Νόννη Αφροδίτη Ιατρός Παθολογοανατόμος ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΜΗ ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ & ΔΙΗΘΗΤΙΚΩΝ ΑΛΛΟΙΩΣΕΩΝ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ Νόννη Αφροδίτη Ιατρός Παθολογοανατόμος

ΜΟΡΙΑΚΗ ΒΙΟΛΟΓΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Πολυσταδιακή καρκινογένεση Κεντρικός ρόλος των γενετικών αλλαγών Διάγνωση Θεραπεία Πρόληψη DNA μικροσυστοιχίες Βιολογικός χαρακτηρισμός Θεραπευτική απόφαση

Συσσώρευση γενετικών & επιγενών αλλοιώσεων ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ κληρονομικοί παράγοντες Καρκίνος μαστού ετερογενής νόσος περιβαλλοντικοί παράγοντες Συσσώρευση γενετικών & επιγενών αλλοιώσεων - ηλικία - παχυσαρκία Παράγοντες - λήψη αλκοόλ κινδύνου - έκθεση στα οιστρογόνα - μαστογραφική πυκνότητα - οικογενειακό ιστορικό Οικογενής τύπος 20% όλων των καρκίνων του μαστού διάκριτη παθογένεση με εμπλοκή ιδιαίτερων γονιδίων

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΗ Περίπου ½ των οικογενών καρκίνων οφείλονται σε γενετικές μεταλλάξεις ογκοκατασταλτικών γονιδίων, που διαφυλάσσουν τη γονιδιακή πιστότητα. 1. BRCA1 και BRCA2 2. Άλλα ογκοκατασταλτικά γονίδια σχετιζόμενα με σπάνια σύνδρομα οικογενούς καρκίνου p53, PTEN, ATM. 3. Επιπρόσθετα γονίδια χαμηλού έως μέτριου κινδύνου CHEK2, BRIP1, PALB2, NBS1, RAD50 και τα γονίδια επιδιόρθωσης MSH2 και MLH 120 γονίδια ελέγχου του κυτταρικού κύκλου υποψήφια γονίδια μεταβολισμού των στεροειδών ορμονών γονίδια γονίδια παθογενετικής οδού κυτταρικής σηματοδότησης

ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

BRCA1 & BRCA2 BRCA1 17q12-21 Κλασικά ογκοκατα- Ένα κληρονομούμενο αντίγραφο με έλλειμμα προδιάθεση ανάπτυξης καρκίνου. Η απώλεια του αλληλίου wild-type ογκογένεση Κωδικοποιούν μεγάλες πολυλειτουργικές πρωτείνες με πολλαπλές θέσεις αλληλεπίδρασης πρωτείνης με πρωτείνη.

BRCA1 3 κύρια λειτουργικά χαρακτηριστικά Αμινο-τελικό στρογγυλό άκρο κάνει ετεροδιμερή με την πρωτείνη BARD1 (BRCA1-associated ring domain 1). Δύο πυρηνικής εντόπισης σήματα και μια θέση πρόσδεσης για τa p53, MYC, Rb καθώς και μια BRCA1-αλληλεπιδρούσα πρωτείνη με το συστατικό CRAB1 (ZBRK1) βοηθά στη μεταγραφή. Μια μεγάλη περιοχή εντοπιζόμενη στο άκρο C, που απαιτείται για τον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου και για λειτουργίες που σχετίζονται με την επιδιόρθωση του DNA.

BRCA1 Παραμένει ασαφές ποια από τις πολλές λειτουργίες του συνεισφέρει στον ειδικό του ρόλο σαν κύριο γονίδιο ευαισθησίας για τον καρκίνο του μαστού και της ωοθήκης. Γενικά, σε συνδυασμό με άλλες πρωτείνες, το BRCA1 συνεισφέρει σε πολλές κυτταρικές λειτουργίες, συμπεριλαμβανομένων του ανασυνδυασμού των ομολόγων, της απάντησης στην καταστροφή του DNA, του ελέγχου του κυτταρικού κύκλου, της ρύθμισης της μεταγραφής, της τροποποίησης της χρωματίνης, του αναδιπλασιασμού των κεντροσωμάτων και της απενεργοποίησης του χρωμοσώματος Χ.

BRCA2 Περιέχει δύο σημεία πυρηνικής εντόπισης Συμμετέχει στις ακόλουθες λειτουργίες Επιδιόρθωση της διπλής έλικας Ανασυνδυασμός της μίτωσης και της μείωσης Ανασυνδυασμός του DNA Επιδιόρθωση ομολόγων Μεταγραφή Ανασυνδυασμός χρωματίνης Διπλασιασμός κεντροσωμάτων Κυτοκίνηση BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται λειτουργικά γονίδια προσοχής (care takers) βοηθούν στη γονιδιακή σταθερότητα μέσω πολλών οδών.

BRCA1 & BRCA2 >1000 μεταλλάξεις έχουν βρεθεί στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 Μεταλλάξεις στα BRCA1 και BRCA2 γενετική αστάθεια αλλαγές σε γονίδια – κλειδιά, συμπεριλαμβανομένων ογκοκατασταλτικών γονιδίων και / ή ογκογονιδίων.

BRCA1 / BRCA2 φορείς BRCA1 BRCA2 Οι γυναίκες που φέρουν μετάλλαξη κινδυνεύουν να αναπτύξουν καρκίνο μαστού ή ωοθηκών BRCA1 BRCA2 40-85% 10-63%

Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Κάποια κύρια παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά μπορούν να βοηθήσουν στη διάκριση των καρκινωμάτων μαστού σε εκείνα με μετάλλαξη στο BRCA1 και σε εκείνα με μετάλλαξη στο BRCA2.

Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Καρκινώματα μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Υψηλός βαθμός κακοήθειας Αυξημένος πυρηνικός πλειομορφισμός Υψηλός μιτωτικός δείκτης Μικρή σωληνώδη διαφοροποίηση Απωθητικού τύπου όρια στην περιφέρεια Λεμφοκυτταρική διήθηση Πρότυπο ανάπτυξης μυελοειδούς ή άτυπου μυελοειδούς καρκινώματος Μικρής έκτασης μη διηθητικό (in situ) καρκίνωμα Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 349(9064):1505-10, 1997 Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15):1138-45, 1998 Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999 Van de Vijver MJ. Breast Cancer Res 1(1):27-30, 1999 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 6(3):782-9, 2000

Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999

Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999

Παθολογοανατομικά χαρακτηριστικά Καρκινώματα μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Ετερογενή καρκινώματα Ειδικά χαρακτηριστικά Σχετικά υψηλού βαθμού κακοηθείας Μικρή σωληνώδη διαφοροποίηση Απωθητικά όρια στην περιφέρεια Μικρή μιτωτική δραστηριότητα Συσχέτιση με σωληνώδες / λοβιακό καρκίνωμα Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 349(9064):1505-10, 1997 Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15):1138-45, 1998 Lakhani SR et al. Breast Cancer Res 1(1):31-5, 1999 Van de Vijver MJ. Breast Cancer Res 1(1):27-30, 1999 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 6(3):782-9, 2000 Palacios J et al. Clin Cancer Res 9(10 Pt 1):3606-14, 2003

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Ορμονικοί υποδοχείς ER (-) χαρακτηριστικό σε 63-90% Θεωρήθηκε ότι σχετίζεται με τον υψηλό βαθμό κακοήθειας των καρκινωμάτων. Όμως, η απουσία ER είναι 4-8 φορές συχνότερη στα BRCA1 καρκινώματα απ’ ότι στα υψηλόβαθμης κακοήθειας (grade ΙΙΙ) σποραδικά καρκινώματα μαστού ER(-) 90% των BRCA1 καρκινωμάτων ER(-) 35% των σποραδικών καρκινωμάτων PR(-) 79% των BRCA1 καρκινωμάτων PR(-) 41% των σποραδικών καρκινωμάτων Lakhani SR et al. J Natl Cancer Inst 90(15):1138-45, 1998 Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Lidereau R et al. Cancer Res 60(5):1206-10, 2000 Palacios J et al. Clin Cancer Res 9(10 Pt 1):3606-14, 2003

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Ογκοκατασταλτικά γονίδια p53 Εμπλέκονται στην επιδιόρθωση της διπλής & έλικας του DNA, στο κυτταρικό σταμάτημα, BRCA1 στην απόπτωση και στη ρύθμιση της μεταγραφής Αυξημένη συχνότητα έκφρασης της p53 πρωτείνης σε BRCA1 καρκινώματα

P53(+) στο 37-77% των BRCA1 καρκινωμάτων Πιθανώς, οι BRCA1/2 μεταλλάξεις να επηρεάζουν τον τύπο και την κατανομή των p53 μεταλλάξεων στο καρκίνωμα του μαστού. Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Palacios J et al. Clin Cancer Res 9(10 Pt 1):3606-14, 2003

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη HER2 Η έκφραση του HER2 είναι πολύ σπάνια σε BRCA1 καρκινώματα HER2 με έκφραση 3+ στο 0-3,7% των BRCA1 καρκινωμάτων Με τη μέθοδο FISH 19% των BRCA1 καρκινωμάτων χαμηλό επίπεδο ενίσχυσης του γονιδίου Υψηλό επίπεδο ενίσχυσης του γονιδίου σε κανένα από τα BRCA1 καρκινώματα Μονοσωμία στο χρωμόσωμα 17 36-61% των BRCA1 καρκινωμάτων

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Θεωρείται, ότι η χαμηλή συχνότητα ενίσχυσης του HER2 γονιδίου σε BRCA1 καρκινώματα, μπορεί να οφείλεται σε μια φυσική συναπάλειψη του ενός αλληλίου του HER2 και των κοντινών αλληλουχιών, κατά τη διάρκεια της απώλειας της ετεροζυγωτίας, στη θέση του BRCA1. Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Απόπτωση Αποδιοργάνωση της απόπτωσης σπουδαίο ρόλο στην παθογένεση και στην ανάπτυξη των καρκινωμάτων του μαστού, καθώς και στην ανταπόκριση αυτών σε θεραπευτικές παρεμβάσεις. Συνήθης η έκφραση του bcl-2 σε ER(+) σποραδικά καρκινώματα μαστού. Bcl-2 και Bax χαμηλή αναλογία έκφρασης σε BRCA1 καρκινώματα. Αντίθετα, παρατηρείται υψηλό επίπεδο Caspase 3 σε BRCA1 καρκινώματα, η οποία γενικά σχετίζεται με όγκους υψηλού βαθμού κακοηθείας. Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Κυτταρικός κύκλος Η ανάπτυξη του κυτταρικού κύκλου ελέγχεται από κυκλινο-εξαρτώμενες κινάσες, οι οποίες ενεργοποιούνται από τις κυκλίνες και τους αναστολείς αυτών. Η κυκλίνη D1 συχνά εκφράζεται σε χαμηλού βαθμού κακοηθείας, ER(+) όγκους. Χαμηλό επίπεδο έκφρασης της κυκλίνης D1 σε BRCA1 καρκινώματα. Υπερέκφραση των κυκλινών Ε, Β1 και Α σχετίζεται με BRCA1 καρκινώματα. Επίσης, στα BRCA1 καρκινώματα εκφράζονται πρωτείνες του κυτταρικού κύκλου, όπως E2F6, SKP2 και TopoIIalpha. Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Βασικού τύπου φαινότυπος P-Cadherin βασικού Σε σποραδικά έκ- CK5/6 τύπου / καρκινώματα φραση CK14 μυοεπιθηλιακός CK17 φαινότυπος 15% όλων των διηθητικών καρκινωμάτων μαστού Αυτός ο φαινότυπος σχετίζεται με καρκινώματα μαστού ER(-) και ERBB2(-), αποτελώντας μια νέα ομάδα όγκων αρνητικών σε τρεις δείκτες (triple negative tumors)

Ο βασικού τύπου φαινότυπος σχετίζεται με μετάλλαξη του BRCA1. Από 292 καρκινώματα μαστού 76 με τριπλά αρνητικό προφίλ 40 με CK5/6(+) CK5/6(+) στο 88% των BRCA1 καρκινωμάτων CK5/6(+) στο 45% των σποραδικών καρκινωμάτων Σε πολυπαραγοντική ανάλυση: CK14(+) αποτελούν τους σημαντικότερους CK5/6(+) προβλεπτικούς παράγοντες για την ER(-) παρουσία BRCA1 μετάλλαξης Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 Lakhani SR et al. Clin Cancer Res 11(14):5175-80, 2005

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA1 μετάλλαξη P21 P27 EGFR Ki-67 Έχουν ταυτοποιηθεί 176 γονίδια, που εκφράζονται διαφορετικά σε BRCA1 και BRCA2 καρκινώματα Hedenfalk I et al. N Engl J Med 344(8):539-48,2001

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Ορμονικοί υποδοχείς Η έκφραση ER και PR σε BRCA2 καρκινώματα είναι ανάλογη με αυτή σε σποραδικά καρκινώματα. Το ποσοστό έκφρασης φαίνεται να ελαττώνεται αυξανομένης της ηλικίας των ασθενών. Πάντως, γενικά, τα BRCA2 καρκινώματα έχουν σε μεγαλύτερη συχνότητα θετικούς υποδοχείς οιστρογόνων. Αντικρουόμενα αποτελέσματα. Foulkes WD et al. J Natl Cancer Inst 95(19):1482-5, 2003 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη p53 Τα αποτελέσματα για τα BRCA2 καρκινώματα σε σχέση με μετάλλαξη του p53 γονιδίου δεν είναι τόσο σαφή όπως για τα BRCA1 καρκινώματα. Μετάλλαξη του p53 σε 29-63% των BRCA2 καρκινωμάτων σε 20% των σποραδικών Δεν υπάρχουν διαφορές στην εντόπιση των p53 μεταλλάξεων

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη HER2 Ποικίλα αποτελέσματα των μελετών Άλλοι μελετητές υποστηρίζουν, ότι η έκφραση του HER2 είναι πιο σπάνια στα BRCA2 καρκινώματα, επιβεβαιώνοντας αυτό από την απουσία γονιδιακής ενίσχυσης. Άλλοι θεωρούν, ότι η έκφραση του HER2 στα BRCA2 καρκινώματα είναι ανάλογη των σποραδικών καρκινωμάτων. Τα BRCA2 καρκινώματα σπάνια εμφανίζουν μονοσωμία του χρωμοσώματος 17, ενώ 20% αυτών είναι πολυσωμικά. Armes JE et al. Cancer Res 59:2011-17, 1999 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005 Honrado E et al. Oncol Hematol 59:27-39, 2006

Bcl-2 εκφράζονται σε BRCA2 καρκινώματα, επιβε- Απόπτωση Bcl-2 εκφράζονται σε BRCA2 καρκινώματα, επιβε- Bax βαιώνοντας την καλή τους συσχέτιση με τους υποδοχείς οιστρογόνων Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Πρωτείνες κυτταρικού κύκλου Η κυκλίνη D1 εκφράζεται στο 27% έως 55% των BRCA2 καρκινωμάτων. Σαφώς, η κυκλίνη D1 εκφράζεται συχνότερα στα BRCA2 καρκινώματα σε σχέση με τα BRCA1. Η έκφραση της κυκλίνης D1 είναι αναμενόμενη, εφόσον είναι πρωτείνη που προάγεται από τα οιστρογόνα, αποδεικνύοντας και πάλι τη συσχέτισή της με τα οιστρογόνα.

Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Cyclin D3 P27 P16 P21 CDK4 CDK2 CDK1

Δείκτες επιδιόρθωσης του DNA CHEK2 Εκφράζονται σε Ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά οικογενών διηθητικών καρκινωμάτων μαστού με BRCA2 μετάλλαξη Δείκτες επιδιόρθωσης του DNA CHEK2 Εκφράζονται σε RAD51 BRCA2 καρκινώματα Armes JE et al. Cancer Res 59:2011-17, 1999 Osin PP, Lakhani SR. Breast Cancer Res 1(1):36-40, 1999 Hedenfalk I et al. N Engl J Med 344(8):539-48,2001 Palacios J et al. Breast Cancer Res Treat 90(1):5-14, 2005

Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού Γονίδιο Συντόμευση Εντόπιση Λειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού BRCA1 (αυτοσωμικό επικρατόν) Breast Cancer gene 1 17q12-21 Επιδιόρθωση του DNA, μετενεργοποίηση Κληρονομικός καρκίνος μαστού / ωοθήκης Αμφοτερόπλευρος/πολυεστιακός όγκος μαστού Κίνδυνος καρκίνου προστάτη, παχέος εντέρου, ήπατος και οστών 60-85% κατά τη διάρκεια της ζωής 15-40% κίνδυνος για Ca ωοθήκης BRCA2 Breast Cancer gene 2 13q12-13 D1 Αναιμία Fanconi (προκαλούμενη από μετάλλαξη και των 2 αλληλίων) Καρκίνος ανδρικού μαστού, κίνδυνος Ca παγκρέατος, χοληδόχου, φάρυγγα, στομάχου, προστάτη και μελανώματος 37-84% (μέχρι τα 70) TP53 Tumor Protein 53 17q13.1 Ρύθμιση κυτταρι-κού κύκλου, από-πτωση, επιδιόρθωση DNA, απόπτωση Σύνδρομο Li-Fraumeni Κίνδυνος για Ca μαστού, σάρκωμα μαλακών μορίων, όγκους ΚΝΣ, Ca φλοιού επι-νεφριδίων, λευχαιμία & Ca προστάτη 50-80% (μέχρι τα 50) 90% σε επιζώντες με Li-Fraumeni

Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού Γονίδιο Συντόμευση Εντόπιση Λειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού hCHK2/CHEK2 (αυτοσωμικό επικρατόν) Cell-cycle-CHecKpoint Kinase 2 22q12.1 Απάντηση σε καταστροφή του DNA, ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου Σύνδρομο Li-Fraumeni Κίνδυνος για Ca μαστού, καρκίνος αντρικού μαστού, κίνδυνος Ca προστάτη και παχέος εντέρου Διπλάσιος στις γυναίκες Δεκαπλάσιος στους άντρες PTEN1?MMAC1/TEP1 Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome TEN 10q23.3 Φωσφατάση της τυροσινικής κινάσης Σύνδρομο Cowden 30-50% καρκίνος μαστού, αμάρτωμα, όγκος του θυρεοειδούς αδένα, του στοματικού βλεννογόνου, του ενδομητρίου και του εγκεφάλου 25-50% κατά τη διάρκεια της ζωής MSH2 MLH1 MutS Homolog protein 2 MutL Homolog protein 1 2p22-21 3p21.3 DNA MMR Σύνδρομο Muir-Torre Καρκίνωμα μαστού και παχέος εντέρου, όγκοι ΓΕΣ, ουροποιητικού και δέρματος 12% κατά τη διάρκεια της ζωής

Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού Γονίδιο Συντόμευση Εντόπιση Λειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού STK11/LKB1 (αυτοσωμικό επικρατόν) Serine/Threonine Protein Kinase 11 19p13.3 Κινάση σερίνης/θρεονίνης Σύνδρομο Peutz-Jeghers Καρκίνωμα μαστού, ωοθήκης, τραχήλου μήτρας, όρχεος και παχέος εντέρου, αμαρτωματώδεις πολύποδες 29-54% κατά τη διάρκεια της ζωής ATM (αυτοσωμικό recessive mode κληρονομικότητας) Ataxia-Telangiectasia Mutated 11q22.3 Επιδιόρθωση του DNA Αταξία-τηλεαγγειεκτασία Καρκίνος μαστού και ωοθήκης, λευχαιμία, λεμφώματα, ανοσοανεπάρκεια, ασαφείς πληροφορίες για τον καρκίνο στομάχου, παγκρέατος και ουροδόχου κύστης Διπλάσιος (υψηλότερος για γυναίκες >50) 15% των φορέων θα αναπτύξουν καρκίνο μαστού BRIP1 BRCA1 Interacting Protein C-terminus helicase1 17q22-q24 Σημείο ελέγχου FA-J Αναιμία Fanconi (προκαλείται από μετάλλαξη και στα 2 αλλήλια) Καρκίνος μαστού Διπλάσιος (υψηλότερος σε γυναίκες < 50)

Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού Γονίδιο Συντόμευση Εντόπιση Λειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού PALB2 (αυτοσωμικό recessive mode κληρονομικότητας) Partner and Localizer of BRCA2 16p12.1 Επιδιόρθωση του DNA FA-N Αναιμία Fanconi (προκαλείται από μετάλλαξη και στα 2 αλλήλια) Προδιαθέτει σε κακοήθειες παιδιών όπως όγκο Wilms και νευροβλάστωμα. Κίνδυνος για Ca προστάτη Καρκίνος μαστού αμφοτερόπλευρος και αντρικού μαστού Διπλάσιος (υψηλότερος σε γυναίκες < 50) RAD50 RAD50 homolog (S. cerevisiae) 5q31 Σύνδρομο Nijmegen Breakage (NBS) και λεμφώματα. Καρκίνος μαστού, ωοθήκης και προστάτη, λευχαιμία, κακόηθες μελάνωμα Τετραπλάσιος NBS1 Nijmegen Breakage Syndrome 1 (nibrin) 8q21 Καρκίνος μαστού, γυναικολογικός, στομάχου, προστάτη, λευχαιμία, κακόηθες μελάνωμα Διπλάσιος

Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού Γονίδιο Συντόμευση Εντόπιση Λειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού CASP8 CASPase 8 (Cysteine-Aspartic acid Protease 8) 2q33-q34 Απόπτωση Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,3% (οικογενής κίνδυνος) TGFB1 Transforming Growth Factor Beta 1 19q13.1 Πολλαπλασιασμός, απόπτωση, διαφοροποίηση 0,2% (οικογενής κίνδυνος) FGFR2 Fibroblast Growth Factor Receptor 2 10q26 Μιτογένεση, διαφοροποίηση Σϋνδρομο Crouzon, σύνδρομο Pfeiffer, κρανιοσυνόστωση, σύνδρομο Apert, σύνδρομο Jackson-Weiss,σύνδρομο Beare-Stevenson του χορίου, σύνδρομο Saethre-Chotzen και σύνδρομο κρανιοσυνόστωσης 16%

Γονίδια ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού Γονίδιο Συντόμευση Εντόπιση Λειτουργία της πρωτείνης Σχετιζόμενα σύνδρομα προδιαθεσικά καρκίνου Αναλογία κινδύνου καρκίνου μαστού TNRC9/TOX3 TriNucleotide Repeat containing 9/TOX high mobility group box family member/Hypothetical protein 16q12.1 Μεταγραφή Καρκίνος μαστού (προκαλούμενος από γενετικές ποικιλίες) 0,1% (οικογενής κίνδυνος) MAP3K1/MEKK Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase Kinase 1 5q11.2 Μιτογένεση, μεταβολισμός, κυτταρική σηματοδότηση LSP1/WP34/pp52/leufactin Lymphocyte-Specific Protein 1 11p15.5 Προσκόλληση κυτταροσκελετού, μεταβίβαση του σήματος 0,1%

ΕΠΙΓΕΝΕΤΙΚΑ Οι σποραδικοί καρκίνοι εμφανίζουν «επιγενείς» μηχανισμούς απενεργοποίησης μερικών σημαντικών γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA, όπως του BRCA1, ATM, CHK2 και p53. Κύριοι επιγενείς μηχανισμοί που οδηγούν σε ανώμαλη έκφραση του γονιδίου 1) ανώμαλη CpG μεθυλίωση ειδικών ογκοκατασταλτικών γονιδίων 2) σφαιρικές αλλαγές στη DNA μεθυλίωση 3) ανωμαλίες στην τροποποίηση της ιστόνης ER-a επιγενώς ρυθμιζόμενο γονίδιο μεθυλιώνεται σε σημαντικό ποσοστό καρκίνων μαστού Επιγενείς αλλαγές συμβαίνουν πρώϊμα στην ογκογένεση του μαστού, καθώς DNA μεθυλίωση σημαντικών γονιδίων παρατηρήθηκε και σε προκακοήθεις αλλοιώσεις (άτυπη υπερπλασία) και στο καρκίνωμα του μαστού (δυνητικοί προγνωστικοί και προβλεπτικοί παράγοντες).

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΣΤΕΡΟΕΙΔΕΙΣ ΟΡΜΟΝΕΣ & ΓΟΝΙΔΙΑ ΕΜΠΛΕΚΟΜΕΝΑ ΣΤΑ ΕΝΔΟΚΡΙΝΗ ΣΗΜΑΤΑ ERa Επαύξηση/ Έκφραση 21%/70-85% Άγνωστη/ 20-30% Άγνωστη/Υψηλήπαρόμοια του σποραδικού PR ‘Εκφραση Υψηλή, 56% Χαμηλή, 20% Υψηλή, παρόμοια του σποραδικού PS2 Υψηλή Χαμηλή AR Υψηλή, 66-80% Άγνωστη

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΑΥΞΗΤΙΚΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ & ΔΕΙΚΤΩΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ EGFR Υπερέκφραση Χαμηλή, 11-21% Υψηλή/ 60-70% Χαμηλή, 8% HER2 Επαύξηση/ υπερέκφραση 15%/15-30% Σπάνια, 0%/0-3% 0%/0-3% ή παρόμοια του σποραδικού IGF-1R 50-93% Υψηλή Άγνωστη Ki-67 Έκφραση 22-48% Υψηλή, 56-83% Χαμηλή ή παρόμοια του σποραδικού

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΣΦΑΙΡΙΚΕΣ ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ Πλοειδία Ανευπλοειδία 49-65% Υψηλή/ 87-95% 62% ή παρόμοια του σποραδικού Χρωμοσωμικές αλλαγές Ειδικές επαυξήσεις (gains) Ειδικές απώλειες (losses) 1q, 5p, 8q, 16p, 19q, 20q 1q,3p,6q,7q, 11p,13q,16q, 17p,17q,18q,22q 3q23.3-24.2,6p,10p17q22-24 3p,3q,4p,4q5q,12q 7p,8q22-24, 9p23-24,17q24, 17q23.3-24,2 20q13 6q,9p,11q,13q Κεντροσωμικές αλλαγές Eπαύξηση 10% (πειρα-ματικό μοντέλο) 25-30% (πειραματικό) 44-65% (πειραματικό) Πρότυπο έκφρασης γονιδίων Up-regulation /Down-regulation Ειδικές ομά-δες 9-176 γονιδίων Ειδικές ομάδες 11-176 γονιδίων

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ C-MYC Επαύξηση 5-30% Υψηλή, 53% Μέχρι 62% ή παρόμοια του σποραδικού C-MYB 2% Υψηλή, 29% Χαμηλή, παρόμοια του σποραδικού C-MET Υπερέκφραση 20-60% Άγνωστη TBX2 Επαύξηση/ 8% Υψηλή, 46-62% 15-85% EMSY 13%

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΓΟΝΙΔΙΑ Aurora A/STK15/BTAK Επαύξηση 10-22% Άγνωστη Υψηλή, 70% P13LCA Μετάλλαξη Ενεργοποίηση Έκφραση 24%/18-40%/ 79% pAKT ΕνεργοποίησηΈκφραση 49-58% SGK-1 48%

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ TP53 Μετάλλαξη Απενεργοποίηση 17-35% 14-35% 42-68% 37-77% 29-64% 7-45% ή παρόμοια του σποραδικού Rb 42% Χαμηλή, 13% Υψηλή, 40% RAD51 Απώλεια 20% Υψηλή, 42% E-cadherin Έκφραση 41% 50% 79% P-cadherin ‘Εκφραση Χαμηλή, 0-26% Υψηλή, 70-79% Παρόμοια του σποραδικού

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ CHEK2 Έκφραση Χαμηλή, 11% Υψηλή, 41% Υψηλή, 40% PTEN Απενεργοποίηση 27-48% Δεν αναφέρεται P16 40% Παρόμοια του σποραδικού Υψηλή, 87% ή παρόμοια του σποραδικού P21 10% 35% ή παρόμοια του σποραδικού 23% ή παρόμοια του σποραδικού P27 ‘Εκφραση 41-60% Χαμηλή, 20% Υψηλή, 72-80% Cyclin A Υπερέκφραση 8% Υψηλή, 20% Μέτρια, 15% ή παρόμοια του σποραδικού

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΟΓΚΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ ΓΟΝΙΔΙΑ,ΠΡΩΤΕΙΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΥ ΚΥΚΛΟΥ & ΑΠΟΠΤΩΣΗΣ Cyclin D1 Επαύξηση/ Υπερέκφραση 10-15%/ 26-100% Άγνωστη/ Χαμηλή, 0-33% Υψηλή, 27-70% Cyclin D3 12% Χαμηλή, 3% Υψηλή, 30% ή παρό-μοια του σποραδικού Cyclin E 9-27% Υψηλή, 16-71% Χαμηλή, 8-35% ή πα-ρόμοια του σποραδικού CDK4 28% Χαμηλή, 7% Υψηλή, 47% ή παρό-μοια του σποραδικού E2F-6 ‘Εκφραση 5% 25% Active caspase 3 Έκφραση 3% Υψηλή, 32% Παρόμοια του σποραδικού Bcl-2 39-90% Χαμηλή, 11-30% ή παρόμοια του σποραδικού Υψηλή, είτε 43-56% ή παρόμοια του σποραδικού

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΔΕΙΚΤΕΣ ΑΥΛΙΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ CK 8/18 Έκφραση Υψηλή Χαμηλή ΔΕΙΚΤΕΣ ΒΑΣΙΚΟΥ / ΜΥΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ P63 Έκφραση Χαμηλή Υψηλή CK 5/6 Χαμηλή, 3-8% Υψηλή, 12-65% Χαμηλή, 7-15% CK 14 Χαμηλή, 12% Υψηλή, 61% Χαμηλή, 24%

Μοριακές αλλαγές σε Κληρονομικούς και Σποραδικούς Καρκίνους Μαστού Χαρακτηριστικό Τροποποίηση Σποραδικοί Μετάλλαξη BRCA1 Μετάλλαξη BRCA2 ΔΕΙΚΤΕΣ ΒΑΣΙΚΟΥ / ΜΥΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟΥ ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΥ CK 17 Έκφραση Χαμηλή, 10% Υψηλή, 53% Χαμηλή, 7% Vimentin Χαμηλή, 6% Υψηλή, 37% Χαμηλή, ή παρόμοια του σποραδικού Osteonectin Χαμηλή, 19% Υψηλή, 43% Χαμηλή, 24% Fascin Υπερέκφραση Χαμηλή, 25% Υψηλή, 83% Χαμηλή, 17% Caveolin 1 ‘Εκφραση Χαμηλή, 4% 22% 10%, παρόμοια του σποραδκού

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτης Συντόμευση Θεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί πυρηνικών υποδοχέων Υποδοχέας οιστρογόνων-άλφα Υποδοχέας προγεστερόνης Υποδοχέας ανδρογόνων ER-a PR AR Εκλεκτικοί αποκλειστές των ER (SERMs) (ταμοξιφαίνη) Αναστολείς της απόοξυτε-λάσης της ιστόνης (HDAC) (βορινοστατίνη) Ανταγωνιστές προγεστερόνης Ανδρογόνος ορμόνη

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτης Συντόμευση Θεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί υποδοχέων των αυξητικών παραγόντων Υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα Υποδοχέας του επιδερμιδικού αυξητικού παράγοντα τύπου 2 Υποδοχέας του ινσουλινικού αυξητικού παράγοντα 1 EGFR HER2 IGF-1R Αντισώματα, Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (ΤΚΙs) (gefitinib, lapatinib) Αντισώματα (trastuzumab), Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs), εμβόλιο βασιζόμενο στο πεπτίδιο του ενδοκυτταρικού HER2 Αντισώματα, Αναστολείς τυροσινικής κινάσης (TKIs)

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΟΙ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ Ομάδα/ Παθογενετική οδός Βιολογικός δείκτης Συντόμευση Θεραπευτική δυνατότητα Παθογενετικοί οδοί επιδιόρθωσης DNA Γονίδια 1 και 2 του καρκίνου του μαστού BRCA1/2 Αναστολείς της πολυ(ADP)-ριβοσιπολυμεράσης 1 (PARP1), φάρμακα (μιτομυκίνη-C, cis-πλατίνα και τα ανάλογά τους), lovostatin Παθογενετική οδός της φωσφατιντιλι-νοσιτόλ 3 κινάσης (Pl3K) Μαστικός στόχος της ραπαμυκίνης mTOR Αναστολείς mTOR (ραπαμυκίνη, CCI-799) Αγγειογένεση Αυξητικός παράγοντας των ενδοθηλίων των αγγείων VEGF Αντισώματα (bevacizumab), Αναστολείς τυροσινικής κινάσης, zoledronic

Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα εξωκυττάρια θέση σύνδεσης Αυτοί οι υποδοχείς διαμεμβρανική θέση κυτταροπλασματικό συστατικό που περιέχει κινάση της τυροσίνης Μπορούν να ενεργοποιηθούν μετάλλαξη γονιδιακή επαύξηση/υπερέκφραση ενεργοποίηση της κινάσης και ενεργοποίηση της προώθησης του πολλαπλασιασμού

Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα EGFR (HER1, Erb B1) σχετίζονται με τη βιολογία HER2 (EGFR2 ή Erb B2) του καρκίνου του μαστού επαύξηση και/ή πρωτεϊνική υπερέκφραση στο 20-30% των διηθητικών καρκίνων του μαστού τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό Σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής μικρότερη ολική επιβίωση Σε μοριακό επίπεδο HER2 επαύξηση αποδιοργάνωση της G1/S φάσης του κυτταρικού κύκλου με up-regulation των κυκλινών D1, E και cdk6

Παθογενετικοί οδοί του Υποδοχέα του Αυξητικού Παράγοντα HER2 επαύξηση / υπερέκφραση σε μεταστατικό καρκίνο μαστού ανεξάρτητος παράγοντας απάντησης στο μονοκλωνικό anti-HER2 αντίσωμα, trastuzumab (Herceptin). Η προσθήκη του trastuzumab στη χημειοθεραπεία ελαττώνει τη συχνότητα υποτροπής στο μισό, μεταξύ των γυναικών με HER-θετικό καρκίνο μαστού. Το trastuzumab αναστέλλει τουλάχιστον 3 κύριες οδούς, που ρυθμίζουν την ανάπτυξη του όγκου - Διακόπτει την ετεροδιμερή αλληλεπίδραση του HER2 με άλλα μέλη της οικογένειας EGFR - Φαίνεται να τροποποιεί την ανοσία του ξενιστή, ενεργοποιώντας φυσικά κύτταρα φονείς - Ελαττώνει τη μικροαγγειακή πυκνότητα, που σχετίζεται με τον όγκο

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΡΥΘΜΙΣΗ ER-a υπερεκφράζονται στο 70% των καρκίνου μαστού Η ταμοξιφαίνη είναι εκλεκτικός ER ρυθμιστής, που συνδέεται στον υποδοχέα ER-a. Μπορεί, αρκετά συχνά, να υπάρχει de novo ή επίκτητη αντοχή ανάπτυξη “likelihood of reccurence score” κ.α.

ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ Pl3-K Ενεργείς μεταλλάξεις της οικογένειας του γονιδίου ΑΚΤ σπάνιες. PTEN αποφωσφορυλιώνει κι έτσι απενεργοποιεί το p110, καταλυτικό στοιχείο του Pl3-K μεταλλάσσεται ή υπερεκφράζεται, μέσω μεθυλίωσης, σε πολλούς καρκίνους μαστού. Ενεργοποίηση της Pl3-K οδού ενεργοποίηση μερικών γνωστών κινασών, όπως ΑΚΤ1, ΑΚΤ2 και ΑΚΤ3.

ΑΓΓΕΙΟΓΕΝΕΣΗ Τα καρκινικά κύτταρα εκφράζουν συχνά υποδοχείς του αυξητικού παράγοντα των αγγειακών ενδοθηλίων (VEGFRs) υποδοχείς της τυροσινικής κινάσης. Bevacizumab μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι VEGFa ελαττώνει την αγγειογένεση.

ΜΟΡΙΑΚΟΣ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΥΠΟΤΥΠΩΝ ΤΟΥ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ER (-) / βασικού τύπου όγκοι [CK5/6(+), CK17(+)] (χαμηλή έκφραση HER2) ER (-) / HER2(+) (υψηλού grade όγκοι με υψηλό δείκτη πολλαπλασιασμού και πιθανώς μετάλλαξη του ΤΡ53) ER (+) / αυλικού τύπου όγκοι - Αποτελούν τα 2/3 των καρκινωμάτων του μαστού - Εκφράζουν ορμονικούς υποδοχείς και σχετιζόμενα με αυτούς γονίδια καθώς και τις κερατίνες 8/18 - Δύο υποτύποι: A και Β Α επίπεδα έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με ER B επίπεδα γονιδίων σχετιζόμενων με ER και έκφραση των γονιδίων πολλαπλασιασμού (χειρότερη πρόγνωση / συνδυασμός ορμονοθεραπείας και χημειοθεραπείας)

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ DCIS Ορμονικοί δείκτες ER (+) στο 50-75% των DCIS ή των διηθητικών καρκινωμάτων (κυρίως στα καλά διαφοροποιημένα DCIS χωρίς νέκρωση) PR (+) παρόμοια ευρήματα με τους ER Αυξητικοί παράγοντες HER2 (+) σε >40% των DCIS (κυρίως των υψηλόβαθμων) (Millis RR et al, The Breast, 1996) EGFR (+) στο 48% των DCIS (Suo Z et al, Ultrastruct Pathol, 2001)

ΜΟΡΙΑΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ DCIS TP53 μεταλλάξεις κυρίως στα υψηλόβαθμα DCIS (Borbow LG et al, J Pathol, 1995) P-cadherin στα υψηλόβαθμα DCIS (Paredes J et al, Virchows Arch, 2002) Αύξηση μικροαγγειακής πυκνότητας (Guidi AJ et al, J Natl Cancer Inst, 1994) VEGF έκφρασης στο DCIS (Guidi AJ et al, Cancer, 1997) Cyclin D1 έκφρασης στο DCIS (Alle KM et al, Clin Cancer Res, 1998) ΟΜΟΙΟΤΗΤΕΣ ΣΤΗΝ ΕΚΦΡΑΣΗ ΑΡΚΕΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΩΝ ΔΕΙΚΤΩΝ ΤΟΣΟ ΣΤΟ DCIS ΟΣΟ ΚΑΙ ΔΙΗΘΗΤΙΚΑ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑΤΑ ΚΟΙΝΗ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΗ ΟΔΟΣ ????

ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΓΙΑ ΤΟ DCIS CGH, LOH Χρωμοσωμικές ανωμαλίες παρόμοιες με αυτές του διηθητικού καρκινώματος (1q, 6q, 8q και Xq gains και 17p και 22 losses). Όμως δεν έχει αποδειχθεί ότι αυτές οι ανωμαλίες εμπλέκονται ή προμηνύουν την ανάπτυξη διηθητικού καρκινώματος. Αυξημένος αριθμός χρωμοσωμικών ανωμαλιών μπορεί να υποδηλώνει φτωχότερα επίπεδα διαφοροποίησης του DCIS, αλλά δεν προμηνύει απαραίτητα και διήθηση.

ΜΟΡΙΑΚΟ PROFILE ΤΟΥ DCIS Συγκρίνοντας το φυσιολογικό μαστό, το DCIS και το διηθητικό καρκίνωμα σε επίπεδο mRNA in situ υβριδισμού: Η πιο σημαντική διαφορά στο πρότυπο έκφρασης των γονιδίων συμβαίνει μεταξύ του φυσιολογικού μαστού και του DCIS (down-regulation 34 γονιδίων). Δε βρέθηκε σαφής μοριακή υπογραφή, ειδική για το in situ και το μεταστατικό καρκίνωμα. Ταυτοποιήθηκαν όμως γονίδια που εκφράζονται εκλεκτικά στο DCIS, όπως η S100A7 (ψωριασίνη), η S100A9, ο TFF3, η κερατίνη 19 και η απολιποπρωτείνη D (APOD). (Porter D et al, Mol Cancer Res, 2003) (Allinen M et al, Cancer Cell, 2004)

ΜΟΡΙΑΚΗ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΤΟΥ DCIS ▪ 6 καλά διαφοροποιημένα (low grade) ▪ 18 μέτρια διαφοροποιημένα (intermediate grade) ▪ 14 φτωχά διαφοροποιημένα (high grade) Ταυτοποιήθηκαν τρεις τύποι DCIS ανάλογοι του διηθητικού καρκινώματος Βασικός τύπος (basal-like type) ERB-B2 τύπος Τύπος κυττάρων αυλού (luminal-type)

Yoder BJ et al, The Breast Journal, 2007 1q+ 16q- LG-IDC Over- express CCND-1 E-cad Loss 5p+ ILC 16p+ 17q+ PLC NML TBLU Hyperplasia P53 mutation or suppression 17q+ 14q- ER- Her2+ 20q+ HG-IDC 8q+ 13q+ 8p- 11q- ER- Her2- Basal HG-IDC Non-neoplastic Atypical Hyperplasia Carcinoma in situ Invasive carcinoma

Αποτελούν στόχο ογκογόνων μεταλλάξεων ??? STEM CELLS ??? Αποτελούν στόχο ογκογόνων μεταλλάξεων ???

ΜΟΡΙΑΚΗ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΑΤΟΜΙΚΗ ΤΟΥ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ Ο 2ος πιο κοινός καρκίνος στις γυναίκες Η πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες Απόλυτη συσχέτιση του καρκινώματος με λοίμωξη από υψηλού κινδύνου ογκογόνους ιούς του ανθρώπινου θηλώματος (hr HPVs) (16, 18, 31, 33 και 51) HPV επιθηλιοτρόπος DNA ιός ο μόνος κυρίαρχος παθογενετικός παράγοντας του κατώτερου γυναικολογικού συστήματος

ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΤΡΑΧΗΛΟΥ ΜΗΤΡΑΣ ΚΑΙ HPV όχι ώριμα, επιφανειακά πλακώδη κύτταρα άωρα βασικά πλακώδη κύτταρα στις θέσεις Προσβάλλει σπασίματος του επιθηλίου, και πιο συχνά άωρα πλακώδη και αδενικά κύτταρα από τη ζώνη μετάπτωσης Επίπεδες πλακώδεις ενδοεπιθηλιακές Προκαλεί αλλοιώσεις (SILs) εξωφυτικά κονδυλώματα Υπάρχει σημαντική ιϊκή αναπαραγωγή στις χαμηλόβαθμες και όχι στις υψηλόβαθμες αλλοιώσεις αποδιοργάνωση του κυτταρικού κύκλου κακοήθης μετατροπή

ΕΝΔΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΛΑΚΩΔΟΥΣ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ Επιβεβαίωση παρουσίας HPV σε άτυπο πλακώδες επιθήλιο ISH, PCR, Hybrid Capture (FDA-approved) αναξιόπιστα σε ιστικές τομές Ki-67 πυρηνική πρωτείνη εκφραζόμενη σε όλο τον πυρηνικό κύκλο, με εξαίρεση τη G0 φάση Υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα της ανοσοέκφρασης του Ki-67 για την ταυτοποίηση νεοπλασίας σχετιζόμενης με HPV Παρουσία Ki-67 κυττάρων πάνω από τα παραβασικά κύτταρα σε LSILs, HSILs και οξυτενή κονδυλώματα Ki-67 (+) κύτταρα στις ανώτερες στιβάδες επιθηλίου με ανώριμη πλακώδη μετάπλαση και στην άκρη έλκους ή διάβρωσης όμως

ΕΝΔΟΕΠΙΘΗΛΙΑΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΤΟΥ ΠΛΑΚΩΔΟΥΣ p16 ρυθμιστική πρωτείνη που αναστέλλει τον κυτταρικό κύκλο αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της πρωτείνης του ογκοκατασταλτικού γονιδίου του ρετινοβλαστώματος (pRB) Παρά τα υψηλά επίπεδα p16, τα κύτταρα με hr HPV συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονται, καθώς η pRB, που είναι ο στόχος της ανασταλτικής δράσης της p16, απενεργοποιείται από την ογκοπρωτείνη Ε7 του HPV p16 (+) στο 97-100% των πλακωδών καρκινωμάτων του τραχήλου και των αδενοκαρκινωμάτων στο 92-100% των HSILs και των in situ p16 έχει μειωμένη αξία για τις LSILs p16 έχει αυξημένη ευαισθησία και ειδικότητα για hr HPV λοίμωξη του πλακώδους επιθηλίου, ΟΜΩΣ, p16 (+) παρατηρείται σε σαλπιγγική μετάπλαση του ενδοτραχήλου, καλόηθες ενδομήτριο και ενδομητριοειδές αδενοκαρκίνωμα.

ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΙΚΕΣ ΑΛΛΟΙΩΣΕΙΣ ΑΔΕΝΙΚΟΥ ΕΠΙΘΗΛΙΟΥ Ki-67 και p16 ευαίσθητοι δείκτες ενδοτραχηλικής νεοπλασίας Ki-67 < 20% καλοήθης αλλοίωση Ki-67 > 50% νεοπλασία P16 (+) σε ενδοτραχηλικό και σε ενδομητριοειδές καρκίνωμα ER (-) PR (-) CEA (+) Vim (-) Ενδοτραχηλικό αδενοκαρκίνωμα

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ Τύπου 1 ορμονοευαίσθητοι όγκοι ενδομητριοειδές αδενοκαρκίνωμα (85%) Τύπου 2 ορώδες και διαυγοκυτταρικό μη ορμονοευαίσθητοι όγκοι, με επιθετική κλινική πορεία και μικρότερη επιβίωση

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ Μετάλλαξη του αρχέγονου περιφερικού νευροεκτοδερμικού όγκου (PTEN), που εντοπίζεται στο 10q23.3 Μετάλλαξη του PTEN στο 34-50% των ενδομητριοειδών καρκινωμάτων της μήτρας PTEN δρα σαν λιπιδική φωσφατάση και είναι σημαντική στη ρύθμιση της οδού ΡΙ3Κ αναστέλλοντας τη φωσφορυλίωση της ΑΚΤ Απώλεια ΡΤΕΝ αύξηση των επιπέδων φωσφορυλιωμένης ΑΚΤ, η οποία συμμετέχει στη ρύθμιση της δράσης πρωτεϊνών, που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και στην επιβίωση του κυττάρου Θεωρείται ότι η μείωση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης του ΡΤΕΝ ταυτοποιεί αλλοιώσεις υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη καρκινώματος.

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ ΡΙ3CA μεταλλαγμένο στο 36-39% των ενδομητριοειδών καρκινωμάτων υποσημαίνοντας τη σημασία της οδού ΡΙ3Κ/ΑΚΤ στην παθογένεια αυτών των καρκινωμάτων Μεταλλάξεις του KRAS και παρουσία μικροδορυφορικής αστάθειας Μεταλλάξεις στο εξόνιο 3 του γονιδίου της β-κατενίνης (CTNNB1) Μεταλλάξεις του TP53 κυρίως στα grade 3

ΟΡΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ Μεταλλάξεις του TP53 90% των ορωδών καρκινωμάτων μήτρας 78% των ενδοεπιθηλιακών καρκινωμάτων του ενδομητρίου WT1 (-) στο καρκίνωμα του ενδομητρίου (+) στο πρωτοπαθές καρκίνωμα του περιτοναίου και στο ορώδες καρκίνωμα της ωοθήκης

ΔΙΑΥΓΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ ΔΙΑΥΓΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΜΗΤΡΑΣ Χωρίς σημαντικές μοριακές γενετικές ανωμαλίες, προς το παρόν ΚΑΚΟΗΘΗΣ ΜΙΚΤΟΣ ΜΥΛΛΕΡΙΑΝΟΣ ΟΓΚΟΣ Πιθανότερα φτωχά διαφοροποιημένα επιθηλιακά καρκινώματα με σαρκωματώδη διαφοροποίηση Ελλείψεις του TP53 στο 60% των περιπτώσεων

ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ ΚΑΙ ΣΑΛΠΙΓΓΑΣ ΕΠΙΘΗΛΙΑΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ ΚΑΙ ΣΑΛΠΙΓΓΑΣ Ορώδες θηλώδες Ενδομητριοειδές Πιθανώς προέρχονται μέσω Διαυγοκυτταρικό διαφορετικών παθογενετικών Βλεννώδες μηχανισμών

ΟΡΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Μεταλλάξεις του TP53 η πιο συχνή μοριακή ανωμαλία στο 45% των διηθητικών ορωδών καρκινωμάτων ωοθήκης η συχνότητα αυξάνεται με την αύξηση του σταδίου και του grade ανεξάρτητος παράγοντας κακής πρόγνωσης πρώϊμο γεγονός στην παθογένεση των ορωδών καρκινωμάτων της ωοθήκης

ΟΡΩΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ WT1 ειδικός δείκτης ωοθηκικού, σαλπιγγικού και πρωτοπαθούς περιτοναϊκού ορώδους καρκινώματος WT1 γονίδιο στο 11p13 κωδικοποιεί 4 ισόμορφες πρωτείνες εμπλέκεται στην ανάπτυξη των ουρογεννητικών ιστών WT1 χρήσιμος δείκτης για όγκους ουρογεννητικής ή μεσοθηλιακής προέλευσης WT1 για τη διάκριση αδενοκαρκινώματος ωοθήκης (+) μαστού (-) παγκρέατος (-) ορώδους θηλώδους της μήτρας(-)

ΟΡΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΩΟΘΗΚΗΣ ΧΑΜΗΛΟΥ ΚΑΚΟΗΘΟΥΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΥ Ορώδεις όγκοι οριακής κακοήθειας Μεταλλάξεις KRAS και BRAF Χαμηλόβαθμα διηθητικά Σπάνια μεταλλάξεις ορώδη καρκινώματα TP53

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΕΙΔΕΣ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Wnt παθογενετική οδός >40% αποδιοργάνωση της β-κατενίνης συσσώρευση στον πυρήνα μεταλλάξεις στο εξόνιο 3 του CTNNB1 Ενεργοποίηση APC γονιδίου (γονίδιο συχνά απενεργοποιημένο στο ορθοπρωκτικό καρκίνωμα) ΔΙΑΥΓΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟ ΚΑΡΚΙΝΩΜΑ ΩΟΘΗΚΗΣ Χωρίς ειδικούς δείκτες

ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ 50% ενεργείς μεταλλάξεις του KRAS, πιο συχνά στα κωδικόνια 12, 13 και 61 (στους διηθητικούς και ενδιάμεσης κακοήθειας όγκους) Δ/δ βλεννώδους καρκινώματος ωοθήκης / μεταστατικού από ΓΕΣ, πάγκρεας και χοληφόρα CK7 (+) πρωτοπαθής βλεννώδης CK20 (-) όγκος ωοθήκης CK7 (-) καρκίνωμα CK20 (+) κατώτερου ΓΕΣ

ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ 74% των πρωτοπαθών βλεννωδών όγκων ωοθήκης CK7 (+) 78% των καρκινωμάτων του ανώτερου ΓΕΣ CK20 (+) 88% των ενδοτραχηλικών αδενοκαρκινωμάτων 11% των ορθοκολικών καρκινωμάτων 35% των καρκινωμάτων της σκωληκοειδούς απόφυσης CK7 (+) (διάχυτη χρώση) βλεννώδης όγκος CK20 (+) (εστιακή χρώση) ωοθήκης CK7 (+) (εστιακά) όγκος του CK20 (+) (διάχυτα) κατώτερου ΓΕΣ

ΒΛΕΝΝΩΔΕΙΣ ΟΓΚΟΙ ΤΗΣ ΩΟΘΗΚΗΣ CK7 (+) CK20 (+) ενδοτραχηλικό καρκίνωμα p16 (+) CDX2 έκφραση στους βλεννώδεις όγκους ωοθήκης 40% έκφραση σε μετάσταση από το ανώτερο (74%) και το κατώτερο (90%) ΓΕΣ CK7 (+) συχνός συνδυασμός στο CDX2 (-) βλεννώδη όγκο της ωοθήκης

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ Οι γενετικές διαφορές των διαφόρων υποτύπων σχετίζονται με τη διαφορετική συμπεριφορά των όγκων ίδιας εντόπισης Διαφορετικοί παθογενετικοί μηχανισμοί