Ασθενής τελικού σταδίου: Παθογένεια και προγνωστικοί παράγοντες όγκων στομάχου και παχέος εντέρου Α.Χ. Τσαμαντάς Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστημίου.

Παρουσίαση με θέμα: "Ασθενής τελικού σταδίου: Παθογένεια και προγνωστικοί παράγοντες όγκων στομάχου και παχέος εντέρου Α.Χ. Τσαμαντάς Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστημίου."— Μεταγράφημα παρουσίασης:

1 Ασθενής τελικού σταδίου: Παθογένεια και προγνωστικοί παράγοντες όγκων στομάχου και παχέος εντέρου Α.Χ. Τσαμαντάς Εργαστήριο Παθολογικής Ανατομικής Πανεπιστημίου Πατρών Δεκέμβριος 2014

2 Όγκοι στομάχου sΟι όγκοι που προέρχονται από το επιθήλιο επικρατούν των μεσεγχυματικών όγκων. sΑνάμεσα στους κακοήθεις όγκους του στομάχου, το καρκίνωμα είναι το πιο συχνό (90-95%) και το πιο σημαντικό. sΕπόμενα στη σειρά συχνότητας είναι τα λεμφώματα και τα καρκινοειδή (4% και 3% αντίστοιχα) και οι μεσεγχυματικοί ατρακτοκυτταρικοί όγκοι (2%).

3 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟ ΓΑΣΤΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Αδενοκαρκίνωμα εντερικού τύπου –Δίαιτα Νιτρίτες που προέρχονται από νιτρώδη (που βρίσκονται στην τροφή και το πόσιμο νερό, και χρησιμοποιούνται ως συντηρητικά στις κονσέρβες κρεάτων) μπορεί να υποστούν νιτροποίηση και να σχηματίσουν νιτροσαμίνες και νιτροσαμίδια. –Καπνιστές τροφές και λαχανικά τουρσί. –Εκσεσημασμένη λήψη αλατιού –Χρόνια γαστρίτιδα με εντερική μεταπλασία Λοίμωξη από H. Pylori Κακοήθης αναιμία –Μεταβαλλόμενη ανατομία του στομάχου Μετά από υφολική άπω γαστρεκτομή

4 ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΓΙΑ ΤΟ ΓΑΣΤΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Αδενοκαρκίνωμα διαχύτου τύπου –Μη καθορισμένοι παράγοντες κινδύνου, εκτός από μία σπάνια κληρονομική μετάλλαξη της Ε- καντχερίνης –Λοίμωξη με H. Pylori και χρόνια γαστρίτιδα συχνά απούσες

5 Καρκίνωμα του στομάχου Η χρόνια γαστρίτιδα που σχετίζεται με λοίμωξη από Η. pylori παραμένει ένας μείζων παράγων κινδύνου για γαστρικό καρκίνωμα. Ο κίνδυνος είναι ειδικότερα υψηλός σε αυτούς όπου η χρόνια γαστρίτιδα περιορίζεται στο άντρο του στομάχου. Αυτοί οι ασθενείς εμφανίζουν σοβαρή γαστρική ατροφία, εντερική μεταπλασία και τελικά δυσπλασία και καρκίνο. Ο μηχανισμός με τον οποίο το H.pylori προκαλεί νεοπλασματική εξαλλαγή δεν είναι απολύτως ξεκάθαρος. Ίσως, η χρόνια φλεγμονή να απελευθερώνει ελεύθερες ρίζες οι οποίες βλάπτουν το DNA και οι επακόλουθες μεταλλάξεις να οδηγούν σε υπερπολλαπλασιασμό ο οποίος δεν ισσοροπείται με απόπτωση.

6 Μοριακά γενετικά δεδομένα s Ο ανευπλοειδισμός είναι πιο συχνός στο καρκίνωμα εντερικού τύπου. s Μεταλλάξεις της Ε-καντχερίνης είναι παρούσες στο καρκίνωμα διαχύτου τύπου. s Μικροδορυφορική αστάθεια σε 20% των γαστρικών καρκινωμάτων στις ΗΠΑ (μεγαλύτερη ηλικία, εντόπιση στο άντρο πιο συχνή, πολυποειδ ής εμφάνιση, εντερικός τύπος, μικρότερη επίπτωση λεμφαδενικών μεταστάσεων και χαμηλότερο στάδιο).

7 Μοριακά γενετικά δεδομένα s Σωματικές μεταλλάξεις του γονιδίου APC υπάρχουν μόνο σε 4% των αδενοκαρκινωμάτων σε σύγκριση με το 76% στα αδενώματα και τις δυσπλαστικές αλλοιώσεις. s Υπερέκφραση του προϊόντος του Κ-ras γονίδιου. s 5-15% θετική χρώση για cERBB2. s Απώλεια του p16 σε 25% (εντόπιση στο σώμα και λοίμωξη από EBV). s Έκφραση των bcl-2 και bax πιο συχνή στα καρκινώματα εντερικού τύπου. s Υπερέκφραση της κυκλίνης D1 πιο συχνά στα καρκινώματα εντερικού τύπου. s Ενίσχυση της έκφρασης της τελομεράσης.

8 Τύποι γαστρικού καρκινώματος

9 Αδενοκαρκίνωμα εντερικού τύπου

10 Νεοπλασματικά αδένια

11 Αδενοκαρκίνωμα διαχύτου τύπου (πλαστική λινίτις-στόμαχος μολυβδοσωλήνας) Signet ring κύτταρο

12 Αδενοκαρκίνωμα διαχύτου τύπου-πρώιμο γαστρικό καρκίνωμα

13 Signet ring κύτταρα

14 Αδενοκαρκίνωμα διαχύτου τύπου-προχωρημένο γαστρικό καρκίνωμα Νεοπλασματικά κύτταρα που διηθούν το μυϊκό χιτώνα

15 Προγνωστικοί παράγοντες sΣτάδιο όγκου: βάθος διήθησης (πρώιμο γαστρικό vs προχωρημένου) sΗλικία: νεαροί χειρότερη (καθυστέρηση-διάχυτος τύπος). sΧείλη: χειρότερη πρόγνωση ο διηθητικός τύπος. sΜέγεθος: εμμέσως, λόγω στενής συσχέτισης με το βάθος διήθησης. sΜικροσκοπικός τύπος και βαθμός κακοήθειας. sΦλεγμονώδης αντίδραση: καλύτερη πρόγνωση (παρουσία S100+ κυττάρων Langerhans). sΠερινευρική διήθηση: χειρότερη πρόγνωση σε Τ2 όγκους

16 Προγνωστικοί παράγοντες sΠροσβολή επιχώριων λεμφαδένων. sΤύπος χειρουργικής επέμβασης: καλύτερη πρόγνωση η ριζική υφολική γαστρεκτομή και η ριζική λεμφαδενεκτομή. sDNA πλοειδισμός και κυτταρικός πολλαπλασιασμός. scERBB2: ανεξάρτητος παράγοντας για χειρότερη πρόγνωση. sΥπερέκφραση του p53 σχετίσθηκε με χειρότερη πρόγνωση σε μελέτη από το Ηνωμένο Βασίλειο. sΈκφραση της καθεψίνης D: χειρότερη πρόγνωση. sp27: χειρότερη πρόγνωση.

17 Όγκοι εντέρου Μη νεοπλασματικοί (καλοήθεις) πολύποδες Υπερπλαστικοί πολύποδες Αμαρτωματώδεις πολύποδες Νεανικοί πολύποδες Πολύποδες Peutz-Jeghers Φλεγμονώδεις πολύποδες Λεμφικοί πολύποδες Νεοπλασματικές επιθηλιακές βλάβες Καλοήθεις πολύποδες Αδένωμα* Κακοήθεις βλάβες Αδενοκαρκίνωμα* Καρκινοειδής όγκος Καρκίνωμα του πρωκτού Μεσεγχυματικές βλάβες Στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού (καλοήθεις ή κακοήθεις) Άλλες καλοήθεις βλάβες Λίπωμα Νευρίνωμα Αιμαγγείωμα Σάρκωμα Kaposi Λέμφωμα

18 Όγκοι εντέρου sΟι επιθηλιακοί όγκοι του εντέρου αποτελούν μείζονα αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. sΤο παχύ έντερο, συμπεριλαμβανομένου του ορθού, «φιλοξενεί» τα περισσότερα πρωτοπαθή νεοπλάσματα από κάθε άλλο όργανο του σώματος. sΟ ορθοκολικός καρκίνος έρχεται δεύτερος μετά από το βρογχογενές καρκίνωμα στην λίστα των «φονικών» καρκίνων. Τα αδενοκαρκινώματα αποτελούν τη μεγαλύτερη πλειοψηφία των ορθοκολικών καρκίνων και αντιπροσωπεύουν το 70% όλων των κακοηθειών που αναπτύσσονται στη γαστρεντερική οδό. sΠεριέργως, το λεπτό έντερο είναι μια ασυνήθης περιοχή ανάπτυξης όγκων, παρά το μεγάλο μήκος του και τη μεγάλη περιεκτικότητά του σε διαιρούμενα κύτταρα του βλεννογόνου.

19 Ορθοκολική καρκινογένεση Η μελέτη της ορθοκολικής καρκινογένεσης έχει προσφέρει θεμελιώδη συμπεράσματα όσον αφορά τους γενικούς μηχανισμούς προόδου ενός καρκινώματος. Σήμερα πιστεύεται ότι υπάρχουν δύο παθογενετικώς διακριτές οδοί για την εμφάνιση και ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου, όπου και οι δύο εμπλέκουν την σταδιακή συσσώρευση πολλαπλών μεταλλάξεων. Όμως, τα γονίδια που εμπλέκονται και οι μηχανισμοί με τους οποίους συσσωρεύονται οι μεταλλάξεις είναι διαφορετικοί.

20 Ορθοκολική καρκινογένεση Η πρώτη οδός, που ορισμένες φορές καλείται οδός APC/β- κατενίνης, χαρακτηρίζεται από χρωμοσωμιακή αστάθεια η οποία οδηγεί σε σταδιακή συσσώρευση των μεταλλάξεων σε μία σειρά ογκογονιδίων και ογκοκατασταλτικών γονιδίων. Η μοριακή εξέλιξη του καρκίνου του παχέος εντέρου κατά μήκος αυτής της οδού συμβαίνει διαμέσου μιας σειράς μορφολογικώς αναγνωρίσιμων σταδίων. Αρχικά, υπάρχει πολλαπλασιασμός του επιθηλίου εντοπισμένος στο παχύ έντερο. Αυτός ακολουθείται από το σχηματισμό μικρών αδενωμάτων τα οποία προοδευτικά μεγαλώνουν, γίνονται περισσότερο δυσπλαστικά και τελικά μετατρέπονται σε διηθητικά καρκινώματα. Αυτό αναφέρεται ως η αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος. Οι γενετικές συσχετίσεις αυτού της οδού είναι ως ακολούθως:

21 Αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος

22 Ορθοκολική καρκινογένεση Απώλεια του APC ογκοκατασταλτικού γονιδίου. Αυτό πιστεύεται ότι είναι το πρωϊμότερο γεγονός στον σχηματισμό των αδενωμάτων. Θυμηθείτε ότι στα σύνδρομα Gardner και Fap, οι μεταλλάξεις βλαστικής σειράς στο γονίδιο APC, δίδουν γένεση σε εκατοντάδες αδενώματα τα οποία εξελίσσονται για να σχηματίσουν καρκινώματα.

23 Ορθοκολική καρκινογένεση Και τα δύο ανάτυπα του γονιδίου APC πρέπει να απουσιάζουν ώστε να αναπτυχθούν αδενώματα. Το φυσιολογικό APC προάγει την αποδόμηση της β- κατενίνης. Με απώλεια της λειτουργίας του APC η συσσωρευμένη β-κατενίνη αντιμετατίθεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί τη μετάφραση διαφόρων γονιδίων, όπως το MYC και η κυκλίνη D1, τα οποία επάγουν τον πολλαπλασισμό του επιθηλίου. Οι μεταλλάξεις του APC είναι παρούσες σε 80% των σποραδικών καρκινωμάτων του παχέος εντέρου.

24 Ορθοκολική καρκινογένεση Μετάλλαξη του Κ- RAS. Το γονίδιο Κ- RAS κωδικοποιεί ένα μόριο μεταγωγής σημάτων που ταλαντεύεται μεταξύ μιας κατάστασης ενεργοποιημένης τριφωσφορικής γουανοσίνης και μιας κατάστασης ανενεργής διφωσφορικής γουανοσίνης. Το μεταλλαγμένο Κ-RAS παγιδεύεται σε μια ενεργοποιημένη κατάσταση που μεταβιβάζει μιτωτικά σήματα και εμποδίζει την απόπτωση. Η μετάλλαξη Κ- RAS ακολουθεί τυπικά την απώλεια APC. Μεταλλάσσεται σε λιγότερο από 10% των αδενωμάτων κάτω από 1 εκατ., σε 50% των αδενωμάτων μεγαλύτερων από 1εκατ., και σε 50% των καρκινωμάτων.

25 Ορθοκολική καρκινογένεση Εξάλειψη 18q21. Η απώλεια ενός υποτιθέμενου ογκοκατασταλτικού γονιδίου στo 18q21 έχει παρατηρηθεί σε 60-70% των καρκίνων του παχέος εντέρου. Τρία γονίδια έχουν χαρτογραφηθεί σε αυτήν την χρωμοσωμική περιοχή: το DCC (που εξαλείφεται στο καρκίνωμα του παχέος εντέρου), το DPC4/SMAD4 (που εξαλείφεται στο καρκίνωμα του παγκρέατος), και το SMAD2. Δεν είναι ξεκάθαρο ποιο από αυτά τα γονίδια έχει σημασία στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου. Το DCC κωδικοποιεί ένα μόριο προσκόλλησης κυττάρων που ονομάζεται netrin-1, το οποίο περιλαμβάνεται στην αξονική καθοδήγηση. Το DPC/SMAD4 και το SMAD2 κωδικοποιεί τα συστατικά της οδού μεταγωγής σήματος του TGFβ. Επειδή η μεταγωγή σήματος του TGF φυσιολογικά αναστέλλει τον κυτταρικό κύκλο, η απώλεια αυτών των γονιδίων μπορεί να επιτρέψει την ασυγκράτητη ανάπτυξη των κυττάρων.

26 Ορθοκολική καρκινογένεση Απώλεια του TP53. Η απώλεια αυτού του ογκοκατασταλτικού γονιδίου παρατηρείται σε 70- 80% σε περιπτώσεις καρκίνων του παχέος εντέρου, ωστόσο, παρόμοιες βλάβες δεν είναι συχνές στα αδενώματα, γεγονός που εισηγείται ότι οι μεταλλάξεις του TP53 εμφανίζονται αργά στην ορθοκολική καρκινογένεση. Η αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος όπως περιγράφηκε ευθύνεται περίπου για 80% των σποραδικών ορθοκολικών καρκίνων.

27 Ορθοκολική καρκινογένεση Η δεύτερη οδός χαρακτηρίζεται από γενετικές βλάβες στα γονίδια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών του DNA. Εμπλέκεται στο 10-15% των σποραδικών περιπτώσεων.

28 Ορθοκολική καρκινογένεση Όπως και στο σχήμα APC/β-κατενίνης, υπάρχει συσσώρευση μεταλλάξεων, αλλά τα εμπλεκόμενα γονίδια είναι διαφορετικά και, αντίθετα με την αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος δεν υπάρχουν ξεκάθαρα αναγνωρίσιμες μορφολογικές συσχετίσεις. Η ελαττωματική επιδιόρθωση του DNA που προκαλείται από την απενεργοποίηση γονιδίων επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών του DNA είναι το θεμελιώδες και το πιθανότερο το αρχικό γεγονός στους ορθοκολικούς καρκίνους που «ταξιδεύουν» σε αυτή την οδό.

29 Ορθοκολική καρκινογένεση Κληρονομικές μεταλλάξεις σε ένα από τα πέντε γονίδια επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών του DNA (MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, και PMS2) προκαλούν το κληρονομικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου που δεν σχετίζεται με πολυποδίαση (HNPCC). Από αυτά τα γονίδια, το MLH1 είναι το πιο συχνά εμπλεκόμενο στα σποραδικά καρκινώματα του παχέος εντέρου.

30 Ορθοκολική καρκινογένεση Η απώλεια των γονιδίων επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών του DNA οδηγεί σε μία κατάσταση υπερμετάλλαξης στην οποία απλές επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες DNA, οι οποίες καλούνται μικροδορυφόροι, είναι ασταθείς κατά τη διάρκεια αναδιπλασιασμού του DNA και δίδουν γένεση σε ευρείες μεταβολές σε αυτές τις επαναλήψεις. Η επακόλουθη μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) είναι η μοριακή υπογραφή της ελαττωματικής επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών του DNA, και έτσι αυτή η οδός αναφέρεται συχνά ως MSI οδός.

31 Ορθοκολική καρκινογένεση Οι περισσότερες μικροδορυφορικές αλληλουχίες ευρίσκονται σε μη κωδικοποιητικές περιοχές των γονιδίων και έτσι, μεταλλάξεις σε αυτά τα γονίδια είναι πιθανόν αβλαβείς. Όμως, ορισμένες μικροδορυφορικές αλληλουχίες εντοπίζονται στην κωδικοποιητική ή επαγωγική περιοχή των γονιδίων και εμπλέκονται στη ρύθμιση της κυτταρικής ανάπτυξης. Τέτοια γονίδια περιλαμβάνουν τον υποδοχέα τύπου ΙΙ του TGFβ και το BAX. Η απώλεια της επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών οδηγεί στη συσσώρευση των μεταλλάξεων σε αυτά και άλλα ρυθμιστικά της ανάπτυξης γονίδια, οδηγώντας στην εμφάνιση των ορθοκολικών καρκινωμάτων.

32 Ορθοκολική καρκινογένεση Αν και δεν υπάρχει καμία εύκολα αναγνωρίσιμη αλληλουχία αδενώματος-καρκινώματος που να υποδεικνύει όγκους που εμφανίζονται από ελλείμματα στην επιδιόρθωση αταίριαστων ζευγών, έχει παρατηρηθεί ότι ορισμένοι από τους καλούμενους υπερπλαστικούς πολύποδες που εμφανίζονται στο δεξιό τμήμα του παχέος εντέρου έχουν μικροδορυφορική αστάθεια και μπορεί κάλλιστα να είναι προκαρκινωματώδεις. Οι πλήρως ανεπτυγμένοι όγκοι οι οποίοι εμφανίζονται μέσω της οδού επιδιόρθωσης αταίριαστων ζευγών έχουν ορισμένα διακριτά μορφολογικά χαρακτηριστικά, περιλαμβανομένης της εντόπισης στο εγγύς παχύ έντερο, της βλεννώδους ιστολογίας και της διήθησης από λεμφοκύτταρα. Γενικά, αυτοί οι όγκοι έχουν καλύτερη πρόγνωση από αυτήν που έχουν οι όγκοι που αντιστοιχούν στο στάδιο και αναπτύσσονται διαμέσου της οδού APC/β-κατενίνης.

33 Αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου

34 Αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου. Νεοπλασματικά αδένια.

35 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία Ι κατά AJC s Κατηγορία ΙIA κατά AJC s Κατηγορία ΙIB κατά AJC s Κατηγορία ΙII κατά AJC s Κατηγορία ΙV κατά AJC

36 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία Ι κατά AJC: Παράγοντες που χρησιμοποιούνται στην αντιμετώπιση των ασθενών και είναι επαρκούς σημασίας για την τροποποίηση του σταδίου κατά ΤΝΜ.

37 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία Ι κατά AJC s Στάδιο όγκου s Λεμφαδενική προσβολή s Επίπεδα ορού CEA (>5.0ng)

38 TNM Όγκος (Τ) 0=δεν υπάρχει is=in situ (περιορίζεται στον βλεννογόνο) 1=διήθηση του υποβλεννογόνιου 2=διήθηση του μυϊκού χιτώνα 3=διήθηση του υποορογόνιου ή του μη περοτοναϊκού περικολικού λίπους 4=διήθηση γειτονικών δομών. Λεμφαδένες (Λ) 0=δεν υπάρχουν 1=1-3 θετικοί περικολικοί αδένες 2=4 ή περισσότεροι περικολικοί αδένες 3=κάθε θετικός λεμφαδένας κατά μήκος μείζονος αιμοφόρου αγγείου Απομακρυσμένες μεταστάσεις (Μ) 0=δεν υπάρχει 1=κάθε απομακρυσμένη μετάσταση

39

40 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία ΙIA κατά AJC: Παράγοντες στους οποίους έχουν γίνει εκτεταμένες βιολογικές ή/και κλινικές μελέτες. Έχουν προγνωστική αξία για τη θεραπεία και πρέπει να αναφέρονται στην ιστοπαθολογική έκθεση.

41 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία ΙIA κατά AJC s «Απωθητικά» όρια όγκου και φλεγμονώδης αντίδραση. s Φλεβική αγγειακή διήθηση. s Περινευρική διήθηση. s Εγχειρητικά όρια (όριο στα περιορθικά μαλακά μόρια <2χιλ). s Βαθμός κακοήθειας (χαμηλός-υψηλός).

42 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία ΙIB κατά AJC: Επαρκείς μελέτες αλλά όχι επαρκής πιστοποίηση ώστε να ανήκουν στις κατηγορίες Ι και ΙΙΑ.

43 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία ΙIB κατά AJC s Μικροσκοπικός τύπος (βλεννώδες, αναπλαστικό, signet ring). s Έκφραση bcl-2 (καλύτερη πρόγνωση). s Απώλεια αλληλίων στο χρωμόσωμα 18q (χειρότερη πρόγνωση). s Έκφραση γονιδίων (μετάλλαξη στο Kras και υπερέκφραση του p21-υπερέκφραση p53-μη έκφραση p27-χειρότερη πρόγνωση).

44 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία ΙII κατά AJC: Παράγοντες οι οποίοι δεν πληρούν τα κριτήρια για τις κατηγορίες Ι και ΙΙ

45 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία ΙII κατά AJC s Μέγεθος όγκου. s Αγγειογένεση (προβλεπτικός παράγοντας υποτροπής). s Χείλος όγκου (μη πολυποειδές-χειρότερη πρόγνωση). s Αντιγόνα βλέννης MUC1 (ανεξάρτητος) και sialyl- Lewis (χ)-χειρότερη πρόγνωση. s Λεμφαδενικές μικρομεταστάσες (ανοσοϊστοχημεία ή RT-PCR για CEA.

46 Προγνωστικοί παράγοντες s Κατηγορία IV κατά AJC: Παράγοντες που μελετήθηκαν και δεν έδειξαν σταθερή προγνωστική σημασία.

47 Προγνωστικοί παράγοντες Κατηγορία IV κατά AJC s Ηλικία s Φύλο s Πολυεστιακότητα όγκου s Απόφραξη s DNA πλοειδισμός (ανευπλοειδισμός)