Α. Μουσιώλης ¹, Κ. Καζάκος ², Μ. Γκιόκα ², Ο. Γκατζίμα ², Α. Δημητριάδου ², Κ. Κώτσα ¹ 1. Τμήμα Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Α Παθολογική Κλινική.

Παρουσίαση με θέμα: "Α. Μουσιώλης ¹, Κ. Καζάκος ², Μ. Γκιόκα ², Ο. Γκατζίμα ², Α. Δημητριάδου ², Κ. Κώτσα ¹ 1. Τμήμα Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Α Παθολογική Κλινική."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Α. Μουσιώλης ¹, Κ. Καζάκος ², Μ. Γκιόκα ², Ο. Γκατζίμα ², Α. Δημητριάδου ², Κ. Κώτσα ¹ 1. Τμήμα Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Α Παθολογική Κλινική Π. Γ. Ν. ΑΧΕΠΑ 2. Τμήμα Νοσηλευτικής Αλεξάνδρειο Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Θεσσαλονίκη « Συσχέτιση των γνωστικών και συναισθηματικών λειτουργιών διαβητικών ασθενών με μεταβολικούς παράγοντες »

2 Εισαγωγή Σύγχρονες μελέτες αναδεικνύουν την ύπαρξη αρνητικής επίδρασης του διαβήτη στις γνωστικές λειτουργίες που έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη επίπτωση της ήπιας νοητικής διαταραχής (MCI) ή/και της άνοιας σε αυτή την ομάδα των ασθενών Απουσιάζουν τα επαρκή επιδημιολογικά δεδομένα για τους παράγοντες κινδύνου που εμπλέκονται σε αυτή τη διαταραχή Ένας μεγάλος αριθμός παθογενετικών μονοπατιών ευθύνεται για την απορρύθμιση των μεταβολικών παραγόντων

3 Μεταβλητοί Αμετάβλητοι Κατάθλιψη Διαβήτης Κάπνισμα Παχυσαρκία της μέσης ηλικίας Αρτηριακή υπέρταση μέσης ηλικίας Έλλειψη άσκησης Χαμηλό μορφωτικό επίπεδο Ηλικία Θήλυ φύλο Αγγειακή νόσος Τραύμα Οικογενειακό ιστορικό άνοιας Γενετικοί παράγοντες (Apo E-e4 allele) MCI -Παράγοντες κινδύνου

4

5 Πιθανοί Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί β αμυλοειδές και μεταβολισμός γλυκόζης Δυσλειτουργία των νευρώνων Ινσουλινοαντίσταση ? Ενα π όθεση β αμυλοειδούς σε PIB PET Μειωμένος μεταβολισμός γλυκόζης σε FDG-PET Πιθανώς ο υπομεταβολισμός να είναι καλύτερος δείκτης για την ανάπτυξη γνωσιακών δυσλειτουργιών από τη συσσώρευση του β αμυλοειδούς σε ΣΔ2 Αντικρουόμενα συμπεράσματα όσον αφορά τη συσχέτιση του β αμυλοειδούς και της ινσουλινοαντίστασης

6 Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης και ο ρόλος της (1) Δράση ινσουλίνης Υποδοχείς ινσουλίνης και σηματοδοτικά μονοπάτια σε όλη την έκταση του εγκεφάλου Πλαστικότητα των νευρικών συνάψεων Ισχυροποίηση της μνήμης Προάγει το δενδριτικό σκελετό και το σχηματισμό συνάψεων Νευροπροστασία Κυτταρική ανάπτυξη και επιδιόρθωση

7 Το σηματοδοτικό μονοπάτι της ινσουλίνης (2) ινσουλινοαντίσταση Αύξηση εναπόθεσης β αμυλοειδούς ? Αύξηση ινσουλίνης ορού ( χρόνια ) Μειωμένη πρόσληψης ινσουλίνης από τον εγκέφαλο (downregulation IR) Δυσλειτουργία στα σηματοδοτικά μονοπάτια ινσουλίνης στον εγκέφαλο νευροαποδόμηση

8 (-) (-)(-) IKK JNK

9 Αβ και ινσουλινοαντίσταση 1 Ινσουλινοαντίσταση επιταχύνει την παραγωγή Αβ αύξηση ενζύμων παραγωγής Αβ όπως BACE, γ secretase (Vandel et al., 2014) δυσλειτουργία στο σηματοδοτικό μονοπάτι προκαλεί αναστολή του mTOR  ενεργοποιείται μονοπάτι αυτοφαγίας  συσσώρευση αυτοφαγοσωμάτων που αποτελούν σημεία παραγωγής Αβ

10 Αβ και ινσουλινοαντίσταση 2 Υπερινσουλιναιμία αναστέλει την αποδόμηση του Αβ αμυλοειδους Αποδόμηση Αβ υ π ερινσουλιναιμια Ανταγωνισμος ινσουλινης και Αβ ωσ π ρος το IDE ( με π ροτιμηση την ινσουλινη ) Μειωση στη διάσ π αση του Αβ στην π εριφέρεια Δίοδος αυξημένης π οσότητας Αβ, διαμέσου του ΑΕΦ στο ΚΝΣ NEP ECE IDE ACE Insulin Degrading Enzyme

11 β αμυλοειδές και πιθανοί μηχανισμοί δράσης του Μειώνει τα επίπεδα IR Αναστέλλει IRS1 Διεγείρει TNF-a/JNK Προωθεί τη φωσφορυλίωση του Akt και προάγει την tau φωσφορυλίωση και τις φλεγμονωδεις διεργασίες Προκαλεί υπερδιέργερση των NMDARs  δυσλειτουργία στις συνάψεις Τα επίπεδα NFT συσχετίζονται καλύτερα με τη βαρύτητα των κλινικών συμπτωμάτων σε ασθενείς με νόσο Alzheimer σε σχέση με την εναπόθεση Αβ αμυλοειδούς Ν FT ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΝΕΥΡΩΝΩΝ - ΔΥΣΓΕΝΕΣΙΑ

12 Tau φωσφορυλίωση Υπερινσουλιναιμία (χρόνια) μείωση ινσουλίνης ΚΝΣ μείωση της Act δραστηριότητας GSK 3β Υπερφωσφορυλίωση της Tau

13 Σηματοδοτικό μονοπάτι Notch1 Ρόλος φλεγμονής σε ΣΔ 2 και ΝΑ Ελεύθερες ρίζες c-Jun N-terminal kinases (JNKs) Υπεροξείδωση λιπαρών οξέων Το μονοπάτι της heme oxygenase-1 (υπερπαραγωγή CO και H2O2) To FOXO 1 ΛΟΙΠΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ

14 Σκοπός 1. Να εκτιμηθεί ο βαθμός συσχέτισης των γνωστικών και συναισθηματικών λειτουργιών ατόμων ηλικίας μεγαλύτερης των 55 ετών με : την ύπαρξη ή όχι διαβήτη τη διάρκεια του διαβήτη το επίπεδο του μεταβολικού ελέγχου το επίπεδο του οξειδωτικού stress 2. Να διερευνηθεί η ύπαρξη πιθανής συσχέτισης της περιφερικής νευροπάθειας των ατόμων που έπασχαν από ΣΔ 2 με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες

15 Μέθοδοι Μελέτη χρονικής στιγμής - πρακτικό δείγμα (convenience sample) Δύο ομάδες ( σταθμισμένες ως προς την ηλικία ) αποτελούμενες από διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς - control group (independent t test για τη σύγκριση της διαφοράς μέσων τιμών της ηλικίας των ατόμων των δύο δειγμάτων F=2,723 p=0,101) Διερευνήθηκε ένας μεγάλος αριθμός μεταβολικών παραγόντων Χρησιμοποιήθηκαν σταθμισμένα εργαλεία εκτίμησης της νοητικής λειτουργίας (MMSE, MOCA, IADL, CDR, HAMILTON, ADCS-ADL)

16 Αποτελέσματα Μελετήθηκαν 135 άτομα (86 ♀ and 49 ♂ ) 72 διαβητικοί ασθενείς (32 ♂ και 40 ♀ ) 63 μη διαβητικοί (17 ♂ και 46 ♀ )

17 Ομάδα ελέγχου N 63 (17 ♂ 46 ♀ ) Ηλικία 69,470±8,663 ΔΜΣ 28,894(6,6) Περίμετρος μέσης 97,642±12,324 Συστολική αρτηριακή πίεση ( ΣΑΠ ) 130,00(22,5) Διαστολική αρτηριακή πίεση ( ΔΑΠ ) 80,00(15) Γλυκόζη 91(13) HbA1c 5,7(0,5) GFRepi 77,820±17,356 Αλβουμίνη ούρων 24 ώρου 160,473±80,147 Χοληστερίνη 197,170±31,213 LDL111,085±27,217 HDL60,800±18,457 Τριγλυκερίδια 108(90) Isoprostane 80.92(0.79) Ανθρωπομετρικές και βιοχημικές παράμετροι- ομάδα ελέγχου

18 Διαβητικοί ασθενείς N 72(32 ♂ 40 ♀ ) Ηλικία 70,930±7,529 ΔΜΣ 30,269±5,454 Περίμετρος μέσης 102,667±13,062 Συστολική αρτηριακή πίεση ( ΣΑΠ ) 140 (25) Διαστολική αρτηριακή πίεση ( ΔΑΠ ) 80(10) Γλυκόζη 108(85) HbA1c 7,2(2)(2) GFRepi 79(27) Αλβουμίνη ούρων 24 ώρου 140,675±59,543 Χοληστερίνη 179(37.5) LDL106±35 HDL48(16) Τριγλυκερίδια 146±69 Isoprostane 80.92(0.67) Ανθρωπομετρικές και βιοχημικές παράμετροι - διαβητικοί ασθενείς

19 Γνωστικές δοκιμασίες - ομάδα ελέγχου ΟΜΑΔΑ ΕΛΕΓΧΟΥ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ MMSE MOCA IADL CDR HAMILTON ADCS-ADL 28 25 8 0,5 5 72 (3) (7) (0) (0,5) (6) (14)

20 ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΝΩΣΤΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ MMSE MOCA IADL CDR HAMILTON ADCS-ADL 28 23 8 0 4 74 (3) (8) (0) (1) (6) (7) Γνωστικές δοκιμασίες - διαβητικοί ασθενείς

21 Η επίδραση της ύπαρξης σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 στις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες Η ύπαρξη διαβήτη φάνηκε ότι μπορεί να συσχετίζεται με μια επιδείνωση των γνωστικών λειτουργιών, όπως αυτή καταδείχθηκε με τη βοήθεια του εργαλείου εκτίμησης της νοητικής λειτουργίας MOCA (p=0,011 )

22 Mann Whitney test-Σύγκριση διάμεσων τιμών μετρήσεων των εργαλείων εκτίμησης της γνωστικής λειτουργίας μεταξύ των δύο ομάδων μελέτης Εργαλεία εκτίμησης γνωστικής λειτουργίας ΔιαβητικοίΜη διαβητικοί MMSE 28 (3) IADL 8 (0) CDR 0 (1) 0,5 (0,5) HAMILTON 4 (6) 5 (6) ADCS-ADL 74 (6,8)72 (14) MOCA 23 (8)25 (7) Στατιστική σημαντικότητα p=0,563 p =0,770 p =0,219 p =0,380 p =0,080 p =0,011*

23 Συσχέτιση της διάρκειας του διαβήτη με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες Δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της διάρκειας του διαβήτη με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες όπως αυτές καταγράφηκαν με τη βοήθεια των προαναφερθέντων εργαλείων εκτίμησης

24 Συσχέτιση της Hb Α 1c με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες Δεν προέκυψε στατιστικά σημαντική συσχέτιση του βαθμού απορρύθμισης του διαβήτη μετρημένου με τη βοήθεια της HbA1c με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες

25 Συσχετίσεις των λιπιδίων με τις γνωστικές λειτουργίες - διαβητικοί ασθενείς Στην ομάδα των διαβητικών ασθενών οι τιμές της ολικής χοληστερόλης φαίνεται να είχαν στατιστικά σημαντική ασθενή θετική συσχέτιση με τις τιμές του εργαλείου εκτίμησης της γνωστικής επάρκειας ΑDCS-ADL (r s =0,273, p=0,042 ) Aντίστοιχη σχέση παρατηρήθηκε μεταξύ των τριγλυκεριδίων (TRGs) και της γνωστικής επάρκειας όπως αυτή εκτιμήθηκε με τη βοήθεια του παραπάνω εργαλείου (r s =0,271, p=0,042 ) Καμία άλλη συσχέτιση μεταξύ λιπιδίων και γνωστικών- συναισθηματικών λειτουργιών δεν παρατηρήθηκε

26 Συσχετίσεις των λιπιδίων με τις γνωστικές λειτουργίες - μη διαβητικοί ασθενείς Στην ομάδα των μη διαβητικών ασθενών παρατηρήθηκε μέτρια θετική συσχέτιση των επιπέδων της HDL χοληστερόλης με τις τιμές του εργαλείου εκτίμησης της γνωστικής επάρκειας ADCS- ADL (r s =0,329, p=0,020) Καμία άλλη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των τιμών των λιπιδίων και των γνωστικών - συναισθηματικών λειτουργιών δεν παρατηρήθηκε

27 Συσχέτιση του οξειδωτικού stress με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες. Στην ομάδα των μη διαβητικών ασθενών η Iso-8 εμφάνισε μέτρια αρνητική, στατιστικά σημαντική, συσχέτιση με το MMSE score (r s =-0,484, p=0,011) όπως επίσης και με το MOCA score (r s =-0,584, p=0,001) Στην ομάδα των διαβητικών παρατηρήθηκε θετική συσχέτιση της Iso-8 με τις τιμές των διαγνωστικών εργαλείων εκτίμησης της νοητικής λειτουργίας MMSE (r s =0,462, p=0,015 ), MOCA (r s =0,513, p=0,006) και ADCS-ADL (r s =0,426, p=0,027)

28 Συσχέτιση των γνωστικών και συναισθηματικών λειτουργιών με τους σωματομετρικούς δείκτες BMI και περίμετρου μέσης -Waist Circumference Στην ομάδα των διαβητικών ασθενών προέκυψε στατιστικά σημαντική ήπια θετική συσχέτιση της περιμέτρου μέσης με το score ADCS-ADL (r s =0,289, p=0,036) Δεν υπήρξε άλλη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του δείκτη κεντρικής παχυσαρκίας WC και της γνωστικής λειτουργίας όπως αυτή υπολογίστηκε με τη βοήθεια των λοιπών εργαλείων Ο δείκτης μάζας σώματος BMI δεν συσχετίστηκε στατιστικά σημαντικά με κανένα από τα εργαλεία εκτίμησης της νοητικής επάρκειας.

29 Συσχέτιση των γνωστικών και συναισθηματικών λειτουργιών με τους σωματομετρικούς δείκτες BMI και περίμετρου μέσης -Waist Circumference Στην ομάδα των μη διαβητικών ασθενών τόσο στην περίπτωση της περιμέτρου μέσης όσο και στον δείκτη μάζας σώματος δεν αναδεικνύεται στατιστικά σημαντική συσχέτιση αυτών με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες

30 Σχέση της περιφερικής νευροπάθειας με τις γνωστικές και συναισθηματικές λειτουργίες Στην ομάδα των διαβητικών ασθενών τα αποτελέσματα της βιοθεσιομετρίας των κάτω άκρων συσχετίστηκαν στατιστικά σημαντικά, εμφανίζοντας μέτρια προς ισχυρή αρνητική συσχέτιση, με τους δείκτες εκτίμησης της γνωστικής επάρκειας MMSE [bios RF: (r s =-0,444, p=0,003), biosLF: (r s =-0,688, p=0,0001)] και MOCA: biosLF (r s =-0,524, p=0,009 )

31 Συμπεράσματα 1 Η ύπαρξη του διαβήτη φαίνεται να επηρεάζει αρνητικά τη νοητική λειτουργία (test MOCA) H μεταβολική απορρύθμιση (HbA1c) δεν συσχετίστηκε με τις γνωστικές λειτουργίες – αναγκαία η μακροχρόνια καταγραφή της HbA1c Η δυσλιπιδαιμία συσχετίστηκε θετικά με τις γνωστικές λειτουργίες - δείγμα ηλικιωμένων ασθενών ( αντίθετα από την δυσλιπιδαιμία της μέσης ηλικίας ) Η έντονα αρνητική συσχέτιση του βαθμού της περιφερικής διαβητικής νευροπάθειας με τις γνωστικές λειτουργίες μπορεί να αποτελεί έναν από τους παράγοντες μειωμένης κινητικότητας και διαταραχών του κύκλου βάδισης που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με MCI

32 Συμπεράσματα 2 Περιορισμοί της μελέτης Είδος μελέτης ( χρονικής στιγμής ) Είδος και μέγεθος δείγματος ( πρακτικό )

33 Συμπεράσματα 3 Φαίνεται πως η μεταβολική απορρύθμιση που παρατηρείται στο ΣΔ2 προσφέρει ένα πλήθος παραγόντων κινδύνου για την εκδήλωση MCI και επακόλουθης άνοιας. Περαιτέρω έρευνα απαιτείται προκειμένου να εκτιμηθούν οι παράγοντες αυτοί και να καθοριστεί ο βαθμός επίδρασής τους στις γνωστικές λειτουργίες.

34 Ευχαριστώ Πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών « Φροντίδα στο Σακχαρώδη Διαβήτη », ΑΤΕΙΘ