηκικοί, περικοιλιακοί DA νευρώνες

62 DA προβολές στο Κ.Ν.Σ. (συνέχεια) Μακρά συστήματα Μεσορραβδωτό (—› νεορραβδωτό) Μεσομεταιχμιακό (—› λοφίδιο κερκοφόρου, οσφρητικό φύμα, διαφανές διάφραγμα, πυρή- νες αμυγδαλής) Μεσοφλοιώδες (—› έσω προμετωπιαίος, απιο- ειδής, ενδορρινικός φλοιός, υπερμεσολόβιος έλιξ) Από Α8, Α9 (SNc) και Α10 (VTA) συναθροίσεις DA νευρώνων με αυστηρή τοπογραφία

63

64 Νοσήματα με καθοριστικό ρόλο DA νευρομεταβίβασης Μειωμένη DA νευρομεταβίβαση Νόσος Parkinson Άλλα υποκινητικά "εξωπυραμιδικά" σύνδρομα Δυστονία ανταποκρινόμενη στην l-dopa Αυξημένη DA νευρομεταβίβαση Όψιμη δυσκινησία Σχιζοφρένεια Χορεία Huntington, ημιβαλλισμός, δυστονίες Σύνδρομο υπερκινητικότητας - απροσεξίας