9: Ο ΘΥΡΟΕΙΔΗΣ Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος Παθολόγος - Διαβητολόγος C.D.A COLLEGE LIMASSOL 2015/2016.

Παρουσίαση με θέμα: "9: Ο ΘΥΡΟΕΙΔΗΣ Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος Παθολόγος - Διαβητολόγος C.D.A COLLEGE LIMASSOL 2015/2016."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 9: Ο ΘΥΡΟΕΙΔΗΣ Δρ. Ευριπίδου Πολύκαρπος Παθολόγος - Διαβητολόγος C.D.A COLLEGE LIMASSOL 2015/2016

2 ΜΟΡΦΟΛΟΓΙΑ Εμβρυολογική εξέλιξη : Τα αρχικά στάδια ανάπτυξης του θυρεοειδούς συνδέονται στενά με την ανάπτυξη των παραθυρεοειδών αδένων. Η ανάπτυξη του θυρεοειδούς αρχίζει την 24 η ημέρα ως μία πάχυνση και στη συνέχεια εκβλάστηση του ενδοδέρματος του εδάφους του εμβρυϊκού φάρυγγα.

3 Η αρχική θυρεοειδική καταβολή τελικά μετατρέπεται σε εκκόλπωμα που εντοπίζεται μεταξύ του πρώτου και του δεύτερου φαρυγγικού θυλάκου. Στο τέλος του πρώτου μήνα το μήκος του εμβρύου είναι περίπου 4 mm και το θυρεοειδικό εκκόλπωμα αποτελείται από μία συμπαγή μάζα κυττάρων που ζυγίζει συνολικά 1-2 mg.

4 Την 6 η – 7 η εβδομάδα καθώς το έμβρυο συνεχίζει να αυξάνει σε μήκος, η γλώσσα αναπτύσσεται στο έδαφος της στοματικής κοιλότητας και οι δύο λοβοί του θυρεοειδούς διακρίνονται με σαφήνεια, ενώ ο αδένας κατέρχεται προς την τελική θέση του στον τράχηλο διατηρώντας την επικοινωνία με τη στοματική κοιλότητα μέσω του θυρεογλωσσικού πόρου.

5 Την 5 η – 6 η εβδομάδα της κύησης από τον πυθμένα του τρίτου και τέταρτου φαρυγγικού θυλάκου αναπτύσσονται τα βλαστήματα των τεσσάρων παραθυρεοριδών αδένων. Ο θυρεοειδής μετακινείται ουραία και έρχεται στο επίπεδο των παραθυρεοειδών αδένων του τέταρτου φαρυγγικού θυλάκου (IV).

6 Συγχρόνως αναπύσσονται οι παραθυρεοειδείς αδένες του τρίτου φαρυγγικού θυλάκου (III) οι οποίοι μετακινούνται ουραία, προσπερνούν τους παραθυρεοειδείς αδένες του IV φ. θ και έρχονται να τοποθετηθούν στην οπίσθια επιφάνεια του θυρεοειδούς. Συνεπώς στον άνθρωπο, τα βλαστήματα του IV φ. θ δίνουν τους άνω παραθυρεοειδείς αδένες και τα βλαστήματα του III φ. θ δίνουν τους κάτω παραθυρεοειδείς αδένες που εντοπίζονται όπισθεν του θυρεοειδούς.

7

8 Από την κατώτερη ( κοιλιακή ) μοίρα των IV φ. θ σχηματίζονται τα τελοβραγχιακά σωμάτια, τα οποία ενώνονται με την καταβολή του θυρεοειδούς, με αποτέλεσμα την ανάμιξη των κυττάρων των δύο αυτών σχηματισμών. Τα κύτταρα των τελοβραγχιακών σωματίων δίνουν τα C- κύτταρα του θυρεοειδούς, τα οποία αποτελούν το 10% της μάζας του αδένα και εκκρίνουν καλσιτονίνη.

9 Ο θύμος αδένας προέρχεται από κύτταρα της κοιλιακής μοίρας του III φ. θ, τα οποία μεταναστεύουν ουραία, μαζί με το θυρεοειδή και τους παραθυρεοειδείς αδένες. Οι παραθυρεοειδείς και τα τελοβραγχιακά σωμάτια που δεν ενώνονται με το θυρεοειδή αδένα σχηματίζουν έκτοπους αδένες.

10 Κανονικά μέχρι το δεύτερο μήνα της κύησης, τα κύτταρα του θυρεογλωσσικού πόρου ατροφούν ή απορροφώνται, καταλείποντας το τυφλό τρήμα, ένα αβαθές εντύπωμα της άνω επιφάνειας της γλώσσας, στη συμβολή δεύτερου και τρίτου τριτημορίου.

11 Η παραμονή τμήματος του θυρεογλωσσικού πόρου μπορεί να οδηγήσει σε σχηματισμό κύστεων. Τα κύτταρα του κατώτερου τμήματος του θυρεογλωσσικού πόρου σχηματίζουν τον πυραμοειδή λοβό του θυρεοειδούς, μία προς τα άνω δακτυλοειδή προσεκβολή του αδένα.

12 Ο θυρεοειδής αποτελείται από δύο λοβούς που συνδέονται μεταξύ τους στη μέση γραμμή με μία λεπτή ταινία θυρεοειδικού ιστού, τον ισθμό. Οι λοβοί βρίσκονται εκατέρωθεν και ελαφρώς όπισθεν της τραχείας ενώ ο ισθμός διέρχεται έμπροσθεν της τραχείας ακριβώς κάτω από τους χόνδρους του λάρυγγα, ο οποίος αποτελεί οδηγό σημείο κατά την ψηλάφηση του αδένα.

13 Την 7 η εβδομάδα της κύησης ο θυρεοειδής δεν επικοινωνεί πλέον με το φάρυγγα και τα θυρεοειδικά κύτταρα σχηματίζουν μικρές ομάδες. Την 11 η περίπου εβδομάδα στο κέντρο κάθε τέτοιας ομάδας εμφανίζεται ένας αυλός που περιβάλλεται από μόνη στιβάδα θυρεοειδικών κυττάρων.

14 Στη φάση αυτή ο θυρεοειδής είναι πλέον σε θέση να δεσμεύει μόρια ιωδίου και να συνθέσει θυρεοειδικές ορμόνες. Ωστόσο ο αδένας αρχίζει να λειτουργεί την 22 η εβδομάδα με την έναρξη έκκρισης θυρεοτροφίνης από την υπόφυση.

15 Ανωμαλίες της διάπλασης Οι ανωμαλίες της διάπλασης του θυρεοειδούς είναι συχνές. Στο 15% του πληθυσμού το κάτω τμήμα του θυρεογλωσσικού πόρου δεν ατροφεί και σχηματίζει τον πυραμοειδή λοβό του θυρεοειδούς. Διαπλαστικές ανωμαλίες μπορεί να εντοπίζονται και στην περιοχή του ισθμού, οι οποίες μάλιστα εντοπίζονται αργότερα, στα πλαίσια διερεύνησης του αδένα.

16 Η θυρεοειδής μπορεί να μην κατέλθει στη φυσιολογική του θέση, οπότε εντοπίζεται υπογλωσσίως ή σε ενδοθωρακικές θέσεις. Σε μερικά άτομα παρατηρείται μόνο ο αριστερός λοβός του αδένα. Οι παραπάνω ανωμαλίες συνήθως δεν εμποδίζουν τη φυσιολογική θυρεοειδική λειτουργία γι ’ αυτό και εντοπίζονται αργότερα, στα πλαίσια διερεύνησης κάποιας θυρεοειδοπάθειας.

17 Οι περιστασιακές περιπτώσεις συγγενούς έλλειψης του θυρεοειδούς πρέπει να εντοπίζονται άμεσα και να αντιμετωπίζονται με χορήγηση θυρεοειδικών ορμονών για να αποφευχθούν οι βαριές μη αναστρέψιμες νευρολογικές βλάβες.

18 Ο θυρεοειδής αδένας Ο θυρεοειδής αδένας του ενήλικα ζυγίζει 10-20 gr. Το μέγεθος του είναι μικρότερο σε περιοχές που οι τροφές περιέχουν άφθονο ιώδιο. Είναι σχεδόν πάντα ασύμμετρος : ο δεξιός λοβός συχνά είναι διπλάσιος σε μέγεθος σε σύγκριση με τον αριστερό.

19 Ο θυρεοειδής είναι συνήθως μεγαλύτερος στις γυναίκες, ενώ το μέγεθος του αυξάνεται κατά την εφηβεία, την κύηση, τη γαλουχία και προς το τέλος του έμμηνου κύκλου. Η μάζα του αδένα μερικές φορές εξαρτάται από την εποχή του έτους : σε ορισμένα άτομα το βάρος του αδένα μειώνεται τους χειμερινούς μήνες.

20 Ο αδένας περιβάλλεται από δύο κάψες συνδετικού ιστού. Η εξωτερική κάψα, η οποία συνδέει το θυρεοειδή με την τραχεία, δεν αφορίζεται σαφώς. Οι παραθυρεοειδείς αδένες εντοπίζονται όπισθεν του θυρεοειδούς μεταξύ έσω και έξω κάψας.

21

22 Από την έσω καψα εξορμούν δοκίδες κολλαγόνων ινών, οι οποίες διασχίζουν τον αδένα μεταφέροντας νευρικές ίνες και ένα πλούσιο αγγειακό δίκτυο στα θυρεοειδικά κύτταρα. Στον άνθρωπο το αγγειακό δίκυτο του θυρεοειδούς ελέγχεται από ίνες του αυτόνομου νευρικού συστήματος.

23 Από την άλλη πλευρά δεν υπάρχουν αποδείξεις για την ύπαρξη αυτόνομων νευρικών ινών που να ελέγχουν τη λειτουργία των θυρεοειδικών κυττάρων. Ο θυρεοειδής αιματώνεται από τις άνω και κάτω θυρεοειδικές αρτηρίες οι οποίες προέρχονται από τις έξω καρωτίδες και τις υποκλείδιες αντιστοίχως.

24 Η παροχή αίματος στον αδένα εκτιμάται στα 4-6mL/min/g ιστού, δηλαδή σχεδόν διπλάσια από αυτή του νεφρού. Σε περιπτώσεις εκσεσημασμένης υπερπλασίας η παροχή αίματος αυξάνεται, με αποτέλεσμα να ψηλαφάται ροίζος και ακροαστικά να διαπιστώνεται φύσημα όταν το στηθοσκόπιο τίθεται επί πλησίον του αδένα.

25 Ιστολογία Η λειτουργική μονάδα του αδένα είναι το θυρεοειδικό θυλάκιο. Αποτελείται από κυβοειδή επιθηλιακά ( θυλακιώδη ) κύτταρα, οργανωμένα σε σχεδόν σφαιροειδείς σάκους, στο εσωτερικό των οποίων περιέχεται το κολλοειδές. Το κολλοειδές συνίσταται σχεδόν εξ ολοκλήρου από μία ιωδιωμένη γλυκοπρωτεΐνη, τη θυρεοσφαιρίνη, η οποία στη χρώση PAS ( υπεριωδικό οξύ Schiff) αποκτά ένα έντονο ρόδινο χρώμα.

26 Η διάμετρος του φυσιολογικού ανθρώπινου θυλακίου κυμαίνεται από 20 εώς 900 μ m. Ο θυρεοειδής περιέχει χιλιάδες θυλάκια. Τα θυλάκια σχηματίζουν ομάδες που διαχωρίζονται από αιμοφόρα αγγεία και συνδετικό ιστό. Κάθε θυλάκιο περιβάλλεται από βασική μεμβράνη στην οποία εφάπτονται τα θυλακιώδη κύτταρα.

27 Η βασική μεμβράνη ακινητοποιεί τα θυλάκια στο στρώμα του συνδετικού ιστού. Τα παραθυλακιωδή κύτταρα C που εκκρίνουν καλσιτονίνη εντοπίζονται μεταξύ της βασικής μεμβράνης και των θυλακιωδών κυττάρων. Τα θυλάκια συγκρατούνται μεταξύ τους με ένα χαλαρό σκελετό δικτυωτών ινών και περιβάλλονται από άφθονα μικρά θυριδωτά τριχοειδή.

28 Ο θυρεοειδής διαθέτει εκτεταμένο δίκτυο λεμφαγγείων, μέσω του οποίου απομακρύνονται μικρές ποσότητες θυρεοσφαιρίνης. Μεταγαγγλιακές νευρικές ίνες του συμπαθητικού νευρικού συστήματος, προερχόμενες από τα μέσα και ανώτερα αυχενικά γάγγλια, νευρώνουν τα αιμοφόρα αγγεία και ελέγχουν την αιμάτωση του θυρεοειδούς.

29 Με τον τρόπο αυτό ρυθμίζεται η παροχή διαφόρων ουσιών στα αδενικά κύτταρα, π. χ θυρεοτροφίνης ( ή θυρεοειδοτρόπου ορμόνης, TSH), ιωδίου και άλλων μεταβολιτών ( αμινοξέων κλπ ). Ο αδένας νευρώνεται επίσης με προγαγγλιακές παρασυμπαθητικές ίνες από το πνευμονογαστρικό νεύρο. Οι αδρενεργικές νευρικές απολήξεις σχετίζονται κυρίως με τα μαστοειδή κύτταρα (mast cells) του θυρεοειδούς, αλλά είναι πιθανό να επηρεάζουν σε κάποιο βαθμό και τη λειτουργία των θυλακιωδών κυττάρων.

30 Όταν ο αδένας είναι φυσιολογικός αλλά υπολειτουργεί, π. χ σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό από έλλειψη ιωδίου, τα θυλάκια είναι διατεταμένα με άφθονο κολλοειδές και τα θυλακιωδή κύτταρα είναι λεπτά και επίπεδα, με πτωχό κυτταρόπλασμα. Όταν ο αδένας υπερλειτουργεί το επιθήλιο των θυλακίων φαίνεται ψηλό κυλινδρικό και με το οπτικό μικροσκόπιο διακρίνονται σταγονίδια κολλοειδούς στο εσωτερικό των επιθηλιακών κυττάρων.

31 Ο ρυθμός λειτουργίας κάθε θυλακίου διαφέρει. Αυτό φαίνεται από το διαφορετικό βαθμό χρώσης του κεντρικού κολλοειδούς και των σταγονιδίων κολλοειδούς στο εσωτερικό των θυρεοειδικών κυττάρων. Παρατηρώντας με το ηλεκτρικό μικροσκόπιο το κορυφαίο τμήμα των δραστήριων θυρεοειδικών κυττάρων, μπορούμε να διακρίνουμε μεγάλα ψευδοπόδια και ένα εκτεταμένο δίκτυο μικρολαχνών, δύο χαρακτηριστικά ανατομικά στοιχεία που συναντώνται στα περισσότερα επιθηλιακά κύτταρα.

32 ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΕΣ ΟΡΜΟΝΕΣ Χημική δομή : η θυροξίνη ( ή 3,3’, 5,5’- τετραϊωδοθυρονίνη ) συχνά αναφέρεται ως Τ 4 και η τριιωδοθυρονίνη αναφέρεται ως Τ 3. Οι αριθμοί αναπαριστούν τον αριθμό των ατόμων ιωδίου που περιέχονται σε κάθε ρίζα θυρονίνης. Στο ορό του ανθρώπου περιέχεται μία βιολογικά αδρανής ιωδοθυρονίνη, η « αναστροφή Τ 3 » (rT 3 ) (3,3’, 5’- τριιδωθυρονίνη ), μερικές φορές μάλιστα σε σημαντικές ποσότητες. Η συγκέντρωση της rT 3 είναι αυξημένη στο σύνδρομο του « ευθυρεοειδικού νοσούντος », στο οποίο η συγκέντρωση της Τ 3 είναι χαμηλή.

33

34 Τα επίπεδα των θυρεοειδικών ορμονών στον ορό σταθεροποιούνται 3 ημέρες περίπου μετά τη γέννηση. Σε υγιή άτομα, κατά τη διάρκεια της υπόλοιπης ζωής η συγκέντρωση των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών δεν μεταβάλλεται, με την εξαίρεση μίας ελαφράς μείωσης της Τ 4 με την πάροδο της ηλικίας σε ορισμένες περιπτώσεις.

35 Κυκλοφορία των θυρεοειδικών ορμονών Οι Τ 4 και Τ 3, συνδέονται ισχυρά με πρωτεΐνες του ορού. Ένα μικρό μόνο ποσοστό, 0,015% της συνολικής Τ 4 και 0,33% της συνολικής Τ 3 του ορού, κυκλοφορεί σε ελεύθερη μορφή. Η Τ 3 συνδέεται λιγότερο ισχυρά από την Τ 4.

36 Οι τρεις δεσμευτικές πρωτεΐνες κατά σειρά μειωμένης δεσμευτικής ικανότητας (binding affinity) είναι : 1. η δεσμευτική σφαιρίνη της θυροξίνης (TBG), 2. η δεσμευτική της θυροξίνης προαλβουμίνη (TBPA) και 3. η αλβουμίνη του ορού, μια πρωτεΐνη της κυκλοφορίας που δεν έχει ιδιαίτερη ειδικότητα.

37 Διάφορα φάρμακα συναγωνίζονται τις ιωδοθυρονίνες για τις θέσεις δέσμευσης των παραπάνω πρωτεΐνών, με αποτέλεσμα της αύξηση του ελεύθερου κλάσματος των θυρεοειδικών ορμονών και την κινητοποίηση των μηχανισμών ελέγχου, οι οποίοι μειώνουν την ολική συγκέντρωση ιωδοθυρονίνων στον ορό. Τυπικά παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων είναι τα σαλικυλικά, οι υδαντοΐνες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία της επιληψίας και αντιφλεγμονώδη φάρμακα όπως η δικλοφενάκη.

38 Η χημική δομή των ουσιών αυτών μοιάζει με αυτή των ιωδοθυρονινών. Όταν η δεσμευτική ικανότητα των πρωτεϊνών του ορού μεταβάλλεται, η βιοχημική παρακολούθηση της θυρεοειδικής λειτουργίας, μπορεί να γίνει με δύο τρόπους :1. είτε μετρούμε την ολική συγκέντρωση και εφαρμόζουμε τις κατάλληλες διορθώσεις ανάλογα με τη μεταβολή της δεσμευτικής ικανότητας, 2. είτε απλά προσδιορίζουμε απευθείας τη συγκέντρωση του ελέυθερου κλάσματος των θυρεοειδικών ορμονών. Σήμερα πλεόν στις περισσότερες περιπτώσεις εφαρμόζεται ο δεύτερος τρόπος.

39 Κινητική των θυρεοειδικών ορμονών Μελέτες της κινητικής της απελευθέρωσης και του μεταβολισμού των ιωδοθυρονινών δείχνουν ότι η Τ 3 έχει μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής ( περίπου 1-3 ημέρες ) σε σύγκριση με την Τ 4 ( περίπου 5-7 ημέρες ) και ότι η κάθαρση της rT 3 είναι πολύ γρήγορη, με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 ωρών.

40 Μετρήσεις της σχετικής ισχύος των δύο ορμονών δείχνουν ότι η Τ 3 είναι 2 εώς 10 φορές δραστικότερη από την Τ 4, ανάλογα με τη εκάστοτε μετρούμενη βιολογική παράμετρο. Παρ ’ όλα αυτά, η ολική συγκέντρωση της Τ 3 είναι το 2% μόνο της ολικής συγκέντρωσης της Τ 4 – δηλαδή περίπου 2nmol/L σε αντίθεση με τη συγκέντρωση της Τ 4 που είναι περίπου 100nmol/L.

41 Ελεύθερο κλάσμα των θυρεοειδικών ορμονών Η διαφορετική δεσμευτική ικανότητα των πρωτεϊνών του ορού για τις δύο ορμόνες έχει σαν αποτέλεσμα η συγκέντρωση της ελεύθερης Τ 3 να είναι το 30% περίπου της αντίστοιχης της ελεύθερης Τ 4. Παρά την υψηλότερη συγκέντρωση της Τ 4, η Τ 3 παράγεται και καταβολίζεται με πολύ γρηγορότερους ρυθμούς.

42 Τα περισσότερα κύτταρα δεν προσλαμβάνουν τις δεσμευμένες ορμόνες, και συνεπώς απαντούν μόνο στη συγκέντρωση των θυρεοειδικών ορμονών που βρίσκονται σε ελεύθερη μορφή. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η συγκέντρωση των δεσμευτικών πρωτεϊνών του ορού παραμένει σχετικά σταθερή, οπότε οι μετρήσεις της ολικής συγκέντρωσης των θυρεοειδικών ορμονών αντικατοπτρίζουν τα επίπεδα των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών.

43 Όταν όμως η συγκέντρωση των δεσμευτικών πρωτεϊνών του ορού έχει μεταβληθεί, η ολική συγκέντρωση δεν είναι πλέον ακριβής δείκτης της συγκέντρωσης του ελεύθερου κλάσματος. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η αλλαγή της συγκέντρωσης των δεσμευτικών πρωτεϊνών του ορού μεταβάλλει τη συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος των θυρεοειδικών ορμονών, με αποτέλεσμα την κινητοποίηση των μηχανισμών ελέγχου ( του άξονα υποθαλάμου - υπόφυσης - θυρεοειδούς ), οι οποίοι αναπροσαρμόζουν την ολική συγκέντρωση των ιωδοθυρονινών, έτσι ώστε να διατηρηθεί σταθερή η συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος.

44 Σε περιπτώσεις λοιπόν μείωσης των επιπέδων των δεσμευτικών πρωτεϊνών, π. χ κατά τη διάρκεια νηστείας ή σε διάφορα νοσήματα ( ηπατική νόσος ή νεφρική ανεπάρκεια ), τα ολικά ποσά ιωδοθυρονινών που απαιτούνται για τη διατήρηση επαρκούς συγκέντρωσης ελεύθερου κλάσματος ( ώστε ο ασθενής να παραμείνει ευθυρεοειδικός ) είναι μικρότερα.

45 Αντίστροφα, όταν η ηπατική σύνθεση δεσμευτικών πρωτεϊνών αυξάνεται – π. χ όταν το ήπαρ κινητοποιείται από αυξημένα επίπεδα στεροειδών κατά την κύηση ή την από του στόματος λήψη αντισυλληπτικών – τότε απαιτείται μεγαλύτερη ολική συγκέντρωση ιωδοθυρονινών προκειμένου να διατηρηθεί σταθερή η συγκέντρωση του ελεύθερου κλάσματος.

46 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ Γενικές διαπιστώσεις : Η μελέτη του μηχανισμού δράσης των θυρεοειδικών ορμονών είναι δυσχερής. Το γεγονός ότι τα κύτταρα των ενήλικων ζώων υφίστανται συνεχώς τη δράση των θυρεοειδικών ορμονών δείχνει ότι οι ιωδοθυρονίνες είναι απαραίτητες για τη διατήρηση των φυσιολογικών μεταβολικών λειτουργιών του κυττάρου.

47 Ωστόσο η μόνη σαφώς διαπιστωμένη δράση των θυρεοειδικών ορμονών in vivo είναι η αύξηση του βασικού μεταβολισμού (basal metabolic rate - BMR). Έχει βρεθεί ότι οι θυρεοειδικές ορμόνες δρουν σε διάφορες περιοχές του κυττάρου, ωστόσο ο βασικότερος και μάλλον κυριότερος στόχος των ορμονών αυτών είναι ο πυρήνας. Το μεγαλύτερο φάσμα της δράσης των θυρεοειδικών ορμονών αποδίδεται στην Τ 3.

48 Η δράση των θυρεοειδικών ορμονών στα κύτταρα Η δράση των ορμονών στον πυρήνα : Οι υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών είναι άξονες νουκλεοπρωτεΐνες συνδεδεμένες με τη χρωματίνη του πυρήνα, οι οποίες όταν διεγείρονται από τις θυρεοειδικές ορμόνες συνδέονται με συγκεκριμένες αλληλουχίες του DNA. Ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων των στεροειδών ορμονών.

49 Τα μόρια αυτά έχουν κλωνοποιηθεί και εμφανίζουν ομολογία με το ογκογονίδιο erb-A. Η διαφορετική συγγένεια των δύο αυτών ορμονών για τους πυρηνικούς υποδοχείς των ηπατικών κυττάρων ανταποκρίνεται στη μεταβολική δραστικότητα του κάθε μορίου.

50 Συγκεκριμένα η συγγένεια της Τ 4 είναι πολύ μικρότερη από αυτή της Τ 3. Μετά τη δέσμευση της ορμόνης, το σύμπλεγμα ορμόνης - υποδοχέα επάγει την μεταγραφή συγκεκριμένων γονιδίων. Αυτό επιτυγχάνεται με ενεργοποίηση μιας περιοχής του DNA (DNA domain) γνωστής ως « στοιχείο απάντησης στις θυρεοειδικές ορμόνες » (thyroid response element - TRE), το οποίο εντοπίζεται κοντά στον παραγωγέα (promoter) του γονιδίου - στόχου.

51 Είναι αξιοσημείωτο ότι οι υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών στην ανενεργή τους κατάσταση δεν σχηματίζουν σταθερά συμπλέγματα με τις πρωτεΐνες θερμικού shock (heat-shock proteins), σε αντίθεση με πολλά άλλα μέλη της συγκεκριμένης υπεροικογένειας υποδοχέων.

52 Επιπλέον, υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι οι υποδοχείς μπορούν να συνδεθούν με τα TRE ακόμη και σε κατάσταση ηρεμίας, δηλ. απουσία θυρεοειδικών ορμονών. Έτσι οι υποδοχείς των θυρεοειδικών ορμονών ουσιαστικά είναι ορμονοδιεγειρόμενοι παράγοντες μεταγραφής, οι οποίοι διαθέτουν και ορμονοδεσμευτικές και DNA- δεσμευτικές περιοχές.

53 Μετά τη δέσμευση της θυρεοειδικής ορμόνης, το μόριο του υποδοχέα τροποποιείται, με αποτέλεσμα η DNA- δεσμευτική περιοχή να μπορεί πλέον να ενεργοποιήσει το TRE του γονιδίου - στόχου. Αυτή η αλληλεπίδραση μεταξύ υποδοχέα και στοιχείου απάντησης (TRE ) μπορεί είτε να ενισχύσει είτε να αναστείλει την έναρξη την μεταγραφής του DNA από την RNA- πολυμεράση.

54 Οι θυρεοειδικές ορμόνες μπορούν να ενεργοποιήσουν γονίδια, π. χ διέγερση της παραγωγής αυξητικής ορμόνης από την υπόφυση, ή να καταστείλουν γονίδια, π. χ αναστολή της παραγωγής TSH από τα θυρεοειδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης στα πλαίσια των μηχανισμών αρνητικής ανατροφοδότησης (feed-back).

55 Οι ενεργοποιημένοι υποδοχείς αλληλεπιδρούν με τα TREs είτε ως μεμονωμένα μόρια, είτε ως ομοδιμερή, είτε ως ετεροδιμερή συνδεόμενοι με υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος και άλλες « επικουρικές » πρωτεΐνες. Η εξειδικευμένη απάντηση ορισμένων ιστών στις θυρεοειδικές ορμόνες ίσως οφείλεται στην απαιτούμενη αυτή συνεργική δράση των υποδοχέων με άλλα μόρια.

56 Οι υποδοχείς ρετινοϊκού οξέος μπορεί να αποδειχθούν σημαντικοί για τη ρύθμιση των υποδοχέων των θυρεοειδικών ορμονών. Δύο πρωτοογκογονίδια, τα c-erb-a και β, φαίνεται να κωδικοποιούν δύο διαφορετικές ομάδες υποδοχέων των θυρεοειδικών ορμονών, τους α - και β - υποδοχείς αντιστοίχως.

57 Η μεταγραφή του β - γονιδίου μπορεί να αρχίσει από δύο διαφορετικούς εκκινητής (promoters) δίνοντας έτσι δύο ισομερείς μορφές του υποδοχέα τις β 1 και β 2. Παρατηρείται σημαντική ειδικότητα των ιστών στην έκφραση των ισομερών αυτών μορφών. Οι α - και β 1- υποδοχείς είναι ευρέως διαδεδομένοι.

58 Αντιθέτως, οι β 2- υποδοχείς περιορίζονται στον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης και συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Επιπλέον, έχει περιγραφεί μια άλλη μορφή α - υποδοχέων, οι α 2- υποδοχείς. Οι υποδοχείς αυτοί εντοπίζονται σε ιστούς που δεν ανταποκρίνονται στις θυρεοειδικές ορμόνες, όπως ο εγκέφαλος του ενήλικου αρουραίου.

59 Οι α 2 – υποδοχείς παράγονται με διαφορετικό splicing του c-erb- α mRNA και δεν συνδέονται με τις θυρεοειδικές ορμόνες, ωστόσο μπορούν να συνδεθούν ασθενώς με το TRE. Δεδομένου ότι η σύνδεση με το TRE δεν ακολουθείται από ενεργοποίηση του γονιδίου - στόχου, οι υψηλές συγκεντρώσεις α 2 – υποδοχέων μπορεί να εμποδίσουν την επαγωγή γονιδίων από τα συμπλέγματα θυροειδικών ορμονών – α 1 – υποδοχέων.

60 Οι α 2 – υποδοχείς ίσως λοιπόν λειτουργούν ως μηχανισμός καταστολής της κυτταρικής απάντησης στις θυρεοειδικές ορμόνες. Από τα παραπάνω προκύπτει λοιπόν ότι η διαφορετική απάντηση ορισμένων ιστών του οργανισμού στις θυρεοειδικές ορμόνες μπορεί να οφείλεται στη διαφορετική κατανομή των ισομερών μορφών των υποδοχέων στα κύτταρα των ιστών.

61 Λόγω του μηχανισμού δράσης τους ( επαγωγή γονιδίων ), τα in vivo αποτελέσματα της χορήγησης θυρεοειδικών ορμονών εμφανίζονται με αρκετή καθυστέρηση. Συγκεκριμένα τα αποτελέσματα της δράσης της Τ 3 παρατηρούνται συνήθως μερικές ώρες μετά τη χορήγηση ενώ της Τ 4 μία με δύο ημέρες μετά τη χορήγηση.

62 Μετά την ενεργοποίηση του TRE η πρώτη ενδοκυττάρια αλλαγή που ανιχνεύεται είναι μια αύξηση του RNA στον πυρήνα, η οποία ακολουθείται από αύξηση του ριβοσωμικού RNA και αυξημένη πρωτεϊνοσύνθεση. Αυτό οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης ορισμένων ενζύμων, η οποία γίνεται αντιληπτή ως αυξημένη πρόσληψη αμινοξέων ανά mg ριβοσωμικού mRNA και αύξηση του βάρους του ήπατος.

63 Η δράση των ορμονών στα μιτοχόνδρια. Σήμερα δεν θεωρούμε πλέον ότι οι θυρεοειδικές ορμόνες δρουν άμεσα στις διεργασίες της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης του κυττάρου. Η αύξηση του βασικού μεταβολισμού (BMR) μάλλον οφείλεται σε αύξηση της συγκέντρωσης ενδοκυττάριων καταβολικών ενζύμων και όχι σε αλλοστερική δράση ή επίδραση στη διαμόρφωση των συγκεκριμένων από τις θυρεοειδικές ορμόνες.

64 Η άποψη αυτή ενισχύεται από το γεγονός ότι σε φυσιολογικές συγκέντρωσεις οι θυρεοειδικές ορμόνες δεν επηρεάζουν τη σταθερά συγγένειας ( Κ Μ ) ούτε την ταχύτητα της αντίδρασης (V max ) των ενζυμικών συστημάτων που έχουν μέχρι τώρα μελετηθεί. Έχουν βρεθεί μιτοχονδριακοί υποδοχείς με μεγάλη συγγένεια για τις θυρεοειδικές ορμόνες, αλλά ο ακριβής ρόλος τους δεν έχει ακόμη διαλευκανθεί.

65 Οι υποδοχείς αυτοί μάλλον περιορίζονται σε ιστούς που απαντούν στη δράση των θυρεοειδικών ορμονών, δεδομένου ότι δεν έχουν εντοπιστεί στα μιτοχόνδρια του σπληνός, των όρχεων και των εγκεφαλικών κυττάρων του ενήλικα, δηλαδή ιστών που δεν ελέγχονται από τις θυρεοειδικές ορμόνες.

66 Μεταφορά των θυρεοειδικών ορμονών διά της κυτταρικής μεμβράνης. Οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι σχετικά υδρόφοβες, κι έτσι μπορούν εύκολα να εισέλθουν στα κύτταρα με διάχυση διαμέσου της λιπιδικής διπλοστιβάδας της κυτταρικής μεμβράνης. Παρ ’ όλα αυτά, ορισμένα κύτταρα φαίνεται ότι διαθέτουν έναν ειδικό μηχανισμό μεταφοράς των ιωδοθυρονινών, ο οποίος διευκολύνει την είσοδο των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών του ορού στο κυτταρόπλασμα.

67 Αποϊωδίωση της Τ 4 Ο μεταβολισμός της Τ 4 βασικά συνιστάται στην προοδευτική αποϊωδίωση του μορίου στα κύτταρα - στόχους. Σ ’ ένα ευθυρεοειδικό άτομο, το 40% περίπου της Τ 4 υφίσταται απλή αποϊωδίωση του εξωτερικού δακτυλίου και μετατρέπεται σε Τ 3.

68 Η αντίδραση αυτή καταλύεται από μία εκ των δύο ειδικών αποϊωδινασών που δρουν στον εξωτερικό δακτύλιο. Από την υπόλοιπη Τ 4, ένα ποσοστό 45% περίπου μετατρέπεται σε rT 3 με απλή αποϊωδίωση του εσωτερικού δακτυλίου, η οποία καταλύεται από μία ειδική αποϊωδινάση που επίσης περιέχεται στα κύτταρα - στόχους.

69 Το τελευταίο 15% της Τ 4 καταβολίζεται από δευτερεύουσες μεταβολικές οδούς, π. χ με απαμίνωση ή διάσπαση του αιθερικού δεσμού μεταξύ των υποκατεστημένων φαινολικών δακτυλίων που σχηματίζουν τον πυρήνα θυρονίνης.

70 Περιφερικός έλεγχος της δράσης της ιωδοθυρονινών. Η περιφερική αποϊωδίωση είναι ιδιαίτερα σημαντική για τον έλεγχο της δράσης των ιωδοθυρονίνων. Σ ’ ένα ευθυρεοειδικό άτομο, ποσοστό μεγαλύτερο του 80% της Τ 3 της κυκλοφορίας προέρχεται από την περιφερική αποϊωδίωση της Τ 4 και μόνο το 20% της Τ 3 προέρχεται άμεσα από το θυρεοειδή αδένα.

71 Όταν ένα κύτταρο έχει επαρκείς ποσότητες Τ 3 για τις μεταβολικές απαιτήσεις του, μεταπίπτει σε λειτουργία αποϊωδίωσης του εσωτερικού δακτύλιου, με αποτέλεσμα την παραγωγή της βιολογικά αδρανούς rT 3, η οποία απομακρύνεται ταχέως από την κυκλοφορία. H T 4 λοιπόν μπορεί να θεωρηθεί ως « προορμόνη » η οποία απλά χρησιμεύει για την διατήρηση της συγκέντρωσης της Τ 3 σε φυσιολογικά επίπεδα.

72 Ωστόσο, η Τ 4 ίσως τελικά δρα στα θυρεοειδοτρόπα κύτταρα της υπόφυσης και στα κύτταρα του νευρικού ιστού με κάποιον άλλο, άγνωστο προς το παρόν, μηχανισμό ( π. χ κατά την εμβρυογένεση ). Η αποϊωδίωση του εξωτερικού δακτυλίου της Τ 4 καταλύεται από δύο διαφορετικές αποϊωδινάσες, οι οποίες παίζουν κεντρικό ρόλο στην παραγωγή της Τ 3.

73 Τα δύο αυτά μόρια είναι η τύπου I και η τύπου II αποϊωδινάση της ιωδοθυρονίνης. Η ιστική τους κατανομή είναι συγκεκριμένη : έτσι η τύπου I εντοπίζεται κυρίως στο ήπαρ, το νεφρό και τους μύες, ενώ η τύπου II στον εγκέφαλο και ειδικά στην υπόφυση. Η ιστική τους κατανομή των αποϊωδινασών ποικίλλει ανάλογα με τη θυρεοειδική κατάσταση του ατόμου.

74 Η σημασία ύπαρξης δύο διαφορετικών τύπων δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί. Ωστόσο τα δυο ένζυμα διαφέρουν χαρακτηριστικά τόσο στις κινητικές όσο και στις υπόλοιπες ιδιότητες τους, αποτελώντας ίσως ένα πρόσθετο μηχανισμό ελέγχου της παραγωγής Τ 3 στους ιστούς - στόχους. Η αποϊωδινάση τύπου I αναστέλλεται από την προπυλθειουρακίλη (PTU), ένα αντιθυρεοειδικό σκεύασμα.

75 Επιπλέον, είναι το ένα από τα δύο μοναδικά στον οργανισμό ένζυμα που περιέχουν σεληνιούχο κυστεΐνη, η οποία είναι απαραίτητη για την πλήρη δράση του ενζύμου. Είναι πιθανό λοιπόν η έλλειψη σεληνίου να συμβάλλει στην εκδήλωση κρετινισμού σε περιοχές που υποφέρουν από έλλειψη ιωδίου.

76 Ο τύπος I εντοπίζεται στα παρεγχυματικά όργανα και συνεπώς είναι υπέυθυνος για το μεγαλύτερο ποσοστό περιφερικής μετατροπής της Τ 4 σε Τ 3. Η κύρια πηγή Τ 3 της κυκλοφορίας είναι η αποϊωδινάση τύπου I του ήπατος και των νεφρών. Στο σύνδρομο του « ευθυρεοειδικού νοσούντος » διαπιστώνεται μειωμένη δραστηριότητα του συγκεκριμένου ενζύμου.

77 Από την άλλη μεριά, ο τύπος II περιορίζεται κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα ( ΚΝΣ ) και την υπόφυση, συνεπώς είναι υπεύθυνος για το μηχανισμό αρνητικής ανατροφοδότησης που ελέγχει τα θυρεοειδοτρόπα κύτταρα και κατα επέκταση την παραγωγή της TSH. Έχει επίσης βρεθεί ένας τρίτος τύπος αποϊωδινάσης, ο οποίος καταλύει τη μετατροπή της Τ 4 σε rT 3.

78 Τροποποίηση της δράσης άλλων ορμονών Οι θυρεοειδικές ορμόνες επηρεάζουν τη λειτουργία πολλών άλλων ορμονών. Ωστόσο η δράση τους αυτή δεν διακρίνεται εύκολα από τη γενικευμένη επίδραση τους στο βασικό μεταβολισμό των κυττάρων. Η σημαντικότερη κλινικά δράση της Τ 3 είναι η συνέργεια της με της κατεχολαμίνες στην αύξηση του καρδιακού ρυθμού : η επίδραση του συνδυασμού των δύο αυτών ορμονών στον καρδιακό ρυθμό είναι πολύ μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιδράσεων τους όταν δρουν μεμονωμένα.

79 Η δράση των υπολοίπων ( μη θυρεοειδικών ) ορμονών τροποποιείται μόνο όταν παρατηρείται υπερλειτουργία του θυρεοειδούς. Η τροποποίηση αυτή συνήθως οφείλεται στη μεταβολή του BMR των κυττάρων - στόχων και σε ελάχιστες περιπτώσεις μπορεί να αποδοθεί σε άμεση παρέμβαση των ιωδοθυρονινών στη λειτουργία των άλλων ορμονών.

80 Στη δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη ( μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ) η έκκριση ινσουλίνης είναι ελαφρώς αυξημένη σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό και σημαντικά μειωμένη σε ασθενείς με υποθυρεοειδισμό σε σύγκριση με ευθυρεοειδικούς μάρτυρες. Η δοκιμασία ανοχής με χορήγηση γλυκόζης από του στόματος δεν οδηγεί σε αξιόπιστα συμπεράσματα γιατί οι ιωδοθυρονίνες επηρεάζουν συν τοις άλλοις την απορρόφηση υδατανθράκων από το γαστρεντερικό σωλήνα.

81 ΣΥΝΘΕΣΗ ΤΩΝ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ Η σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών περιλαμβάνει την πρόσληψη ιώδιου από το αίμα και την ενσωμάτωση ατόμων ιωδίου από το αίμα και την ενσωμάτωση ατόμων ιωδίου σε υπολείμματα τυροσίνης της θυρεοσφαιρίνης, της γλυκοπρωτεΐνης που συνθέτουν τα θυρεοειδικά κύτταρα.

82 Αντλία ιωδίου Η κυτταρική μεμβράνη της βασικής πλευράς των θυρεοειδικών κυττάρων διαθέτει ένα σύστημα ενεργητικής μεταφοράς ιωδίου προς το εσωτερικό του κυττάρου, το οποίο λειτουργεί ενάντια σε μεγάλη κλίση συγκέντρωσης ιωδίου. Στα συνήθη επίπεδα λειτουργίας του αδένα, η αντλία ιωδίου φαίνεται να σχετίζεται με τη δραστηριότητα της αντλίας νατρίου / καλίου (Na +/ K + ).

83 Όταν ο αδένας υπερλειτουργεί μία δεύτερη αντλία εκφράζεται στη βασική πλευρά του κυττάρου, γεγονός που δείχνει ότι μάλλον υπάρχουν δύο ανεξάρτητα συστήματα μεταφοράς ιωδίου που εντοπίζονται ωστόσο στην ίδια περιοχή του κυττάρου. Η αντλία ιωδίου διαθέτει όλα τα χαρακτηριστικά γνωρίσματα ενός ενεργητικού και σχετικά εξειδικευμένου μεταφορικού συστήματος, αφού για τη λειτουργία της απαιτείται ATP και η κινητική της αντίδρασης συμφωνεί με τις αρχές των Michaelis-Menten.

84 Χάρη στην αντλία αυτή η συγκέντρωση του ιωδίου στο εσωτερικό του αδένα είναι 20-100 φορές μεγαλύτερη από αυτή του ορού ή του περιβάλλοντος μέσου ( στις κυτταροκαλλιέργειες ).

85 Ανιόντα που αναστέλλουν την αντλία ιωδίου Πολλά ανιόντα ( με παρόμοια χημική δομή μεταξύ τους ) συναγωνίζονται το ιώδιο για την αντλία ιωδίου. Για παραδείγμα, το υπερχλωρικό ανιόν (CIO 4 - ) χρησιμοποιείται κλινικά ως συναγωνιστικός αναστολέας της αντλίας ιωδίου : χορηγούμενο σε μεγάλες δόσεις προκαλεί βραχυπρόθεσμη αναστολή της πρόσληψης ιωδίου από τον αδένα.

86 Υπερχλωρικά ανιόντα χορηγούνται σε μελέτες της κινητικής της έκκρισης θυρεοειδικών ορμονών. Επίσης χορηγείται προφυλακτικά σε ασθενείς που έχουν δηλητηριαστεί ή έχουν καταναλώσει ραδιενεργό ιώδιο προκειμένου να εμποδιστεί η πρόσληψη της ραδιενεργού ουσίας από το θυρεοειδή.

87 Η αντικατάσταση ενός κανονικού ατόμου τεχνητίου με ραδιενεργό ισότοπο του τεχνητίου που εκπέμπει ακτινοβολία γάμμα επιτρέπει την απεικόνιση του θυρεοειδούς αδένα με τη βοήθεια γάμμα κάμερας. Τα υπερχλωρικά ανιόντα χρησιμοποιούνται και στη « δοκιμασία εκφόρτισης του θυρεοειδούς » (perchlorate discharge test), η οποία εκτιμά την ικανότητα του θυρεοειδούς να συνθέτει ιωδοθυρονίνες.

88 Αρχικά χορηγείται ραδιενεργό ιώδιο με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής (13 I ή 123 I ) και στη συνέχεια CIO 4 - τα οποία εμποδίζουν την περαιτέρω πρόσληψη ιόντων ιωδίου. Τέλος παρακολουθείται για ορισμένο χρονικό διάστημα ο ρυθμός απελευθέρωσης ραδιενεργού ιωδίου από τον αδένα.

89 Μετρώντας το ρυθμό απελευθέρωσης του ραδιοϊσοτόπου μπορούμε να εκτιμήσουμε αν ο θυρεοειδής αδένας λειτουργεί φυσιολογικά ή αν υπάρχει πρόβλημα στην ένωση του ανόργανου ιωδίου με τη θυρεοσφαιρίνη, όπως π. χ συμβαίνει σε κληρονομικές ενζυμικές ανεπάρκειες οπότε βρίσκεται αυξημένη απελευθέρωση (dischange) ανόργανου ιωδίου από τον αδένα.

90 Η χορήγηση μεγάλων δόσεων ραδιενεργού ιωδίου προκαλεί καταστροφή του θυρεοειδικού ιστού και χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού. Τα ιόντα βρωμίου (Br - ) και τα νιτροειδή ιόντα (NO 2 - ) αναστέλλουν συναγωνιστικά την αντλία ιωδίου όταν η συγκέντρωση τους στην τροφή είναι επαρκώς υψηλή, όπως συμβαίνει σε μερικές περιοχές του κόσμου.

91 Το ιώδιο δεν αναστέλλει την αντλία ιωδίου ακόμα και όταν η συγκέντρωση του στην κυκλοφορία είναι εξαιρετικά υψηλή. Τα θειοκυανικά (SCN - ) και τα σεληνιοκυανικά ανιόντα (SeCN - ) δεν εισέρχονται στον αδένα, αλλά αναστέλλουν συναγωνιστικά την αντλία ιωδίου.

92 Σύνθεση θυρεοσφαιρίνης Η μεγάλη αυτή γλυκοπρωτεΐνη συντίθεται στα θυρεοειδικά κύτταρα, εντοπίζεται μόνο στο θυρεοειδή αδένα και μετά τη σύνθεση της υφίσταται ιωδίωση. Στο εσωτερικό του μορίου της θυρεοσφαιρίνης σχηματίζονται οι δύο θυρεοειδικές ορμόνες, η Τ 4 και η Τ 3.

93 Χημική δομή του μορίου Η θυρεοσφαιρίνη περιέχει το ποσοστό 10% περίπου υδατάνθρακες, και συγκεκριμένα δύο βασικούς τύπους υδατανθράκων, ο ένας από τους οποίους διαθέτει τελικά μόρια σιαλικού οξέος. Στο σιαλικό οξύ οφείλεται έντονος ρόδινος χρωματισμός του κολλοειδούς στην PAS χρώση.

94 Η θυρεοσφαιρίνη έχει μοριακό βάρος περίπου 660.000 και περιέχει 1% ιώδιο κατά βάρος. Το μόριο αποτελείται από δύο φαινομενικά πανομοιότυπες υπομονάδες, οι οποίες διαχωρίζονται εύκολα κάτω από ελαφρώς αναγωγικές συνθήκες. Αυτό δείχνει ότι οι υπομονάδες δεν συνδέονται ομοιοπολικά μεταξύ τους ή συνδέονται ασθενώς με έναν ή δύο δισουλφιδικούς δεσμούς.

95 Σύνθεση του μορίου και κυτταρολογικά χαρακτηριστικά των υπεύθυνων βιοσυνθετικών κυττάρων Το αγγελιαφόρο RNA (mRNA) της θυρεοσφαιρίνης συντίθεται στον πυρήνα των θυρεοειδικών κυττάρων και μεταφράζεται στα ριβοσώματα του αδρού ενδοπλασματικού δικτύου, όπου σχηματίζονται οι πεπτιδικές αλυσίδες της.

96 Ο ακριβής αριθμός των πεπτιδικών αλυσίδων της θυρεοσφαιρίνης και κατά συνέπεια ο αριθμός των διαφορετικών mRNA που απαιτούνται για τη σύνθεση της θυρεοσφαιρίνης δεν έχει καθοριστεί με βεβαιότητα. Ωστόσο έχει απομονωθεί ένα μόριο mRNA το μεταφραστικό προϊόν του οποίου είναι ένα πεπτίδιο μοριακού βάρους περίπου 300.000.

97 Το συγκεκριμένο mRNA έχει χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση θυρεοσφαιρίνης σε in vitro ακυτταρικά συστήματα. Στη συσκευή Golgi το μόριο της θυρεοσφαιρίνης συνδέεται με υδατάνθρακες, όπως γαλακτόζη και σιαλικό οξύ.

98 Η νεοσχηματισθείσα θυρεοσφαιρίνη αποθηκεύεται σε μικρά κυστίδια, που κατασκευάζονται στη συσκευή Golgi. Τα κυστίδια μετακινούνται προς το κορυφαίο τμήμα της μεμβράνης, με το οποίο και συγχωνεύονται. Στη συνέχεια το περιεχόμενο των κυστιδίων απελευθερώνεται στον αυλό των θυρεοειδικών θυλακίων με εξωκυττάρωση.

99 Ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης Το ραδιενεργό ιώδιο έχει χρησιμοποιηθεί για την παρακολούθηση της μετακίνησης του ιωδίου μετά τη μεταφορά του διάμεσου της βασικής μεμβράνης στο εσωτερικό του θυρεοειδικού κυττάρου. Μετά από έγχυση ραδιενεργού ιωδίου, η αυτοραδιογραφία δείχνει μέσα σε 10 μόλις sec, υψηλή συγκέντρωση ιωδίου κατά μήκος του κορυφαίου τμήματος της κυτταρικής μεμβράνης, ενώ μικρές μόνο ποσότητες παρατηρούνται σε άλλα μέρη του θυρεοειδικού κυττάρου.

100 Με την πάροδο του χρόνου η ζώνη ραδιενεργού ιωδίου επεκτείνεται προς τον αυλό του κολλοειδούς, και μετά από μερικές ημέρες το κολλοειδές είναι πλήρως επισημασμένο με ραδιοϊώδιο. Η ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης γίνεται από μία υπεροξειδάση η οποία έχει κλωνοποιηθεί.

101 Η υπεροξειδάση συντίθεται και συσκευάζεται στο σύμπλεγμα golgi ( σε μία ανενεργό μορφή ) μέσα σε κυστίδια, πιθανώς μαζί με τη θυρεοσφαιρίνη. Στο κορυφαίο τμήμα της κυτταρικής μεμβράνης η υπεροξειδάση ενεργοποιείται, είτε από τη συγχώνευση των κυστίδίων με την κυτταρική μεμβράνη, είτε λόγω της παρουσίας ιωδίου και συμπαραγόντων που απαιτούνται για την ενεργοποίηση του ενζύμου, όπως κάποιο σύστημα παραγωγής υπεροξειδίου του υδρογόνου (H 2 O 2 ).

102 Έχει απομονωθεί από το θυρεοειδικό ιστό μια υπεροξειδάση που εξαρτάται από ένα σύστημα παραγωγής υπεροξειδίου του υδρογόνου (H 2 O 2 ), το οποίο μάλλον συνδέεται με τον οξειδαναγωγικό κύκλο της νικοτιναμιδοδινουκλεοτιδοφωσφορικής αδενοσίνης (NADP)/ γλουταθειόνης του κυττάρου.

103 Το ένζυμο λειτουργεί με έναν πολύπλοκο τρόπο : δεσμεύει και οξειδώνει το ιώδιο, το οποίο στη συνέχεια μεταφέρεται σε μία ρίζα τυροσίνης της θυρεοσφαιρίνης που είναι που είναι ενωμένο με άλλη περιοχή του ίδιου ενζύμου. Το ενζυμικό αυτό σύστημα είναι ιδιαίτερα αποσοτικό στην ιωδίωση μη ιωδιωμένων μορίων θυρεοσφαιρίνης. Η καταλυτική του ικανότητα μειώνεται κάπως όταν η θυρεοσφαιρίνη περιέχει ήδη άτομα ιωδίου.

104 Φάρμακα που αναστέλλουν την ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης : η υπεροξειδάση του θυρεοειδούς κατά συνέπεια η αντίδραση ιωδίωσης, αναστέλλεται από μία σειρά αντιθυρεοειδικών φαρμακών, όπως η θειουρία, η προπυλοθειουρακίλη (PTU) και η μεθιμαζόλη ( μεθυλο - μερκαπτοϊμιδαζόλη -MMI).

105 Οι ουσίες αυτές περιέχουν τη χημική ομάδα N-C-SH. Τα συγκεκριμένα φάρμακα, ιδιαίτερα οι μερκαπτοϊμιδαζόλες, χορηγούνται με στόχο την αναστολή της ιωδίωσης της θυρεοσφαιρίνης και κατ ’ επέκταση την αντιμετώπιση της υπέρμετρης παραγωγής θυρεοειδών ορμονών από τον υπερλειτουργικό θυρεοειδή αδένα.

106 Στις ΗΠΑ προτιμάται η MMI, ενώ η καρβιμαζόλη είναι το φάρμακο εκλογής στο Ηνωμένο Βασίλειο. Δεδομένου ότι η καρβιμαζόλη υδρολύεται σε MMI σχεδόν αμέσως μετά τη χορήγηση, δεν υφίσταται κάποιο πλεονέκτημα της μιας μορφής έναντι της άλλης.

107 Η χορήγηση των παραπάνω φαρμάκων είναι μια αποτελεσματική μέθοδος αναστολής της σύνθεσης και έκκρισης των θυρεοειδών ορμονών. Έχει βρεθεί ότι ορισμένες ουσίες φυσικής προέλευσης μπορούν να οδηγήσουν στην εμφάνιση βρογχοκήλης ( βρογχοκηλογόνα ).

108 Τέτοιες ουσίες έχουν απομονωθεί από το πόσιμο ύδωρ ( πηγάδια ), το γάλα αγελάδων που διατρέφονται με ένα συγκεκριμένο τύπο σανού και σε λαχανικά, τα οποία μάλιστα περιέχουν υψηλές συγκεντρώσεις βρογχοκηλογόνων. Τα βρογχοκηλογόνα φυσικής προέλευσης δρουν αναστέλλοντας την ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης και κατά συνέπεια τη σύνθεση θυρεοειδικών ορμονών.

109 Η άρση της αρνητικής ανατροφοδότησης στην υπόφυση οδηγεί σε αυξημένη έκκριση TSH και διέγερση του θυρεοειδούς σε μία προσπάθεια διατήρησης των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών. Η παρατεταμένη διέγερση του αδένα καταλήγει σε υπερπλασία του θυρεοειδούς και βρογχοκήλη.

110 Η σημασία της δομής του μορίου της θυρεοσφαιρίνης : Στην αντίδραση ιωδίωσης, τα υπολείμματα τυροσίνης της θυρεοσφαιρίνης δρουν ως δέκτες του ιωδίου. Η θυρεοσφαιρίνη περιέχει περίπου 125 υπολείμματα τυροσίνης, όμως το ένα τρίτο μόνο από αυτά βρίσκεται στο εξωτερικό του μορίου.

111 Η αντίδραση ιωδίωσης δεν οδηγεί μόνο στην ιωδίωση των υπολειμμάτων τυροσίνης, αλλά αποτελεί και το έναυσμα για τη σύνθεση των θυρεοειδικών ορμονών στο εσωτερικό του μορίου της θυρεοσφαιρίνης.

112 Οι Τ 3 και Τ 4 προέρχονται από τη σύζευξη των ιωδοτυροσινών σύμφωνα με το ακόλουθο σχήμα : MIT + DIT→T 3 και DIT + DIT→T 4 Όπου MIT= μονοϊωδιοτυροσίνη και DIT= διωδοτυροσίνη

113 Η σύζευξη των ιωδοτυροσινών λαμβάνει χώρα μέσα στο μόριο της θυρεοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια της αντίδρασης ιωδίωσης που καταλύεται από την υπεροξειδάση. Η σύζευξη λοιπόν δεν καταλύεται από κάποιο ένζυμο. Μία « διωδοτυροσίνη - δέκτης » που μόλις έχει υποστεί ιωδίωση συνδέεται με μία μονοϊωδοτυροσίνη ή διιωδοτυροσίνη « δότη » της ίδιας ή πιθανώς άλλης πεπτιδικής αλυσίδας, με αποτέλεσμα το σχηματισμό Τ 3 ή Τ 4 αντιστοίχως στο εσωτερικό του μορίου της θυρεοσφαιρίνης.

114 Δεν έχει ακόμη βρεθεί αν κατά την αντίδραση σύζευξης η πεπτιδική αλυσίδα διασπάται ή αν παραμένει ένα υπόλειμμα αλανίνης ή σερίνης στη θέση της ιωδοτυροσίνης - δότη. Η ιωδιωμένη θυρεοσφαιρίνη αποτελείται από μικρά πεπτιδικά μόρια τα οποία δεν υπάρχουν στη μη ιωδιωμένη θυρεοσφαιρίνη.

115 Η διαπίστωση αυτή δείχνει ότι η πεπτιδική αλυσίδα διασπάται κατά τη διάρκεια των αντιδράσεων ιωδίωσης και σύζευξης. Μετά την ιωδίωση το μόριο της θυρεοσφαιρίνης περιέχει το πολύ τέσσερα μόρια ιωδοθυρονίνης ( Τ 3 ή Τ 4 ): ο αριθμός τω μορίων ιωοθυρονίνης είναι πολύ μικρός σε σύγκριση με το μέγεθος της θυρεοσφαιρίνης ( μοριακό βάρος 660.000) και δείχνει ότι η σύνθεση ιωδοθυρονίνης είναι εφικτή σε συγκεκριμένες μόνο θέσεις του μόριου της γλυκοπρωτεΐνης.

116 Η ιωδιωμένη πρωτεΐνη αποθηκεύεται στον αυλό του θυρεοειδικού θυλακίου, όπου μπορεί να υποστεί περαιτέρω ιωδίωση, ίσως επειδή κατά τη διάρκεια της εξωκυττάρωσης απελευθερώνεται και μία ποσότητα υπεροξειδάσης.

117 Η επίδραση της διατροφικής πρόσληψης ιωδίου στην ορμονοσύνθεση Η ποσότητα του ιωδίου που ενσωματώνεται στη θυρεοσφαιρίνη είναι ευθέως ανάλογη με τη συγκέντρωση του ιωδίου στην κυκλοφορία. Έτσι, όταν η διατροφική πρόσληψη ιωδίου είναι περιορισμένη ή ανεπαρκής, η ενσωμάτωση ιωδίου στη θυρεοσφαιρίνη μειώνεται.

118 Αυτό οδηγεί στο σχηματισμό κυρίως μονοϊωδοτυροσινών (MIT) και ενός μικρού μόνο αριθμού διιωδοτυροσινών (DIT) στο εσωτερικό της θυρεοσφαιρίνης. Η αύξηση της ενσωμάτωσης των ατόμων ιωδίου, οδηγεί προοδευτικά σε αύξηση του αριθμού των διιωδοτυροσινών.

119 Όταν η διατροφική πρόσληψη ιωδίου είναι επαρκής, η θυρεοσφαιρίνη περιέχει περισσότερη DIT απ ’ ότι η MIT. Όταν υπάρχει επάρκεια ιωδίου, σχηματίζεται μεγάλος αριθμός διιωδοτυροσινών, με αποτέλεσμα η θυρεοσφαιρίνη να περιέχει δύο έως τέσσερα μόρια Τ 4.

120 Συγχρόνως η παραγωγή της Τ 3 μειώνεται, λόγω του μειωμένου αριθμού μονοϊωδοτυροσινών ( οι οποίες πρέπει να συνδεθούν με DIT προκειμένου να σχηματιστεί η Τ 3 ). Για να υπάρχει επάρκεια ιωδίου απαιτείται πρόσληψη τουλάχιστον 50 μ g ιωδίου ημερησίως, η οποία αντιστοιχεί σε ενσωμάτωση περίπου 80 ατόμων ιωδίου ανά μόριο θυρεοσφαιρίνης.

121 Έχει υπολογιστεί ότι υπό φυσιολογικές συνθήκες η θυρεοσφαιρίνη αποθηκεύει προσχηματισμένη Τ 4, η οποία μπορεί να καλύψει τις ανάγκες του ανθρώπινου οργανισμού για δύο περίπου μήνες. Η εφεδρεία αυτή μπορεί να εξασφαλίσει τη διατήρηση του ατόμου σε ευθυρεοειδική κατάσταση, σε περίπτωση που εμφανιστούν συνθήκες ανεπάρκειας ιωδίου.

122 Επί ανεπάρκειας ιωδίου, η θυρεοσφαιρίνη θα περιέχει περισσότερες μονοϊωδοτυροσίνες απ ’ ότι διιωδοτυροσίνες, και συνεπώς μικρότερη ποσότητα θυρεοειδικών ορμονών. Επιπλέον, λόγω του μεγαλύτερου αριθμού MIT σε σύγκριση με τον αντίστοιχο των DIT, το μόριο της θυρεοσφαιρίνης περιέχει περισσότερη Τ 3 από Τ 4.

123 Ανεπαρκής πρόσληψη και ενδημική βρογχοκήλη : Η έλλειψη ιωδίου παραμένει ένα βασικό πρόβλημα για αρκετές περιοχές του κόσμου, ιδιαίτερα στις αναπτυσόμενες χώρες. Στους ενήλικες, η μειωμένη πρόσληψη ιωδίου ( κάτω από 50 μ g την ημέρα ) κινητοποιεί αντιρροπιστικούς μηχανισμούς του θυρεοειδούς, με αποτέλεσμα να εκκρίνεται περισσότερη Τ 3 από Τ 4.

124 Αυτό οδηγεί σε αυξημένη έκκριση TSH, σε μία προσπάθεια διατήρησης των επιπέδων των θυρεοειδικών ορμονών στην κυκλοφορία. Η αυξημένη TSH προκαλεί διόγκωση του θυρεοειδούς και δραματική αύξηση του ρυθμού πρόσληψης ιωδίου. Αυτό οφείλεται στη διέγερση του μηχανισμού μεταφοράς ιωδίου από την TSH.

125 Δεδομένου ότι ακόμη και σε συνθήκες έλλειψης, η διατροφή περιέχει κάποια ποσότητα ιωδίου, οι προαναφερθέντες βιοχημικοί μηχανισμοί εξασφαλίζουν την παραγωγή επαρκούς ποσότητας θυρεοειδικών ορμονών για την κάλυψη των αναγκών του οργανισμού. Ωστόσο η παραγωγή θυρεοειδικών ορμονών δεν επαρκεί για την ανάπτυξη ενός εμβρύου.

126 Η έλλειψη ιωδίου κατά τη διάρκεια της κύησης είναι επικίνδυνη γιατί μπορεί να οδηγήσει σε βαριές νευρολογικές βλάβες του εμβρύου. Το σύνδρομο του κρετινισμού χαρακτηρίζεται από διανοητική καθυστέρηση, κώφωση και διπληγία. Η κατάσταση αυτή διαφέρει από τον « σποραδικό κρετινισμό », ο οποίος οφείλεται σε απλασία του θυρεοειδούς του εμβρύου, ενώ η διατροφική πρόσληψη ιωδίου από τη μητέρα είναι επαρκής.

127 Ο σποραδικός κρετινισμός προσβάλλει ένα βρέφος ανά 4000 και προλαμβάνεται σε κάποιο βαθμό με τη χορήγηση Τ 4 αμέσως μετά τη γέννηση. Αντιθέτως ο ενδημικός κρετινισμός από έλλειψη ιωδίου προσβάλλει πολλά εκατομμύρια βρεφών παγκοσμίως, με τη μορφή διανοητικής καθυστέρησης άλλοτε άλλου βαθμού.

128 Η συμπληρωματική χορήγηση ιωδίου έχει αποδειχθεί μία αποτελεσματική μέθοδος πρόληψης του κρετινισμού και η ευρεία εφαρμογή της έχει οδηγήσει σε μείωση της επίπτωσης τς νόσου σε πολλές περιοχές του κόσμου που ενδημούσε. Από την άλλη πλευρά η χορήγηση ιωδίου δεν βοηθά στην περίπτωση ενηλίκων που έχουν ήδη αναπτύξει βρογχοκήλη.

129 Ο εμπλουτισμός του ψωμιού ή του άλατος με ιώδιο δεν είναι πάντα εφικτός. Σε εξαιρετικά απομονωμένες κοινότητες εφαρμόζεται η ενδομυϊκή χορήγηση ιωδιώμενων ελαίων σε δόσεις depot, οι οποίες καλύπτουν τις ανάγκες του θυρεοειδούς για αρκετά χρόνια.

130 Η αυξημένη διατροφική πρόσληψη ιωδίου ίσως συσχετίζεται με αυξημένη επίπτωση υπερθυρεοειδισμού. Αντιθέτως η χρονίως μειωμένη πρόσληψη ιωδίου, η οποία οδηγεί σε ελαφρώς αυξημένα επίπεδα TSH μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένη επίπτωση καρκίνου του θυρεοειδούς, ειδικά αν συνδυάζεται με τη βλαπτική επίδραση της ιονίζουσας ακτινοβολίας, όπως συνέβη στο ατύχημα του Chernobyl.

131 Την εποχή εκείνη ορισμένοι κάτοικοι της Ανατολικής Γερμανίας παρουσίαζαν έλλειψη ιωδίου επειδή η συμπλήρωση της τροφής ή του πόσιμου ύδατος με ιώδιο απαγορευόταν. Η αιφνίδια αύξηση της πρόσληψης ιωδίου μπορεί να αποτελέσει εκλυτικό αίτιο αυτοάνοσων θυρεοειδοπαθειών, η επίπτωση των οποίων εξαρτάται από άγνωστους προς το παρόν παράγοντες που σχετίζονται με συγκεκριμένες κοινότητες.

132 Αυξημένη πρόσληψη ιωδίου : Οι μεγάλες δόσεις ιωδίου, π. χ 5mg/ ημέρα, αρχικά αναστέλλουν τη σύνθεση και τη απελευθέρωση των θυρεοειδικών ορμονών από τον αδένα. Η περίσσεια ιωδίου αφενός αναστέλλει την αδενυλική κυκλάση, εμποδίζοντας έτσι τη δράση της TSH, αφετέρου εμποδίζει την ενσωμάτωση ιωδίου στη θυρεοσφαιρίνη.

133 Η λήψη συγκεκριμένων σκευασμάτων, π. χ αντιβηχικών, που περιέχουν ιώδιο, μπορεί να προκαλέσει αναστολή της θυρεοειδικής λειτουργίας από περίσσεια ιωδίου ( φαινόμενο Wolff-Chaikoff) η οποία εκδηλώνεται με παροδική διόγκωση του θυρεοειδούς. Η ταχεία αναστολή του θυρεοειδούς από την περίσσεια ιωδίου χρησιμοποιείται για την προετοιμασία θυρεοτοξικών ασθενών πριν την διενέργεια θυρεοειδκετομής.

134 Στην περίπτωση αυτή οι υψηλές δόσεις ιωδίου έχουν ως στόχο να καταστήσουν τον ασθενή ευθυρεοειδικό, ενώ συγχρόνως η αγγειοβρίθεια του θυρεοειδούς μειώνεται και η σύσταση του γίνεται περισσότερο συμπαγής. Επίσης προλαμβάνεται η εμφάνιση θυρεοτοξικής κρίσης, μίας οξείας και επικίνδυνης κατάστασης που οφείλεται στη μαζική απελευθέρωση θυρεοειδικών ορμονών από τον αδένα και εκδηλώνεται τη διάρκεια της επέμβασης ή μετεγχειρητικά.

135 Λίγες μέρες μετά την αύξηση της προσλαμβανόμενης ποσότητας ιωδίου, ο ρυθμός πρόσληψης ιωδίου από το θυρεοειδή σχεδόν μηδενίζεται, η ενδοκυττάρια συγκέντρωση ιωδίου αρχίζει να υποχωρεί και η αναστολή της ενσωμάτωσης ιωδίου στη θυρεοσφαιρίνη αίρεται, δηλ. δεν παρατηρείται πλέον το φαινόμενο Wolff-Chaikoff.

136 Έτσι ο ανθρώπινος οργναισμός μπορεί να προσαρμοστεί στην αυξημένη πρόσληψη ιωδίου για μεγάλα χρονικά διαστήματα και να διατηρήσει τη συγκέντρωση των θυρεοειδικών ορμονών σε φυσιολογικά επίπεδα. Οι παρατηρήσεις αυτές δειχνουν την ικανότητα του θυρεοειδούς να εξασφαλίζει την ευθυρεοειδική κατάσταση του οργανισμού παρά τις ευρείες διακυμάνσεις στη διατροφική πρόσληψη ιωδίου.

137 ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΟΥ ΘΥΡΕΟΕΙΔΟΥΣ ΑΔΕΝΑ Η λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα ελέγχεται από την TSH που εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης : η έκκριση της TSH με τη σειρά ελέγχεται από την ορμόνη που προκαλεί απελευθέρωση της θυρεοτροφίνης (thyrotrophin releasing hormone -TRH) που εκκρίνεται από κύτταρα του υποθαλάμου. Η TSH διεγείρει την έκκριση θυρεοειδικών ορμονών και αυτές αναστέλλουν την έκκριση της TSH με μηχανισμούς αρνητικής ανατροφοδότησης.

138 Διέγερση του θυρεοειδούς αδένα από την TSH Η TSH συνδέεται με ειδικούς υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης των θυρεοειδικών κυττάρων. Πρόκειται για συνδεδεμένους με πρωτεΐνη G υποδοχείς, οι οποίοι διεγείρουν την αδενυλική κυκλάση και τη φωσφολιπάση C.

139 H TSH φαίνεται να δρα κυρίως μέσω της αδενυλικής κυκλάσης και συγκεκριμένα μέσω της κυκλικής 5’- μονοφωσφορικής αδενοσίνης (c-AMP), η οποία δρα ως δεύτερος αγγελιαφόρος της ορμόνης. Η TSH διεγείρει τον κυτταρικό μεταβολισμό και ασκεί μία τροφική δράση επί των κυττάρων του θυρεοειδούς, τόσο όσον αφορά το μέγεθος όσο και τη λειτουργία τους.

140 Η σύνδεση της TSH με τους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης προκαλεί τις εξής αλλαγές : 1. Αύξηση της ενδοκυττάριας συγκέντρωσης c-AMP. 2. Αύξηση της διαμεμβρανικής ροής ιόντων και συγκεκριμένα είδος ιόντων Na + και έξοδος ( αρχικά ) ιόντων ιωδίου. Παρατηρείται επίσης μετακίνηση ιόντων ασβεστίου (Ca +2 ) και διέγερση της καλμοδουλίνης.

141 3. Διέγερση διάφορων πρωτεϊνοκινάσων, οι οποίες καταλύουν τη φωσφορυλίωση πρωτεϊνών ή ενζύμων, με τη μεταφορά φωσφορικών ομάδων από το ATP. 4. Αυξημένη ιωδίωση της θυρεοσφαιρίνης λόγω της αυξημένης παραγωγής H 2 O 2 και αυξημένη έκκριση θυρεοειδικών ορμονών.

142 5. Αύξηση του μεγέθους των κυττάρων και του αριθμού των κυτταροπλασματικών σταγονιδίων κολλοειδούς. Συγχρόνως αυξάνεται ο αριθμός και η δραστηριότητα των μικρολαχνών του κορυφαίου τμήματος της κυτταρικής μεμβράνης.

143 6. Διέγερση του κυτταρικού μεταβολισμού, συμπεριλαμβανομένου αυτού των υδατανθράκων. Κινητοποιείται κυρίως η οδός της μονοφωσφορικής πεντόζης, δεδομένου ότι ο θυροειδής περιέχει ελάχιστα ποσά γλυκογόνου. Συγχρόνως διεγείρεται ο ρυθμός ανακύκλωσης των φωσφολιπιδίων.

144 7. Αυξημένη σύνθεση πρωτεϊνών ( συμπεριλαμβάνεται η θυρεοσφαιρίνη ) και RNA. 8. Όψιμη αύξηση της πρόσληψης ιωδίου, η οποία καθυστερεί γιατί για τη διέγερση της αντλίας ιωδίου απαιτείται η σύνθεση μίας συγκεκριμένης πρωτεΐνης. 9. Αυξημένη σύνθεση DNA αν και η in vitro μιτωτική δραστηριότητα των θυρεοειδικών κυττάρων του ενήλικα είναι περιορισμένη.

145 Τελικά η TSH αφενός διεγείρει τη σύνθεση νέων θυρεοειδικών ορμονών, αφετέρου αυξάνει την έκκριση τους από το θυρεοειδή. Τα αποτελέσματα αυτά εκδηλώνονται μέσα σε μία ώρα. Τα νεοσχηματισθέντα μόρια θυρεοσφαιρίνης είναι πιο κοντά στις μικρολάχνες του κορυφαίου τμήματος των θυρεοειδικών κυττάρων, με αποτέλεσμα να εκκρίνονται πριν από τα παλαιότερα μόρια θυρεοσφαιρίνης που βρίσκονται στο κέντρο του θυλακίου.

146 Η πρόσφατα ιωδιώμενη θυρεοσφαιρίνη που βρίσκεται στην περιφέρεια του θυρεοειδικού θυλακίου περιέχει μικρότερες ποσότητες ιωδίου απ ’ ότι η ώριμη θερμοσφαιρίνη και συνεπώς μεγαλύτερη αναλογία Τ 3 / Τ 4. Το φαινόμενο αυτό αποτελεί έναν πρόσθετο μηχανισμό αύξησης της θυρεοειδικής δράσης στους περιφερικούς ιστούς, αφού η διέγερση του θυρεοειδούς και η αυξημένη παραγωγή και σύνθεση θυρεοσφαιρίνης συνοδεύονται από αυξημένη απελευθέρωση της βιολογικά δραστικής Τ 3.

147 Η έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών Η θυρεοσφαιρίνη του κολλοειδούς προσλαμβάνεται από τα θυρεοειδικά κύτταρα και με τη βοήθεια λυσοσωμικών ενζύμων διασπάται στις ιωδοθυρονίνες, οι οποίες στην συνέχεια απελευθερώνονται και εισέρχονται στην κυκλοφορία.

148 Σχηματισμός σταγονιδίων κολλοειδούς στο κυτταρόπλασμα των θυρεοειδικών κυττάρων : Η κυτταρική μεμβράνη του κορυφαίου τμήματος των θυρεοειδικών κυττάρων καλύπτεται από μικρολάχνες και ψευδοπόδια. Όταν ο θυρεοειδής διεγείρεται, ο αριθμός και το μήκος των μικρολαχνών αυξάνονται με αποτέλεσμα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο η παρυφή του κυττάρου να παρουσιάζει δομές που μοιάζουν με « ροδοπέταλα ».

149 Οι κυτταρικές αυτές προσεκβολές περικλείουν ποσότητες του κολλοειδούς που περιέχουν θυρεοσφαιρίνη, σχηματίζοντας έτσι κυτταροπλασματικά κυστίδια που ονομάζονται « σταγονίδια κολλοειδούς ». Η διαδικασία αυτή ονομάζεται ενδοκυττάρωση. Τα σταγονίδια κολλοειδούς διακρίνονται στο εσωτερικό δραστήριων θυρεοειδικών κυττάρων με τη χρώση PAS.

150 Με το ηλεκτρονικό μικροσκόπιο τα σταγονίδια κολλοειδούς ξεχωρίζουν από τα υπόλοιπα κυτταροπλασματικά οργανύλια ( π. χ τα λυσοσώματα ) γιατί τα μεγάλα άτομα ιωδίου που περιέχονται στο κολλοειδές απορροφούν τη δέσμη ηλεκτρονίων.

151 Μικροϊνίδια και μικροσωληνίσκοι : Οι κυτταροσκελετικές αυτές δομές βοηθούν στο σχηματισμό των σταγονιδίων κολλοειδούς και τη μετακίνηση τους στο εσωτερικό του θυρεοειδικού κυττάρου. Η προσθήκη TSH σε κυτταροκαλλιέργειες θυρεοειδικών κυττάρων προκαλεί μέσα σε λίγα λεπτά ορατές αλλαγές που οφείλονται στην εκτεταμένη αναδιοργανώση των μικροϊνιδίων και των μικροσωληνίσκων. Φάρμακα όπως η κυτοχαλασίνη και η κολχικίνη, τα οποία εμποδίζουν τη λειτουργία των κυτταροσκελετικών δομών, αναστέλλουν την έκκριση των θυρεοειδικών ορμονών.

152 Συγχώνευση των λυσοσωμάτων με τα σταγονίδια κολλοειδούς και απελευθέρωση των θυρεοειδικών ορμονών : Η διέγερση των θυρεοειδικών κυττάρων οδηγεί σε μετακίνηση των λυσοσωμάτων προς τα σταγονίδια κολλοειδούς και συγχώνευση των μεμβράνων των δύο αυτών κυτταροπλασματικών οργανυλλίων.

153 Τα υδρολυτικά ένζυμα των λυσοσωμάτων διασπούν τη θυρεοσφαιρίνη, απελευθερώνοντας ιωδοτυροσίνες, αμινοξέα και υδατάνθρακες. Οι ουσίες αυτές ανακυκλώνονται από τα θυρεοειδικά κύτταρα. Οι μονοϊωδοτυροσίνες και οι διιωδοτυροσίνες αποϊωδιώνονται από εξειδικευμένα ένζυμα των μικροσωμάτων, τις αφαλογονάσες, και το ιώδιο που απελευθερώνεται ανακυκλώνεται και επαναχρησιμοποιείται.

154 Το ανακυκλούμενο ιώδιο μπορεί να αποτελεί σημαντικό ποσοστό των ημερήσιων αναγκών του θυρεοειδούς. Ο μηχανισμός απελευθέρωσης των ιωδοθυρονινών δεν έχει ακόμη αποσαφηνιστεί. Διέρχονται από τη βασική μεμβράνη των θυλακίων και διά του τοιχώματος των θυριδωτών τριχοειδών εισέρχονται στην κυκλοφορία όπου συνδέονται με τις δεσμευτικές πρωτεΐνες του ορού.

155 ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΩΝ ΟΡΜΟΝΩΝ Εκδηλώσεις και αντιμετώπιση του υποθυρεοειδισμού : Ο υποθυρεοειδισμός μπορεί να οφείλεται είτε σε πάθηση του ίδιου του θυρεοειδούς ( πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός ), είτε, λιγότερο συχνά, σε μειωμένη διέγερση του αδένα λόγω ανεπάρκειας της υποφυσιακής TSH ( δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός ).

156 Τριτοπαθής υποθυρεοειδισμός, από δυσλειτουργία του υποθαλάμου, σπανίως παρατηρείται. Οι εκδηλώσεις του υποθυρεοειδισμού στους ενήλικες αποδίδονται κυρίως στα μειωμένα επίπεδα του κυτταρικού μεταβολισμού. Οι θυρεοειδικές ορμόνες είναι απαραίτητες για τη φυσιολογική ανάπτυξη του οργανισμού κατά την παιδική ηλικία, με αποτέλεσμα η έλλειψη τους κατά την περίοδο αυτή να εκδηλώνεται κυρίως με μειωμένο ανάστημα και παχυσαρκία.

157 Η έλλειψη των θυρεοειδικών ορμονών είναι ιδιαίτερα επικίνδυνη για το έμβρυο, γιατί μπορεί να οδηγήσει σε μη αναστρέψιμες νευρολογικές βλάβες ( κρετινισμός ), φαινόμενο δυστυχώς συχνό σε περιοχές της γης που δεν έχουν επαρκές ιώδιο. Στις δυτικές χώρες, η συχνότητα του νεογνικού υποθυρεοειδισμού ( σποραδικός κρετινισμός ), ο οποίος οφείλεται σε απλασία του θυρεοειδούς, εκτιμάται σε ένα περιστατικό ανά 4000 γεννήσεις.

158 Η πάθηση διαγιγνώσκεται εύκολα μετρώντας τα επίπεδα της TSH, τα οποία βρίσκονται αυξημένα. Η εξέταση αυτή αποτελεί πλέον τμήμα του τυπικού παρακλινικού ελέγχου που διενεργείται σε κάθε νεογέννητο. Η απλασία του θυρεοειδούς αντιμετωπίζεται με θεραπεία υποκατάστασης με Τ 4.

159 Ο υποθυρεοειδισμός αντιμετωπίζεται με από του στόματος χορήγηση 100 μ g T 4 /m 2 επιφάνειας σώματος ημερησίως. Στους ενήλικες χορηγούνται συνήθως ελαφρώς μικρότερες δόσεις (50 μ g ημερησίως ). Η υποκατάσταση των θυρεοειδικών ορμονών διαρκεί εφόρου ζωής.

160 Εκδηλώσεις και αντιμετώπιση του υπερθυρεοειδισμού Ο υπερθυρεοειδισμός ( θυρεοτοξικώση ) οφείλεται σε υπερλειτουργία του θυρεοειδούς, η οποία συνήθως είναι αυτοάνοσης αιτιολογίας ( νόσος του Graves) και σπανίως προκαλείται από αυξημένη έκκριση TSH. Οι περισσότερες εκδηλώσεις του υπερθυρεοειδισμού αποδίδονται στην αύξηση του μεταβολικού ρυθμού και στη β - αδρενεργική διέγερση των κυττάρων.

161

162 Όταν δεν οφείλεται σε αυτοάνοση διεργασία, ο υπερθυρεοειδισμός συνήθως συσχετίζεται με την εμφάνιση τοξικής οζώδους βρογχοκήλης ή τοξικού αδενώματος. Αντιθέτως, στη νόσο του Graves η διόγκωση του θυρεοειδούς είναι συμμετρική και διάχυτη. Ωστόσο ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν οζώδη ασύμμετρη βρογχοκήλη και συγχρόνως οφθαλμικές εκδηλώσεις της νόσου του Graves ( οφθαλμική μορφή της νόσου ).

163 Η θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού διαρκεί 6 περίπου εβδομάδες. Δεδομένου ότι η νόσος του Graves είναι αυτοάνοσο νόσημα, σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών υποχωρεί αυτόματα. Συνήθως οι ασθενείς λαμβάνουν αντιθυρεοειδική αγωγή για κάποιο διάστημα ( π. χ ένα έτος ), η οποία στη συνέχεια διακόπτεται για να διαπιστωθεί αν η νόσος υποχώρησε.

164 Ωστόσο οι συχνές νοσηλείες πολλές φορές αποτελούν πρόβλημα, ιδιαίτερα κατά την εφηβεία. Ένα σύνηθες σχήμα είναι η χορήγηση υψηλών δόσεων ενός αντιθυρεοειδικού σκευάσματος, όπως η καρβιμαζόλη, σε συνδυασμό με Τ 4. Το σχήμα αυτό αναφέρεται χαρακτηριστικά ως « σχήμα αναστολής - υποκατάστασης », εξασφαλίζει την ευθυρεοειδική κατάσταση του ασθενούς και αυξάνει την πιθανότητα αυτόματης υποχώρησης της νόσου.

165 Σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό που δεν οφείλεται σε νόσο του Graves, πολλές φορές δεν περιμένουμε ιδιαίτερα και εφαρμόζουμε ριζικότερες θεραπείες, π. χ χειρουργική αφαίρεση του αδένα ή καταστροφή του με ραδιενεργό ιώδιο. Η χειρουργική αφαίρεση του θυρεοειδούς προτιμάται στις ηλικίες έως 45 ετών.

166 Το 15% των χειρουργηθέντων ασθενών ( και το μεγαλύτερο ποσοστό των παιδιών ) καθίστανται υποθυρεοειδικοί, αλλά αυτό δεν αποτελεί ιδιαιτερό πρόβλημα γιατί αντιμετωπίζεται εύκολα με θεραπεία υποκατάστασης μεΤ 4. Επιπλοκές της χειρουργικής επέμβασης είναι η πάρεση των φωνητικών χορδών και ο υποπαραθυρεοειδισμός, λόγω της γειτνίασης του θυρεοειδούς αδένα με τους παραθυρεοειδείς αδένες και το παλίνδρομο λαρυγγικό νεύρο. Σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας προτιμάται η καταστροφή του αδένα με χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου.

167 Παθογένεια των παθήσεων του θυρεοειδούς Αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες : Σε περιοχές με επάρκεια ιωδίου οι περισσότερες περιπτώσεις θυρεοειδοπάθειας είναι αυτοάνοσης αιτιολογίας. Αυτοάνοσα νοσήματα χαρακτηρίζουμε αυτά που οφείλονται στην απώλεια της ανοσοανοχής, δηλαδή της ικανότητας του ανοσολογικού συστήματος να αναγνωρίζει τους ιστούς του οργανισμού και να μην αντιδρά στα αντιγόνα τους.

168 Οι αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες ανήκουν σε μία κατηγορία αυτοάνοσων νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από ανάπτυξη αντισωμάτων κατά συγκεκριμένων οργάνων, 1. ανεύρεση των αντισωμάτων αυτών στην κυκλοφορία και 2. λεμφοκυτταρική διήθηση των συγκεκριμένων ιστών και οργάνων.

169 Αλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα και ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, δεν στρέφονται κατά συγκεκριμένων οργάνων. Τα παραγόμενα αυτοναντισώματα στρέφονται κατά ευρέως διαδεδομένων αντιγόνων με αποτέλεσμα οι αντίστοιχες εκδηλώσεις να είναι πολυσυστηματικές.

170 Οι αυτοάνοσες θυροειδοπάθειες είναι συχνές και οδηγούν είτε σε υποθυρεοειδισμό, π. χ θυρεοειδίτιδα Hashimoto, είτε υπερθυρεοειδισμό, π. χ νόσος του Graves. Το εκλυτικό αίτιο της αυτοάνοσης αντίδρασης παραμένει άγνωστο. Έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι τα θυρεοειδικά κύτταρα λειτουργούν ως αντιγονο - παρουσιαστικά κύτταρα.

171 Η υπόθεση αυτή βασίστηκε στη διαπίστωση ότι τα θυρεοειδικά κύτταρα ασθενών με θυρεοειδίτιδα Hashimoto ή νόσο του Graves εκφράζουν αντιγόνα του μείζονος συμπλέγματος ιστοσυμβατότητας II (MHC class II), τα οποία δεν εκφράζονται στα θυρεοειδικά κύτταρα ενός υγιούς ατόμου.

172 Τα παθολογικά αυτά κύτταρα μπορεί λοιπόν να παρουσιάζουν τα κυτταρικά τους αντιγόνα στα Τ - λεμφοκύτταρα, μία λειτουργία που κανονικά παρατηρείται στα μακροφάγα κατά την παρουσιάση ενός ανοσογόνου. Μία άλλη υπόθεση υποστηρίζει ότι η « παθολογική έκφραση των MHC II αντιγόνων » είναι δευτεροπαθής, οφείλεται στη λεμφοκυτταρική διήθηση του θυρεοειδούς, και ευθύνεται μάλλον για τη διαιώνιση της αυτοάνοσης διεργασίας παρά την έναρξη της.

173 Η αιτιολογία των υπόλοιπων εκδηλώσεων της αυτοάνοσης θυρεοειδοπάθειας, π. χ των οφθαλμικών εκδηλώσεων και του προκνημιαίου μυξοιδήματος της νόσου του Graves, παραμένει άγνωστη. Ίσως παρατηρείται διασταυρούμενη αντίδραση μεταξύ κάποιου θυρεοειδικού αντιγόνου και ενός αντιγόνου των οπισθοκογχικών ιστών π. χ των οφθαλμικών μυών.

174 Όπως και τα άλλα αυτοάνοσα, οι αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες έχουν οικογενή χαρακτήρα. Συσχετίζονται με συγκεκριμένα λευκοκυτταρικά αντιγόνα (HLA) και συγκεκριμένα η νόσος του Graves συσχετίζεται με το HLA-DW3 και η θυροειδίτιδα Hashimoto με το HLA- DR5.

175 Οι αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες αποτελούν το συχνότερο κλινικά σημαντικό αυτοάνοσο νόσημα της κοινότητας. Η επίπτωση τους αυξάνεται με την ηλικία του ασθενούς. Οι γυναίκες προσβάλλονται δέκα φορές συχνότερα από τους άνδρες.

176 Υπερθυρεοειδισμός, νόσος του Graves και θυρεοτοξίκωση Υπερθυρεοειδισμός εμφανίζεται στο 2% των γυναικών στο Ηνωμένο Βασίλειο, ενώ η συχνότητα του στους άνδρες είναι 10 φορές μικρότερη. Το 50% των περιπτώσεων υπερθυρεοειδισμού οφείλεται στη νόσο του Graves. Το ποσοστό αυτό μπορεί να ποικίλλει ανάλογα με την επάρκεια ιωδίου στη συγκεκριμένη περιοχή.

177 Ο παθοφυσιολογικός μηχανισμός του υπερθυρεοειδισμού αυτοάνοσης αιτιολογίας είναι αξιοσημείωτος : οφείλεται στη σύνδεση IgG1 αντισωμάτων με τον υποδοχέα της TSH ή πλησίον αυτού στην κυτταρική μεμβράνη των θυρεοειδικών κυττάρων, με αποτέλεσμα τη διέγερση της αδενυλικής κυκλάσης.

178 Αυτό οδηγεί σε υπετροφία των θυρεοειδικών κυττάρων, αυξημένη σύνθεση και έκκριση θυρεοειδικών ορμονών, και σε μερικές περιπτώσεις ανάπτυξη βρογχοκήλης. Τα εν λόγω αντισώματα ονομάζονται « αντισώματα διέγερσης του θυρεοειδούς » (thyroid stimulating antibodies – TSAb).

179 Πρωτοπεριγράφηκαν από τους Adams και Purves το 1956, οι οποίοι τα ονόμασαν « διεγέρτες του θυρεοειδούς μακράς δράσης » (long-acting thyroid stimulators - LATS) λόγω της μεγάλης λανθανούσας περιόδου μέχρι την έναρξη της δράσης τους και της παρατεταμένης διέγερσης του θυρεοειδούς, σε σύγκριση με την αντίστοιχη της TSH σε in vitro βιολογικά συστήματα.

180 Είναι τα μόνα γνωστά αυτοαντισώματα που μιμούνται τη δράση μίας ορμόνης του οργανισμού. Σε μητέρες με υψηλό τίτλο TSAb, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος τα αντισώματα να διέλθουν του πλακούντα και να προσβάλουν το έμβρυο. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε διέγερση του θυρεοειδύς του εμβρύου και ανάπτυξη υπερθυρεοειδισμού ( νεογνική θυρεοτοξίκωση ).

181 Η αντιμετώπιση των συμπτωμάτων θυρεοτοξίκωσης του νεογέννητου πρέπει να είναι άμεση. Τα συμπτώματα του νεογέννητου υποχωρούν σταδιακά καθώς τα μητρικά αντισώματα απομακρύνονται από την κυκλοφορία.

182 Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός : θυρεοειδίτιδα του Hashimoto και πρωτοπαθές μυξοίδημα Οι ασθενείς με θυρεοειδίτιδα Hashimoto αρχικά αναπτύσσουν βρογχοκήλη, ενώ το πρωτοπαθές μυξοίδημα δεν συνοδεύεται από ανάπτυξη βρογχοκήλης. Στη θυρεοειδίτιδα Hashimoto παρατηρείται εκτεταμένη λεμφοκυτταρική διήθηση του θυρεοειδούς και μεγάλη συγκέντρωση αντισωμάτων που στρέφονται κατά της θυρεοσφαιρίνης και της υπεροξειδάσης των θυρεοειδικών κυττάρων.

183 Τα αντισώματα που στρέφονται κατά της υπεροξειδάσης ονομάζονται και αντιμικροσωμιακά αντισώματα. Η προοδευτική καταστροφή των θυρεοειδικών θυλακίων ευθύνεται για την εμφάνιση του υποθυρεοειδισμού. Ο πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός δεν οφείλεται μόνο σε αυτοάνοσες παθήσεις, αλλά και σε άλλες καταστάσεις, όπως π. χ την αυξημένη ή μειωμένη πρόσληψη ιωδίου.

184 Η μειωμένη περιεκτικότητα των τροφών σε ιώδιο είναι σπάνια στις ανεπτυγμένες χώρες και συνήθως αντιρροπείται ικανοποιητικά από τους βιοχημικούς αντιρροπιστικούς μηχανισμούς του αδένα. Αυξημένη πρόσληψη ιωδίου μπορεί να παρατηρηθεί μετά από χορήγηση σκιαγραφικών μέσων και μπορεί να οδηγήσει σε παροδικά συμπτώματα υποθυρεοειδισμού.

185 Εκτός των παραπάνω περιπτώσεων, έχουν αναφερθεί ορισμένες σπάνιες περιπτώσεις συγγενούς ανεπάρκειας κάποιου ενζύμου που συμμετέχει στη σύνθεση των θυρεοειδικών ομρονών ( δυσορμονογένεση ), οι οποίες χαρακτηρίζονται από την εμφάνιση συγγενούς υποθυρεοειδισμού και βρογχοκήλης.

186 Νεοπλάσματα του θυρεοειδούς : καλοήθη αδενώματα και καρκινώματα του θυρεοειδούς Τα κύτταρα και τα θυλάκια του θυρεοειδούς αδένα δεν λειτουργούν όλα στον ίδιο βαθμό. Η ιστολογική εξέταση του θυρεοειδούς δείχνει ότι γειτονικά θυλάκια ή ακόμη και διαφορετικά κύτταρα του ίδιου θυλάκιου παρουσιάζουν άλλοτε άλλη δραστηριότητα, με αποτέλεσμα την ίδια χρονική στιγμή ορισμένα από αυτά να βρίσκονται σε ηρεμία και άλλα να λειτουργούν έντονα.

187 Το φαινόμενο αυτό χαρακτηρίζεται ως « μικροετερογένεια των θυρεοειδικών θυλακίων ». Η παθολογικά αυξημένη μικροετερογένεια οδηγεί σε « μακροετερογένεια », με αποτέλεσμα την εμφάνιση ενός ή περισσότερων τοξικών όζων που αποτελούνται από υπερδραστήρια θυρεοειδικά θυλάκια.

188 Η τοξική οζώδης βρογχοκήλη εκδηλώνεται με διάφορες μορφές. Ορισμένοι ασθενείς εμφανίζουν καλοήθη αδενώματα και άλλοι πολυοζώδη αδενώματα, τα οποία μπορεί να εκκρίνουν μεγάλα ποσά θυρεοειδικών ορμονών, οδηγώντας σε θυρεοτοξίκωση. Τα αδενώματα είναι αυτόνομα, δηλαδή η παραγωγή ορμονών δεν εξαρτάται από την ύπαρξη TSH ή TSAb.

189 Τα υπόλοιπα θυρεοειδικά θυλάκια είναι φυσιολογικά και μάλιστα υπολειτουργούν, λόγω των χαμηλών επιπέδων TSH. Τα αδενώματα είτε αφαιρούνται χειρουργικά είτε καταστρέφονται με ραδιενεργό ιώδιο. Η εκλεκτική καταστροφή των αυτόνομων αδενωμάτων είναι εφικτή λόγω της υπερλειτουργίας των κυττάρων τους και της καταστολής του υπόλοιπου υγιούς θυρεοειδικού ιστού.

190 Στα νεοπλάσματα του θυρεοειδούς αδένα περιλαμβάνονται τα λειτουργικά καλοήθη αδενώματα που περιγράψαμε προηγουμένως και τα λειτουργικά καρκινώματα, σπάνια θανατηφόρο, κακοήθες νεόπλασμα. Ορισμένα καρκινώματα του θυρεοειδούς διατηρούν ένα μέρος της ικανότητας των φυσιολογικών κυττάρων να προσλαμβάνουν ιώδιο και να συνθέτουν θυρεοειδικές ορμονές, αλλά όχι σε βαθμό που να παρουσιάζεται θυρεοτοξίκωση.

191 Τα καρκινώματα συνήθως προσλαμβάνουν πολύ μικρές ποσότητες ραδιενεργού ιωδίου και γιάυτό διακρίνονται ως ψυχροί όζοι στο σπινθηρογράφημα. Στους ενήλικες το 12% των ψυχρών όζων είναι κακοήθεις. Όταν υπάρχουν μεταστάσεις, η αφαίρεση του θυρεοειδούς και η επακόλουθη αύξηση της TSH επιτρέπουν τη διέγερση των μεταστατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν αρκετό ραδιενεργό ιώδιο για να επιτραπεί η εκλεκτική καταστροφή τους.

192 Διακρίνονται δύο μορφές καρκινωμάτων του θυρεοειδούς. Σε περιοχές με επάρκεια ιωίου η συχνότερη μορφή είναι τα θυλώδη καρκινώματα. Ιστολογικά αποτελούνται από άλλοτε άλλη αναλογία νεοπλασματικών θηλών και θυρεοειδικών θυλακίων.

193 Η δεύτερη μορφή είναι τα θυλακιώδη καρκινώματα, τ αοποία αποτελούνται από ένα μίγμα νεοπλασματικών θυλακίων που περιέχουν κολλοειδές, κενών λοβίων και αδενοκυψελών που περιέχουν νεοπλασματικά κύτταρα. Τα θυλακιώδη καρκινώματα είναι συχνότερα σε γεωγραφικές περιοχές που η διατροφική πρόσληψη ιωδίου είναι ανεπαρκής.

194 Στα παιδιά, η έκθεση του θυρεοειδούς σε ιονίζουσα ακτινοβολία μπορεί να οδηγήσει σε ανάπτυξη θυρεοειδικού καρκινώματος. Η ορθή χορήγηση ραδιενεργού ιωδίου για θεραπευτικούς σκοπούς σε ενήλικες δεν συσχετίζεται με την εμφάνιση καρκίνου του θυρεοειδούς.

195 ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ ΘΥΡΕΟΕΙΔΙΚΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑΣ Ο υποθυρεοειδισμός δεν συνοδεύεται από ιδιαίτερες κλινικές εκδηλώσεις στην έναρξη του. Συνεπώς η διάγνωση του, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς, βασίζεται εν πολλοίς στην εργαστηριακή διερεύνηση της θυρεοειδικής λειτουργίας. Από την άλλη πλευρά, οι κλινικές εκδηλώσεις της θυρεοτοξίκωσης είναι χαρακτηριστικές, αλλά η διαφορική διάγνωση και η παρακολούθηση του ασθενούς βασίζονται και πάλι στις εργαστηριακές δοκιμασίες.

196 Ο βιοχημικός έλεγχος μπορεί επίσης να αποκαλύψει υποκλινικές διαταραχές της θυρεοειδικής λειτουργίας του ασθενούς γι ’ αυτό και συνιστάται η επανάληψη του σε τακτά χρονικά διαστήματα. Οι θυρεοειδικές ορμόνες και η TSH προσδιορίζονται με ανοσολογικές δοκιμασίες.

197 Οι δοκιμασίες αυτές εφαρμόζονται πλέον στην καθημερινή πράξη, σε βαθμό που οι « δοκιμασίες ελέγχου του θυρεοειδούς » αποτελούν μεγάλο ποσοστό του εργαστηριακού φόρτου – π. χ 40% ενός μέσου ανοσολογικού εργαστηρίου. Συχνά χρησιμοποιούνται διαγνωστικοί αλγόριθμοι, για την αποφυγή άσκοπων εξετάσεων, οι οποίοι πολλές φορές αρχίζουν με μία μέτρηση της TSH.

198 Μείωση της TSH συναντάται στον υπερθυρεοειδισμό και στο δευτεροπαθή ( και τριτοπαθή ) υποθυρεοειδισμό. Στη συνέχεια προσδιορίζεται η Τ 4 προκειμένου να διαπιστωθεί αν ο θυρεοειδής υπερλειτουργεί ή υπολειτουργεί.

199 Ωστόσο, σε ορισμένες περιπτώσεις υπερθυρεοειδισμού παρατηρείται αύξηση της Τ 3 χωρίς αντίστοιχη αύξηση της Τ 4, οπότε μπορεί να χρειαστεί μέτρηση της Τ 3. Η Τ 3 δεν είναι αξιόπιστος δείκτης υποθυρεοειδισμού, γιατί οι αντιρροπιστικοί μηχανισμοί μπορεί να διατηρούν τη συγκέντρωση της παρά την υπολειτουργία του αδένα.

200 Αντιθέτως τα αυξημένα επίπεδα της TSH συσχετίζονται σχεδόν πάντα με υποθυρεοειδισμό. Οι περιπτώσεις δευτεροπαθούς υπερθυρεοειδισμού από αυξημένα επίπεδα TSH είναι εξαιρετικά σπάνιες. Όταν η συγκέντρωση της TSH κυμαίνεται σε οριακές τιμές, πρέπει να μετράται η Τ 4, η οποία δείχνει αν ο ασθενής κινδυνεύει να καταστεί υποθυρεοειδικός.

201 Η δυσλειτουργία της υπόφυσης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε δευτεροπαθή υποθυρεοδισμό, ελέγχεται με λειτουργικές δοκιμασίες χορήγησης TRH. Όταν η βλάβη εντοπίζεται στην υπόφυση η χορήγηση TRH δεν έχει κανένα αποτέλεσμα, ενώ όταν η βλάβη εντοπίζεται στον υποθάλαμο ( τριτοπαθής υποθυρεοειδισμός ) παρατηρείται καθυστερημένη έκκριση TSH.

202 Η TSH προσδιορίζεται με ανοσομετρικές μοθόδους, ενώ ο προσδιορισμός των θυρεοειδικών ορμονών βασίζεται σε ανοσολογικές δοκιμασίες ανταγωνισμού σημασμένης και μη σημασμένης ορμόνης. Οι θυρεοειδικές ορμόνες συνδέονται με δεσμευτικές πρωτεΐνες του ορού.

203 Έχουμε τη δυνατότητα λοιπόν να μετρήσουμε είτε την ολική τους συγκέντρωση ( ΤΤ 3 και TT 4 ), είτε το ελεύθερο κλάσμα τους (fT 3 και fT 4. Υπάρχουν ειδικά τροποποιημένες ανοσολογικές δοκιμασίες που προσδιορίζουν τα επίπεδα των ελεύθερων ορμονών, τα οποία είναι και τα πλέον διαγνωστικά, δεδομένου ότι τα κύτταρα - στόχοι επηρεάζονται μόνο από το ελεύθερο κλάσμα.

204 Η μέτρηση των TT 3 και TT 4 μπορεί να οδηγήσει σε εσφαλμένα συμπεράσματα γιατί εξαρτάται απότ η συγκέντρωση των δεσμευτικών πρωτεϊνών, η οποία επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες. Π. χ στην κύηση η συγκέντρωση των δεσμευτικών πρωτεΐνών αυξάνεται με αποτέλεσμα η ολική συγκέντρωση των θυρεοειδικών ορμονών να αυξάνεται σε επίπεδα υπερθυρεοειδισμού, ενώ το ελεύθερο κλάσμα δείχνει ότι ο ασθενής είναι ευθυρεοειδικός.

205 Ωστόσο τεχνικά σφάλματα μπορεί να εμφανιστούν και στις δοκιμασίες προσδιορισμού των ελεύθερων θυρεοειδικών ορμονών, υπό ορισμένες ασυνήθεις συνθήκες, π. χ σε περιπτώσεις εξαιρετικά ανώμαλων μορφών ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφορία. Οι διαπιστώσεις αυτές έχουν αυξήσει το κύρος της TSH ως δείκτη της θυρεοειδικής λειτουργίας.

206 Η αντίσταση των περιφερικών ιστών στις θυρεοειδικές ορμόνες είναι σπάνια. Συνήθως έχει οικογενή χαρακτήρα και μάλλον οφείλεται σε κάποια κληρονομούμενη ανωμαλία του ενδοκυττάριου υποδοχέα των θυρεοειδικών ορμονών. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να εμφανίζουν αύξηση του ελεύθερου κλάσματος και της ολικής συγκέντρωσης των θυρεοειδικών ορμονών, αλλά τα επίπεδα της TSH είναι φυσιολογικά.

207 Η αντιμετώπιση των παθήσεων του θυρεοειδούς απαιτούν μακροχρόνια παρακολούθηση του ασθενούς. Ο εργαστηριακός έλεγχος του θυρεοειδούς παίζει σημαντικό ρόλο στον καθορισμό της δοσολογίας, είτε ο ασθενής λαμβάνει θεραπεία υποκατάστασης, ε ίτε αντιθυρεοειδική αγωγή.

208 Επιπλέον βοηθά στον έλεγχο της συμμόρφωσης του ασθενούς. Η υπόφυση αντιδρά με καθυστέρηση στην αλλαγή της συγκέντρωσης των θυρεοειδικών ορμονών, με αποτέλεσμα η συγκέντρωση της TSH να είναι αυξημένη όταν ο ασθενής δεν λαμβάνει τακτικά τη θεραπεία υποκατάστασης και απλά παίρνει ένα δισκίο Τ 4 λίγο πριν την επίσκεψη του στον ιατρό.

209 Σε ορισμένες περιπτώσεις οργανικών ή ψυχιατρικών νοσημάτων ( τα οποία δε οφείλονται άμεσα στη θυρεοειδοπάθεια ), τα επίπεδα της ολικής και της ελεύθερης Τ 3 μπορεί να μειωθούν κάτω από τα φυσιολογικά όρια. Σε βαριές περίπτωσεις υποχωρούν και τα αντίστοιχα επίπεδα της Τ 4.

210 Ωστόσο τα επίπεδα της TSH είναι φυσιολογικά. Τα άτομα αυτά παρουσιάζουν το σύνδρομο του « άρρωστου ευθυρεοειδικού ». Η υποχώρηση του κυρίου νοσήματος συνοδεύεται από αποκατάσταση των Τ 3 και Τ 4, χωρίς καμμιά θεραπευτική παρέμβαση.

211 Λοιπός έλεγχος Η διάγνωση μίας θυρεοειδοπάθειας συχνά ακολουθείται από παρατεταμένη χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής, η οποία ειδικά στον υποθυρεοειδισμό διαρκεί εφόρου ζωής. Γι ’ αυτό συχνά εφαρμόζεται κάποια άλλη διαγνωστική προσπέλαση που περιλαμβάνει τον προσδιορισμό των θυρεοειδικών ορμονών της κυκλοφορίας.

212 Π. χ η διάγνωση του πρωτοπαθούς υποθυρεοειδισμού μπορεί να επιβεβαιωθεί με προσδιορισμό της fT 4. Η διερεύνηση των αιτιών του υπερ - ή υπό - θυρεοειδισμού απαιτεί περαιτέρω έλεγχο. Π. χ μπορούμε να αναζητήσουμε αντισώματα κατά της θυρεοσφαιρίνης ή της υπεροξειδάσης, τα οποία αυξάνονται στη θυρεοειδίτιδα Hashimoto.

213 Τα αντισώματα αυτά μπορούν να μετρηθούν με ειδικά kits που κυκλοφορούν στο εμπόριο. Όταν ο ασθενής δεν εμφανίζει τα κλασικά σημεία της νόσου του Graves, ο απεικονιστικός έλεγχος του θυρεοειδούς βοηθά στη διαφορική διάγνωση μεταξύ νόσου του Graves και μη αυτοάνοσης θυρεοτοξίκωσης.

214 Στην πρώτη περίπτωση το σπινθηρογράφημα δείχνει διάχυτη πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου, ενώ στη δεύτερη περίπτωση παρατηρείται εικόνα τοξικής πολυοζώδους βρογχοκήλης, δηλ. ύπαρξη πολλών θερμών όζων. Όταν η θυρεοτοξίκωση οφείλεται σε ένα μόνο όζο στο σπινθηρογράφημα εντοπίζεται ένας μόνο θερμός όζος.

215 Σε περίπτωση που τα σπινθηρογραφικά ευρήματα δεν είναι σαφή μπορούμε να προσδιορίσουμε τα επίπεδα των TSAb. Η δοκιμασία αυτή παρουσιάζει τεχνικές δυσκολίες και δεν είναι ευρέως διαθέσιμη. Αντ ’ αυτής κυκλοφορούν kits που ελέγχουν τα επίπεδα των αντισωμάτων κατά τον υποδοχέα της TSH.

216 Βασίζονται στον ανταγωνισμό μεταξύ των συγκεκριμένων αντισωμάτων και μορίων σημασμένης TSH για τους υποδοχείς της TSH. Ωστόσο τα επίπεδα των αντισωμάτων δεν σχετίζονται πάντα με το βαθμό διέγερσης των υποδοχέων της TSH. Π. χ υπάρχουν αντισώματα που συνδέονται in vivo με τους υποδοχείς, χωρίς να τους διεγείρουν, με αποτέλεσμα να μπλοκάρουν τη δράση της TSH και να προκαλούν υποθυρεοειδισμό και όχι υπερθυρεοειδισμό.

217 Τα επίπεδα της θυρεοσφαιρίνης στην κυκλοφορία μπορούν να προσδιοριστούν με ανοσολογικές μεθόδους. Κανονικά η θυρεοσφαιρίνη περιορίζεται στα θυρεοειδικά θυλάκια, οπότε η συγκέντρωση της στην κυκλοφορία είναι χαμηλή.

218 Μπορεί να βρεθεί αυξημένη σε ασθενείς με υπερθυρεοειδισμό, με μία ευμεγέθη πολυοζώδη βρογχοκήλη ή σε συγκεκριμένες μορφές θυρεοειδικών καρκινωμάτων. Στην περίπτωση ασθενών με θυλώδες ή θυλακιώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς τα επίπεδα της θυρεοσφαιρίνης στην κυκλοφορία αποτελούν δείκτη της πορείας της νόσου.

219 Π. χ η αύξηση τους μετά από ολική θυρεοειδεκτομή αποτελεί ένδειξη μετάστασης. Τέλος, μερικές φορές η ασυνέπεια μεταξύ εργαστηριακού ελέγχου του θυρεοειδούς και κλινικής εικόνας μπορέι να οφείλεται στην έλλειψη, τη περίσσεια ή την ύπαρξη ανώμαλων μορφών δεσμευτικών πρωτεϊνών. Αυτό μπορεί να εξακριβωθεί με ηλεκτροφόρηση των πρωτεϊνών του ορού, απομόνωση των δεμευτικών ορμονών της Τ 3 και της Τ 4 και προσδιορισμό τους.