4. Μεταβολισμός ξενοβιοτικών ουσιών Ο μεταβολισμός ξενοβιοτικών (xenobiotic metabolism) χωρίζεται: στις αντιδράσεις της φάσης Ι που αλλάζουν ή απομακρύνουν ενεργές ομάδες από το αρχικό μόριο του ξενοβιοτικού μορίου και στις αντιδράσεις της φάσης ΙΙ που προσθέτουν άλλες ομάδες στο μόριο. Και οι δύο μεταβολικές διεργασίες μειώνουν το χρόνο ημιζωής του φαρμάκου.

Αντιδράσεις φάσης Ι Α) Οξείδωση 1) Κυτόχρωμα P-450 i) Υδροξυλίωση ii) Απαλκυλίωση iii) Αποθείωση iv) Δημιουργία Ν-οξειδίων 2) Δεϋδρογενάσες i) Αλκοολική δεϋδρογενάση ii) Αλδεϋδική δεϋδρογενάση

Αντιδράσεις φάσης Ι Β) Αναγωγή 1) Κυτόχρωμα P-450 2) Εντερική χλωρίδα i) Ν-αναγωγή ii) ΝΟ2-αναγωγή Γ) Υδρόλυση 1) Εστεράσες 2) Πεπτιδάσες

Αντιδράσεις φάσης ΙΙ Αυξάνουν τη διαλυτότητα φαρμάκων και έτσι διευκολύνουν την απέκκρισή τους μειώνοντας το χρόνο ημιζωής τους. Περιλαμβάνουν συζεύξεις φαρμάκων με: α) γλυκουρονικό β) γλουταθειόνη γ) θειϊκό δ) αμινοξέα ε) οξικό

Σύστημα κυτοχρώματος P-450 Για την αποτοξίνωση των φυσικών και χημικών προϊόντων, αλλά και κύριος δρόμος στο μεταβολισμό φαρμάκων. Δεκάδες ένζυμα κυτοχρώματος P-450 με εξειδίκευση για διαφορετικές ουσίες. Είναι αιμοπρωτεϊνες που παίζουν το ρόλο του μεταφορέα ηλεκτρονίων μεταφέροντας ηλεκτρόνια από το NADH ή NADPH στο μοριακό οξυγόνο, οξειδώνοντας το υπόστρωμα που είναι φάρμακο.

Παραδείγματα μεταβολισμού ξενοβιοτικών ουσιών (1) 1) Φάρμακα που μεταβολίζονται από P-450 Α) Δεν είναι επαγωγείς ή αναστολείς και μεταβολίζονται σε μη τοξικά προϊόντα i) Διαζεπάμη (ηρεμιστικό) ii) Μετρονιδαζόλη (αντιπρωτοζωϊκό) Β) Επαγωγείς i) Φαινοβαρβιτάλη (αντιεπιληπτικό) ii) Ριφαμπικίνη (αντιφυματικό) iii) Αιθανόλη iv) Καπνός τσιγάρου

Παραδείγματα μεταβολισμού ξενοβιοτικών ουσιών (2) Γ) Αναστολείς i) Συναγωνιστικοί α) Φαινοβαρβιτάλη β) Αιθάλη ii) Αδρανοποιητές α) Χλωροαμφενικόλη (αντιβιοτικό) β) Σιμετιδίνη (για έλκος στομάχου) γ) Ισονιαζίδη (αντιφυματικό)

Παραδείγματα μεταβολισμού ξενοβιοτικών ουσιών (3) Δ) Μεταβολιζόμενα σε τοξικά παράγωγα i) Ακεταμινοφαίνη (αντιπυρετικό, ηπατο- και νεφροτοξικότητα) ii) Ναφθαλένιο (καπνός, νέκρωση ιστού) iii) Τετραχλωράνθρακας (διαλύτης, ηπατοτοξικό) iv) Παραθείον (εντομοκτόνο, αντιχολινεστερασικό) v) Βενζοπυρένιο (καπνός, καρκινογόνο) vi) Κοκαϊνη (τοπικό αναισθητικό, ηπατοτοξικότητα)

Παραδείγματα μεταβολισμού ξενοβιοτικών ουσιών (4) 2) Υποστρώματα για αλκοολική δεϋδρογενάση Α) Αιθανόλη Β) Ένυδρη χλωράλη (υπνωτικό) Γ) Βενζυλική αλκοόλη (συντηρητικό)* Δ) Μεθανόλη (συστατικό αντιψυκτικού)* Ε) Αιθυλενογλυκόλη *μεταβολίζονται σε τοξικά παράγωγα

Παραδείγματα μεταβολισμού ξενοβιοτικών ουσιών (5) 3) Υποστρώματα για εστεράσες του ορού Α) Προκαϊνη (τοπικό αναισθητικό) Β) Σουκινυλοχολίνη (μυοχαλαρωτικό) 4) Φάρμακα που ανάγονται από την εντερική χλωρίδα Α) Προντοσίλη (σουλφοναμίδιο) Β) Χλωραμφενικόλη (αντιβιοτικό)

1.Α.i) Διαζεπάμη

1.Α.ii) Μετρονιδαζόλη

1.Β.i και 1.Γ.i.α) Φαινοβαρβιτάλη

1.Δ.i) Ακεταμινοφαίνη

1.Γ.ii.α, 4.Β) Χλωρομφενικόλη

1.Δ.iii) Τετραχλωράνθρακας

1.Δ.ii) Ναφθαλένιο

1.Δ.iv) Παραθείον

2.Γ) Βενζυλική αλκοόλη

4.Α) Προντοσίλη

Παράγοντες που επηρεάζουν τον μεταβολισμό των φαρμάκων

5. Θεωρία Υποδοχέων Ο όρος υποδοχέας αναφέρεται σε ένα συγκεκριμένο κυτταρικό συστατικό που δεσμεύει το ξενοβιοτικό μόριο, από το οποίο θα πρέπει να καταληφθεί προκειμένου να ασκηθεί μια δράση. Μεγάλη ποικιλία υποδοχέων (μεμβρανικές πρωτεϊνες, ένζυμα, κυτταροπλασματικές πρωτεϊνες, νουκλεϊκά οξέα κλπ) ανάλογα με τον τύπο της ουσίας και τον μηχανισμό δράσης της.

Ιδιότητες Υποδοχέων i) Χημική εξειδίκευση για ξενοβιοτικά μόρια. ii) Εμφανίζουν τα φαινόμενα κορεσμού και συναγωνισμού (competition) για ουσίες. iii) Συγγένεια για ουσίες. iv) Φαινόμενο αγωνισμού και ανταγωνισμού για ουσίες.

Αγωνιστής - Ανταγωνιστής Αγωνιστής= η ουσία που δίνει θετική απάντηση. Πλήρης αγωνιστής= η ουσία που δίνει το μέγιστο αποτέλεσμα σε κάποια συγκέντρωση. Μερικός αγωνιστής= δίνει πάντα λιγότερο από το μέγιστο αποτέλεσμα, ανεξάρτητα της συγκέντρωσης. Ανταγωνιστής= εμποδίζει τη δράση του αγωνιστή. Μια ουσία-αγωνιστής (D)δεσμεύεται αντιστρεπτά στον υποδοχέα του (R) για να παραγάγει αποτέλεσμα που είναι ανάλογο του αριθμού των υποδοχέων που καταλαμβάνονται από την ουσία (DR).