Τοπικές Ορμόνες (Autacoids) και Ανταγωνιστές τους

Οι προσταγλανδίνες, η ισταμίνη και η σεροτονίνη ανήκουν σε μία ομάδα συμπλόκων που ονομάζονται τοπικές ορμόνες. Αυτές οι ετερογενείς ουσίες ποικίλλουν ευρέως ως προς τη δομή και τις φαρμακολογικές δράσεις. Όλες έχουν το κοινό χαρακτηριστικό ότι σχηματίζονται από τους ιστούς στους οποίους δρουν, επομένως, λειτουργούν ως τοπικές ορμόνες. Οι τοπικές ορμόνες διαφέρουν από τις κυκλοφορούσες στο ότι οι πρώτες παράγονται κυρίως από πολλούς ιστούς παρά από ειδικούς ενδοκρινείς αδένες.

ΠΡΟΣΤΑΓΛΑΝΔΙΝΕΣ  Είναι παράγωγα ακόρεστων λιπαρών οξέων τα οποία δρουν στους ιστού ς στους οποίους συντίθενται και μεταβολίζονται γρήγορα προς αδρανή προϊόντα στη θέση δράσης τους.  Θεραπευτικές χρήσεις:  Έκτρωση: Μερικές από τις φυσικές προσταγλανδίνες, όπως η δινοπρόστη (dinoprost), η δινοπροστόνη (dinoprostone) και η καρβοπρόστη (carboprost) ενεργούν ως εκτρωτικοί παράγοντες.  Πεπτικά έλκη: Η μισοπροστόλη είναι συνθετικό ανάλογο της προσταγλανδίνης Ε1 που χρησιμοποιείται για να αναστείλει την έκκριση υδροχλωρικού οξέος στο στόμαχο. Αναστέλλει την έκκριση γαστρικού οξέος και πεψίνης και ενισχύει την αντίσταση του βλεννογόνου στη βλάβη.  Διαταραχή στύσης: Η αλπροσταδίλη (alprostadil) ενιέμενη στο σηραγγώδες σώμα του πέους παρέχει αποτελεσματική θεραπεία ορισμένων μορφών ανδρικής ανικανότητας.

ΑΝΤΙIΣΤΑΜIΝIΚΑ  Η ισταμίνη είναι ένας χημικός μεσολαβητής που τροποποιεί μία μεγάλη ποικιλία κυτταρικών απαντήσεων, μεταξύ των οποίων οι αλλεργικές και φλεγμονώδεις αντιδράσεις, η έκκριση γαστρικού οξέος και πιθανώς η νευρομεταβίβαση σε τμήματα του εγκεφάλου.  Η ισταμίνη δεν έχει κλινικές εφαρμογές, αλλά φάρμακα που επεμβαίνουν στη δράση της ισταμίνης (αντιισταμινικά) έχουν σπουδαίες θεραπευτικές χρήσεις.

Εντόπιση, Σύνθεση και Απελευθέρωση Ισταμίνης Εντόπιση: Βρίσκεται πρακτικά σε όλους τους ιστούς, αλλά είναι κατανεμημένη ανομοιογενώς, με υψηλά ποσά να ανευρίσκονται στον πνεύμονα, στο δέρμα και στη γαστρεντερική οδό (θέσεις όπου το "εσωτερικό" του σώματος συναντά το "εξωτερικό"). Σύνθεση: Σχηματίζεται από την αποκαρβοξυλίωση του αμινοξέος ιστιδίνη. Αυτή η διεργασία συμβαίνει κυρίως στα ιστιοκύτταρα, στα βασεόφιλα και στους πνεύμονες, στο δέρμα και στο γαστρεντερικό βλεννογόνο-οι ίδιοι ιστοί στους οποίους η ισταμίνη αποθηκεύεται. Στα ιστιοκύτταρα, η ισταμίνη αποθηκεύεται σε κοκκία ως αδρανές σύμπλοκο συντιθέμενο από ισταμίνη και το πολυθειωμένο ανιόν, ηπαρίνη, μαζί με μία ανιοντική πρωτείνη. Απελευθέρωση : Η απελευθέρωση ισταμίνης μπορεί να είναι η αρχική απάντηση σε μερικά ερεθίσματα αλλά, πιο συχνά, η ισταμίνη είναι ένας από αρκετούς χημικούς μεσολαβητές που απελευθερώνονται. Τα ερεθίσματα που προκαλούν την απελευθέρωση ισταμίνης από τους ιστούς περιλαμβάνουν την καταστροφή των κυττάρων ως αποτέλεσμα του ψύχους, των βακτηριακών τοξινών, των δηλητηρίων από κεντριά μελισσών ή τραύματος. Αλλεργίες και αναφυλαξία μπορούν επίσης να πυροδοτήσουν την απελευθέρωση ισταμίνης.

Μηχανισμός Δράσης Ισταμίνης Ασκεί τη δράση της συνδεόμενη σε δύο είδη υποδοχέων, που ονομάζονται Η1 και Η2 και εντοπίζονται στην επιφάνεια των κυττάρων. Οι Η1 υποδοχείς είναι σημαντικοί στην πρόκληση σύσπασης των λείων μυών και στην αύξηση της διαπερατότητας των τριχοειδών. Η ισταμίνη προάγει την αγγειοδιαστολή προκαλώντας την απελευθέρωση νιτρικού οξειδίου από το αγγειακό ενδοθήλιο, αυτό το χημικό σήμα διαχέεται στους αγγειακούς λείους μύες, όπου διεγείρει την παραγωγή cGMP, προκαλώντας αγγειοδιαστολή. Οι Η2 υποδοχείς τροποποιούν την έκκριση γαστρικού οξέος. Τα δύο είδη υποδοχέων ασκούν τις δράσεις τους με διαφορετικές δεύτερες οδούς αγγελιοφόρων.

Ρόλος της ισταμίνης στην αλλεργία και την αναφυλαξία Υπάρχει ομοιότητα ανάμεσα στα συμπτώματα που προκύπτουν από την ενδοφλέβια χορήγηση ισταμίνης και εκείνα που συνδέονται με την αναφυλακτική καταπληξία και τις αλλεργικές αντιδράσεις. Ρόλος των τροποποιητών: Τα συμπτώματα που συνδέονται με την αλλεργία και το αναφυλακτικό shock προκύπτουν από την απελευθέρωση ορισμένων τροποποιητών (ισταμίνη, σεροτονίνη, λευκοτριένια, ηωσινόφιλο χημειοτακτικό παράγοντα της αναφυλαξίας) από τις θέσεις αποθήκευσής τους. Σε μερικές περιπτώσεις οι τροποποιητές προκαλούν εντοπισμένη αλλεργική αντίδραση. Κάτω από άλλες συνθήκες μπορούν να προκαλέσουν πλήρη αναφυλακτική αντίδραση. Η διαφορά ανάμεσα σ' αυτές τις δύο καταστάσεις προκύπτει από διαφορές στις θέσεις από τις οποίες οι μεσολαβητές απελευθερώνονται και από τους ρυθμούς απελευθέρωσής τους. Για παράδειγμα, εάν η απελευθέρωση της ισταμίνης είναι αρκετά αργή ώστε να επιτρέπει την αδρανοποίησή της προτού εισέλθει στην κυκλοφορία του αίματος, προκύπτει τοπική αλλεργική αντίδραση. Όμως, εάν η απελευθέρωση της ισταμίνης είναι πολύ γρήγορη για να αδρανοποιηθεί, προκύπτει πλήρης αναφυλακτική αντίδραση.

Αναστολείς των Η1 υποδοχέων Ισταμίνης Ο όρος "αντιισταμινικός", δίχως ένα τροποποιητικό επίθετο, αναφέρεται στους κλασικούς αναστολείς των Η1 υποδοχέων. Οι αναστολείς των υποδοχέων Η1 μπορούν να διαιρεθούν σε πρώτης και δεύτερης γενιάς φάρμακα (παρουσιάζουν μικρότερη τοξικότητα του ΚΝΣ). Δράσεις:Δράσεις: Ανταγωνίζονται όλες τις δράσεις της ισταμίνης, εκτός από εκείνες που τροποποιούνται αποκλειστικά από τους Η2 υποδοχείς. Θεραπευτικές χρήσεις:Θεραπευτικές χρήσεις: Αλλεργικές καταστάσεις, ταξιδιωτική ζάλη και ναυτία, υπνωτικά. Ανεπιθύμητες ενέργειες:Ανεπιθύμητες ενέργειες: Αλληλεπιδρούν με τους υποδοχείς ισταμίνης, με τους μουσκαρινικούς χολινεργικούς υποδοχείς, τους α-αδρενεργικούς υποδοχείς και τους υποδοχείς σεροτονίνης. Μερικές ενέργειες μπορεί να είναι ανεπιθύμητες και άλλες έχουν θεραπευτική αξία. Η επίπτωση και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων ποικίλλει ανάμεσα στα διάφορα σκευάσματα (καταστολή: εμβοές, κόπωση, ζάλη, ατονία, έλλειψη συντονισμού, θόλωση οράσεως και τρόμο, ξηροστομία). Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων:Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων: Άτομα που παίρνουν αναστολείς της ΜΑΟ δεν πρέπει να λαμβάνουν αντιισταμινικά, αφού οι αναστολείς της ΜΑΟ μπορούν να επιδεινώσουν τις αντιχολινεργικές δράσεις των αντιισταμινικών. Υπερδοσολογία:Υπερδοσολογία: Η οξεία δηλητηρίαση είναι σχετικά συνηθισμένη ειδικά σε νέα παιδιά.

Αναστολείς των Η2 υποδοχέων Ισταμίνης  Έχουν μικρή συγγένεια για τους Η1 υποδοχείς.  Μολονότι οι ανταγωνιστές των Η2 υποδοχέων ισταμίνης (Η2 ανταγωνιστές) αναστέλλουν τις δράσεις της ισταμίνης σε όλους τους Η2 υποδοχείς, η κύρια κλινική χρήση τους είναι ως αναστολείς της έκκρισης γαστρικού οξέος στη θεραπεία των ελκών.  Αναστέλλοντας συναγωνιστικά τη σύνδεση της ισταμίνης στους Η2 υποδοχείς, αυτά τα φάρμακα μειώνουν την ενδοκυττάρια συγκέντρωση του κυκλικού ΑΜΡ και, επομένως, την έκκριση γαστρικού οξέος.

ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΗΜΙΚΡΑΝΙΑΣ Υπολογίζεται ότι 18 εκατομμύρια γυναίκες και 6 εκατομμύρια άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες υποφέρουν από σοβαρές ημικρανίες. Η ημικρανία μπορεί συνήθως να διακριθεί κλινικά από τις δύο άλλες συνηθισμένες μορφές κεφαλαλγίας-αθροιστική κεφαλαλγία και κεφαλαλγία τάσης-από τα χαρακτηριστικά της. Οι ημικρανίες παρουσιάζονται ως σφυγμικός, παλμικός πόνος,οι αθροιστικές κεφαλαλγίες ως βασανιστικός, οξύς, σταθερός πόνος ενώ οι κεφαλαλγίες τάσης παρουσιάζουν αμβλύ πόνο με ένα επίμονο συσφιγκτικό αίσθημα στο κεφάλι.

Μορφές ημικρανίας Δύο κύριες μορφές: ημικρανία δίχως αύρα και ημικρανία με αύρα. Ημικρανία δίχως αύρα: σοβαρή, μονόπλευρη, σφυγμική, διαρκεί τυπικά από 2 έως 72 ώρες, επιδεινώνεται από τη φυσική δραστηριότητα και συνοδεύεται από ναυτία, εμετό, φωτοφοβία και φωνοφοβία, περίπου 85% των ασθενών με ημικρανία δεν έχουν αύρα. Ημικρανία με αύρα: προηγούνται νευρολογικά συμπτώματα, που καλούνται αύρα, τα οποία μπορεί να είναι οπτικά, αισθητικά ή και να προκαλούν διαταραχές του λόγου ή κινητικές. Βιολογική βάση της ημικρανίας Η πρώτη εκδήλωση της ημικρανίας με αύρα είναι μια εξαπλούμενη καταστολή της νευρωνικής δραστηριότητας συνοδευόμενη από μειωμένη ροή αίματος στο πιο οπίσθιο τμήμα του εγκεφαλικού ημισφαιρίου. Η υποαιμάτωση επιμένει κατά τη διάρκεια της αύρας και κατά τη φάση της κεφαλαλγίας, μετά από την οποία συμβαίνει υπεραιμάτωση. Ασθενείς με ημικρανία δίχως αύρα δεν παρουσιάζουν υποαιμάτωση. Ο πόνος και στις δύο μορφές ημικρανίας μπορεί να οφείλεται σε εξωκράνια και ενδοκράνια αρτηριακή διαστολή, που οδηγεί σε απελευθέρωση νευροδραστικών μορίων όπως η ουσία Ρ.

Συμπτωματική θεραπεία της οξείας ημικρανίας Η ημικρανία μπορεί συνήθως να σταματήσει εάν η θεραπεία ξεκινήσει με την έναρξη των συμπτωμάτων. Σουματριπτάνη: Μειώνει σημαντικά τη σοβαρότητα της ημικρανιακής κρίσης στο 80% των ασθενών. Είναι ένας αγωνιστής σεροτονίνης, που δρα σε μία υποομάδα των υποδοχέων σεροτονίνης που βρίσκονται σε μικρά, περιφερικά νεύρα τα οποία νευρώνουν τα ενδοκράνια αγγεία. Λόγω του μεγάλου κόστους πρέπει να χορηγείται μόνο σε ασθενείς που τα άλλα φάρμακα είναι αναποτελεσματικά ή μη ανεκτά. Εργοταμίνη: Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, υπογλωσσίως, από το ορθό ή από τη μύτη και είναι αποτελεσματική στο 50% περίπου των ασθενών. Οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια, ναυτία και έμετος. Διυδροεργοταμίνη: Παράγωγο της εργοταμίνης, χορηγείται ενδοφλεβίως και έχει αποτελεσματικότητα όμοια με εκείνη της σουματριπτάνης. Αναλγητικά (ή μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα): Είναι συχνά αποτελεσματικά στην ήπια έως μέτρια ημικρανία. Η ασπιρίνη, η ακεταμινοφαίνη, (παρακεταμόλη), η ναπροξένη, η προποξυφαίνη, η ακεταμινοφαίνη με τη βουταλβιτάλη και η καφεΐνη είναι όλα αποτελεσματικά στη θεραπεία μιας κρίσεως ημικρανίας.

Προφύλαξη  Η θεραπεία για την πρόληψη της ημικρανίας ενδείκνυται εάν οι κρίσεις παρουσιάζονται δύο ή περισσότερες φορές το μήνα και εάν οι κεφαλαλγίες είναι σοβαρές ή επιπλέκονται από σοβαρά νευρολογικά σημεία.  Η προπρανολόλη είναι το φάρμακο εκλογής, αλλά και άλλοι β- αναστολείς, ιδιαίτερα η ναδολόλη, φαίνεται να είναι αποτελεσματικοί.