GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΜΑΚΡΑΣ ΔΡΑΣΗΣ: ΙΣΧΥΡΟΣ ΚΑΙ ΔΙΑΡΚΗΣ ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΜΩΥΣΗΣ ΕΛΙΣΑΦ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

ΟΙ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΕΙΣ ΣΤΟΧΕΥΟΥΝ ΣΕ ΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΟΥΣ ΣΚΟΠΟΥΣ ΚΑΙ ΜΟΝΟ ΚΑΙ ΔΕΝ ΑΝΤΙΚΑΘΙΣΤΟΥΝ ΤΗΝ ΑΝΕΞΑΡΤΗΤΗ ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΚΡΙΣΗ ΟΙ ΤΟΠΟΘΕΤΗΣΕΙΣ ΩΣ ΠΡΟΣ ΤΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΚΑΙ ΟΙ ΑΠΟΨΕΙΣ ΠΟΥ ΕΚΦΡΑΖΟΝΤΑΙ ΠΡΟΕΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΙΚΑ ΑΠΌ ΤΟΥΣ ΟΜΙΛΗΤΕΣ ΑΤΟΜΙΚΩΣ ΚΑΙ, ΕΚΤΟΣ ΑΠΟ ΤΗΝ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗ ΠΟΥ ΔΗΛΩΝΕΤΑΙ ΡΗΤΑ ΤΟ ΑΝΤΙΘΕΤΟ , ΔΕΝ ΑΠΟΤΕΛΟΥΝ ΑΠΟΨΗ Η ΘΕΣΗ ΤΩΝ ΑΖ. Η ΑΖ ΔΕΝ ΥΠΟΣΤΗΡΙΖΟΥΝ Η ΕΓΚΡΙΝΟΥΝ ΟΥΤΕ ΚΑΙ ΑΝΑΛΑΜΒΑΝΟΥΝ ΚΑΜΙΑ ΕΥΘΥΝΗ ΓΙΑ ΤΟ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΟ, ΤΗΝ ΑΚΡΙΒΕΙΑ Ή ΤΗΝ ΠΛΗΡΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΩΝ ΠΟΥ ΠΑΡΟΥΣΙΑΖΟΝΤΑΙ

INCRETINS AND DIABETES MELLITUS INCRETIΝ EFFECT: ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΕΚΚΡΙΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ ΜΕΤΑ ΤΗΝ ΑΠO ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΠΡΟΣΛΗΨΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ (ΣΕ ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΔΟΦΛΕΒΙΑ ΧΟΡΗΓΗΣΗ) ΟΡΜΟΝΕΣ ΠΟΥ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΝΟΝΤΑΙ ΑΠΟ ΤΟΝ ΕΝΤΕΡΙΚΟ ΣΩΛΗΝΑ: GASTRIC INHIBITORY POLYPEPTIDE (GΙP)/ GLUCAGON LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1)

GLP-1 (ΙΝΤΕΓΚΡΙΝΗ):  ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ  ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ (GLUCOSE DEPENDENT)  ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΗΣ ΕΚΚΡΙΣΗΣ ΓΛΥΚΑΓΟΝΗΣ ΕΠΙΒΡΑΔΥΝΣΗ ΤΗΣ ΓΑΣΤΡΙΚΗΣ ΚΕΝΩΣΗΣ ΑΙΣΘΗΜΑ ΚΟΡΕΣΜΟΥ

Natural History of Type 2 Diabetes 350 High Risk for Diabetes Diabetes Diagnosis Body Weight 300 250 FPG Glucose (mg/dL) 200 PPG 150 100 Discussion Insulin resistance and beta-cell dysfunction are considered the primary defects that occur early and drive progression of type 2 diabetes1 A clinical study has discovered that beta-cell failure may occur much sooner in the pathogenic process and may be more severe than originally thought2 By the time of diabetes onset, up to 80% of beta-cell function may be lost2 First-phase insulin release is assumed to be most instrumental in regulating postprandial plasma glucose excursions3 Loss of this early phase insulin secretion is postulated to be a defect of type 2 diabetes that causes postmeal hyperglycemia3 Considering a treatment regimen that addresses beta-cell dysfunction, potentially by restoring first-phase insulin response, could be beneficial for patients References Defronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes. 2009;58(4):773-795. Fehse F, Trautmann M, Holst JJ, et al. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(11):5991-5997. Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center, Minneapolis, MN, 2005. 50 250 Insulin Resistance 200 Amylin 150 Relative Amount 100 Incretin Effect β-Cell Function Insulin Level 50 -15 -10 -5 5 10 15 20 25 30 Onset Years PPG indicates postprandial plasma glucose; FPG, fasting plasma glucose; T2DM, Type 2 diabetes; 1. Defronzo RA. Diabetes 2009;58:773-795; 2. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5991-5997; Figure adapted from Kendall DM, et al. Am J Med 2009;122(6 Supp):S37-S50

Classification of GLP-1 therapies in clinical use or in development Cho YM, et al. Endocrinol Metab 2013;28:262-274

Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-11,2 Θεραπείες Βασισμένες στις Ινκρετίνες για το Διαβήτη Τύπου 2: Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-1 και Αναστολείς DPP-4 Δράση Αγωνιστές Υποδοχέα GLP-11,2 Αναστολείς DPP-41,2 Παραγωγή ινσουλίνης +++ ++ Πρώτη φάση απόκρισης ινσουλίνης Γλυκαγόνη, παραγωγή γλυκόζης + Γαστρική κένωση Καθυστερημένη Καμία επίδραση Πρόσληψη τροφής Μειωμένη DeFronzo RA, Okerson T, Viswanathan P, Guan X, Holcombe JH, MacConell L. Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study. Curr Med Res Opin. 2008;24(10):2943-2952. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. Οι αγωνιστές GLP-1 και οι αναστολείς DPP-4 έχουν ορισμένες αλληλοεπικαλυπτόμενες δράσεις που είναι ωφέλιμες στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 Και οι δύο καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης, γεγονός που οδηγεί σε μείωση της παραγωγής γλυκόζης Και οι δύο ενισχύουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης Οι αγωνιστές GLP-1 έχουν επιπλέον θεραπευτικές δράσεις για τις οποίες οι αναστολείς DPP-4 παρουσιάζουν οριακές ή καθόλου προφανείς επιδράσεις Οι αγωνιστές GLP-1 καταστέλλουν την όρεξη/προκαλούν κορεσμό Οι αγωνιστές GLP-1 επιβραδύνουν τη γαστρική κένωση DeFronzo 2008; Drucker 2006 13

Αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 Βραχείας διάρκειας Μακράς Παρατεταμένης Χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα 2-4 ώρες 13 ώρες > 24ώρες Φαρμακευτικές ουσίες Εξενατίδη (δύο φορές ημερησίως) Λιξισενατίδη (άπαξ ημερησίως) Λιραγλουτίδη (άπαξ ημερησίως) Αλμπιγλουτίδη (άπαξ εβδομαδιαίως) Dulaglutide Semaglutide Lund A, EJINME 2014

Βραχείας Δράσης ------ Μακράς Δράσης Cho YM, et al. Endocrinol Metab 2013;28:262-274

Only Exenatide Has 5 Key Actions Organs 5 Benefits of Exenatide1-4 Exenatide Key Clinical Results4 Enhances glucose-dependent insulin secretion Sustained A1C control Low risk of hypoglycemia when used with metformin† Weight loss Restores first-phase insulin response Suppresses glucagon; reduces glucose output Slows gastric emptying Decreases food intake* DISCUSSION POINTS BYETTA, like a pharmacologic dose of continuously infused GLP-12-6 CLICK #1: Enhances glucose-dependent insulin production CLICK #2: Restores first-phase insulin response CLICK #3: Decreases postprandial glucagon production, thus decreasing hepatic glucose output CLICK #4: Regulates gastric emptying, decreasing the rate of peak nutrient absorption from meals CLICK #5: Decreases food intake BUT, one important difference – BYETTA is resistant to enzymatic degradation by DPP-4, thus extending the presence of BYETTA in plasma following a subcutaneous (SC) injection (measurable for up to 10 hours) SLIDE BACKGROUND Following the SC administration of BYETTA to patients with type 2 diabetes, BYETTA reaches median peak plasma concentrations in 2.1 hours The mean terminal half-life of BYETTA is 2.4 hours Pharmacokinetic characteristics of BYETTA are independent of the dose; in most individuals, BYETTA concentrations are measurable for approximately 10 hours post dose See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation References: 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190. 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88. 3. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. 4. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. 5. Maekawa F, et al. J Neuroendocrinol. 2006;18:748-756. 6. Rachman J, et al. Diabetes. 1996;45:1524-1530. *This effect is postulated to be mediated through the central nervous system. †When BYETTA is used with an SFU, there is an increased risk of hypoglycemia. References: 1. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004; 117:77-88; 3. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 4. Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2006;8:436-447. See accompanying Prescribing Information and safety information included in this presentation 02-07-4400-F ©2007 AMYLIN PHARMACEUTICALS, INC. AND ELI LILLY AND COMPANY.

ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ EXENATIDE ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ 2.4h – ΔΙΑΡΚΕΙΑ 8h ΧΟΡΗΓΗΣΗ UΔ x 2/d ΜΕΙΩΜΕΝΗ ΣΥΜΜΟΡΦΩΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

EXTENDED RELEASE GLP-1 RECEPTOR AGONIST EXENATIDE BYDUREON 2mg/ΕΒΔΟΜΑΔΑ

EXENATIDE ONCE WEEKLY ADMINISTRATION EXENATIDE WAS ENCAPSULATED IN POLYMICROSPHERES ΑΠΟΔΟΜΗΣΗ ΜΙΚΡΟΣΦΑΙΡΙΔΙΩΝ ΜΕΤΑ UΔ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΩΝ ΕΠΙΠΕΔΩΝ ΓΙΑ 1 ΕΒΔΟΜΑΔΑ

Η Εξενατίδη QW Χρησιμοποιεί Τεχνολογία Μικροσφαιριδίων για τη Συνεχή Απελευθέρωση Εξενατίδης Τα κατοχυρωμένα μικροσφαιρίδια Medisorb® προσφέρουν σταθερή παρουσία της εξενατίδης με μια μοναδική δόση εβδομαδιαίως1 Βιοδιασπώμενο πολυμερές, που διασπάται σε CO2 και νερό1 DeYoung MB, MacConell L, Sarin V, Trautmann M, Herbert P. Encapsulation of Exenatide in Poly-( d,l-Lactide-Co-Glycolide) Microspheres Produced an Investigational Long-Acting Once-Weekly Formulation for Type 2 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. 2011;13(11):1145-1154. Kim D, Macconell L, Zhuang D, Kothare PA, Trautmann M, Fineman M, Taylor K. Effects of Once-Weekly Dosing of a Long-Acting Release Formulation of Exenatide on Glucose Control and Body Weight in Subjects With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2007;30(6):1487-1493. Η εξενατίδη μια φορά την εβδομάδα (EQW [2mg s.c.]) περιέχει τη δραστική ουσία της πρωτότυπης εξενατίδης δύο φορές ημερησίως (EBBID), ένα σκεύασμα που περικλείεται σε μικροσφαίρες διαμέτρου 0,06 mm εγκεκριμένου ιατρικού πολυμερούς (d,l-lactide-co-glycolide) (PLG). Μετά τη μηχανική εναιώρηση και την υποδόρια ένεση από τον ασθενή, τα EQW μικροσφαιρίδια ενυδατώνονται in situ και προσκολλώνται το ένα με το άλλο για να σχηματίσουν ένα αμάλγαμα. Μια μικρή ποσότητα, χαλαρά δεσμευμένης, επιφανειακής εξενατίδης, συνήθως λιγότερο από 1%, απελευθερώνεται τις πρώτες ώρες, ενώ το φάρμακο που βρίσκεται στα βαθύτερα διάκενα διαχέεται προς τα έξω πιο αργά (μέγιστος χρόνος ~2 εβδομάδες). Η πλήρως έγκλειστη εξενατίδη (δηλ., το φάρμακο αρχικά δεν μπορεί να διαχυθεί) απελευθερώνεται σε ακόμα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα (μέγιστος χρόνος ~7 εβδομάδες), καθώς το PLG υπόστρωμα υδρολύεται σε γαλακτικό οξύ και γλυκολικό οξύ, τα οποία ακολούθως αποβάλλονται ως διοξείδιο του άνθρακα και νερό. Για την EQW, οι συγκεντρώσεις εξενατίδης στο πλάσμα φτάνουν το θεραπευτικό εύρος σε 2 εβδομάδες και σταθεροποιούνται σε 6-7 εβδομάδες. 20 DeYoung 2011; Kim 2007

Οι συγκεντρώσεις εξενατίδης σε σταθερή κατάσταση παρέχουν συνεχή γλυκαιμικό έλεγχο με μια εφάπαξ εβδομαδιαία ένεση Μέσα επίπεδα εξενατίδης στο πλάσμα Εβδομαδιαία ένεση ExenatideQW Εδραίωση των επιπέδων σταθερής κατάστασης της εξενατίδης Σταδιακή διάχυση μικροσφαιριδίων Εξενατίδη πλάσματος (pg/mL) 400 300 200 50 1 150 100 250 350 450 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Εβδομάδα Η σταθερή κατάσταση διατηρείται με τις επόμενες εβδομαδιαίες δόσεις Επιτυγχάνεται σταθερή κατάσταση για συνεχή γλυκαιμικό έλεγχο 14 n=15 Κύριο σημείο Το σύστημα χορήγησης του φαρμάκου σε μικροσφαιρίδια παρέχει συνεχή θεραπευτικά επίπεδα της εξενατίδης Δεδομένα 2 εβδομάδων σχετικά με τα επίπεδα εξενατίδης Συζήτηση Επιτυγχάνονται σταδιακά θεραπευτικές συγκεντρώσεις της εξενατίδης Κατά την αρχική δόση, παρατηρείται αύξηση των συγκεντρώσεων εξενατίδης στο πλάσμα η οποία μειώνεται σταδιακά1 Την εβδομάδα 2, συνεχίζεται η διάχυση της εξενατίδης από τα μικροσφαιρίδια μετά την αρχική δόση1 Κατά τη χορήγηση της δεύτερης δόσης, η μέση συγκέντρωση εξενατίδης υπερβαίνει την ελάχιστη αποτελεσματική συγκέντρωση (50 pg/mL)1 Καθώς επιτυγχάνονται σταδιακά θεραπευτικές συγκεντρώσεις εξενατίδης, θα πρέπει να αναμένεται σταδιακή βελτίωση του ελέγχου της γλυκόζης1 Μετά από κατά προσέγγιση 6–7 εβδομάδες θεραπείας, επιτυγχάνεται συγκέντρωση σταθερής κατάστασης της εξενατίδης στο πλάσμα2 Η συγκέντρωση εξενατίδης στο πλάσμα διατηρείται μέχρι την επόμενη εβδομαδιαία δόση1 Οι συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης διατηρούνται στο θεραπευτικό εύρος1 Βιβλιογραφικές αναφορές Kim D, et al. Diabetes Care 2007;30:1487–93. Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240–50. Σε σταθερή κατάσταση, παρατηρούνται ελάχιστες διακυμάνσεις μεταξύ μέγιστων-ελάχιστων συγκεντρώσεων της εξενατίδης Kim D, et al. Diabetes Care 2007;30:1487–93. 21

DURATION Clinical Study Designs 6 studies compared Bydureon with up to 3 other treatments*1-6 Study Design Comparator(s) Background Medications DURATION-1 (30 wk)1 Open-label† Byetta Drug naïve, monotherapy and combination therapy failures DURATION-5 (24 wk)2 Open-label†‡ DURATION-2 (26 wk)3 Double-blind, double-dummy‡ Sitagliptin Pioglitazone Metformin DURATION-4 (26 wk)4 Double-blind‡ Drug naïve DURATION-3 (26 wk)5 Open-label‡ Insulin glargine Metformin ± an SU DURATION-6 (26 wk)4 Liraglutide Monotherapy and combination therapy failures Exenatide_QW_DURATIONProgram_19Dec2011_MedInfo * All studies were randomized controlled trials and enrolled patients with T2D who had A1C levels of 7.1% through 11%; †Noninferiority analysis; ‡Superiority analysis; A1C indicates glycosylated hemoglobin A1C; 1. Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240-1250; 2. Blevins T, et al. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:1301-1310; 3. Bergenstal RM, et al. Lancet 2010;376:431-439; 4. Diamant M , et al. ADA 2011; 277-OR; 5. Diamant M, et al. Lancet 2010;375:2234-2243; 6. Buse JB, et al. EASD 2011; 75-Oral ©2007 AMYLIN PHARMACEUTICALS, LLC AND ELI LILLY AND COMPANY. 22 22

EXENATIDE (2mg) ONCE WEEKLY vs SITAGLIPTIN (100mg/d) AS ADD ON THERAPY TO METFORMIN (n=160) (n=166) 26 ΕΒΔΟΜΑΔΕΣ HbA1c(%) -1.5% -0.9% p<0.001 ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΠΕΤΥΧΕ ΤΟ ΣΤΟΧΟ (HbA1c<7%) 59% 30% ΜΕΙΩΣΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ (mg/dl) -32.4mg/dl -16.2mg/dl p=0.038 ΜΕΙΩΣΗ ΣΒ (Kg) -2.3Kg -0.8Kg p=0.002 DURATION-2 : LANCET 2010;376:431-439

EXTENSION OF DURATION-2 EQW  EQW ΔΙΑΤΗΡΗΣΗ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΗΣ HbA1c% (-1.6%), ΜΕΙΩΣΗ ΣΒ (-1.8Kg) SITAGLIPTINE  EQW ΜΕΙΩΣΗ HbA1c% ΚΑΤΑ 0.3%, p=0.01 ΚΑΙ ΤΟΥ ΣΒ (-1.1Kg), p=0.0006 DIABETES METAB 2011;28:705-714

Περίοδος ανοικτής ετικέτας Μεταβολή των Επιπέδων της HbA1c Μετά από 52 εβδομάδες Εξενατίδης QW έναντι Σιταγλιπτίνης Τυφλή περίοδος Περίοδος ανοικτής ετικέτας Εξενατίδη QW -0,0 Σιταγλιπτίνη Όλοι οι ασθενείς έλαβαν Εξενατίδη QW Head to head έναντι σιταγλιπτίνης -0,5 N=103 Μέση μεταβολή της HbA1c (%) -1,0 Bergenstal RM, Wysham C, Macconell L, Malloy J, Walsh B, Yan P, Wilhelm K, Malone J, Porter LE. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomized trial. Lancet. 2010;376(9739):431-439. Wysham C, Bergenstal R, Malloy J, Yan P, Walsh B, Malone J, Taylor K. DURATION-2: efficacy and safety of switching from maximum daily sitagliptin or pioglitazone to once-weekly exenatide. Diabetic Medicine. 2011;28(6):705-714. Οι ασθενείς που έπαιρναν εξενατίδη QW πέτυχαν σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της HbA1c μετά από 26 εβδομάδες έναντι της σιταγλιπτίνης, η οποία διατηρήθηκε για 1 χρόνο. Οι ασθενείς που άλλαξαν από σιταγλιπτίνη σε εξενατίδη QW την εβδομάδα 26, πέτυχαν πρόσθετες μειώσεις της HbA1c έως την εβδομάδα 52. Το 58% των ασθενών σε Εξενατίδη QW πέτυχαν μια HbA1c <7% μετά από 52 εβδομάδες N=116 -1,5 -2,0 4 6 10 14 18 22 26 30 34 40 46 52 † αξιολογήσιμοι ασθενείς 52 εβδομάδων. Χρόνος (εβδομάδες) 25 Bergenstal 2010; Wysham 2011

Περίοδος ανοικτής ετικέτας 26 Μεταβολή του Σωματικού Βάρους Μετά από 52 εβδομάδες Εξενατίδης QW έναντι Σιταγλιπτίνης Τυφλή περίοδος Περίοδος ανοικτής ετικέτας Εξενατίδη QW -0,0 Σιταγλιπτίνη Όλοι οι ασθενείς έλαβαν Εξενατίδη QW Head to head έναντι σιταγλιπτίνης -0,5 -1,0 -1,5 Μεταβολή σωματικού βάρους (kg) Bergenstal RM, Wysham C, Macconell L, Malloy J, Walsh B, Yan P, Wilhelm K, Malone J, Porter LE. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus sitagliptin or pioglitazone as an adjunct to metformin for treatment of type 2 diabetes (DURATION-2): a randomized trial. Lancet. 2010;376(9739):431-439. Wysham C, Bergenstal R, Malloy J, Yan P, Walsh B, Malone J, Taylor K. DURATION-2: efficacy and safety of switching from maximum daily sitagliptin or pioglitazone to once-weekly exenatide. Diabetic Medicine. 2011;28(6):705-714. Οι ασθενείς που λάμβαναν εξενατίδη QW πέτυχαν σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους μετά από 26 εβδομάδες (-2,3 kg) έναντι της σιταγλιπτίνης (-0,8 kg), η οποία διατηρήθηκε για 1 χρόνο. Οι ασθενείς που άλλαξαν από σιταγλιπτίνη σε εξαντίδη QW την εβδομάδα 26 πέτυχαν επιπλέον σημαντική βελτίωση στο βάρος έως την εβδομάδα 52 (-1,1 kg επιπλέον απώλεια βάρους στις 52 εβδομάδες) N=103 -2,0 N=116 -2,5 -3,0 4 6 10 14 18 22 26 30 34 40 46 52 † αξιολογήσιμοι ασθενείς 52 εβδομάδων. Χρόνος (εβδομάδες) Η εξενατίδη QW δεν ενδείκνυται για τη διαχείριση της παχυσαρκίας, ενώ η μεταβολή του βάρους ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο. 26 Bergenstal 2010; Wysham 2011

EXENATIDE (2mg) ONCE WEEKLY VERSUS EXENATIDE TWICE DAILY HbA1c(%) -1.9% -1.5% p=0.0023 ΠΟΣΟΣΤΟ ΑΣΘΕΝΩΝ ΠΟΥ ΠΕΤΥΧΕ ΤΟ ΣΤΟΧΟ (HbA1c<7%) 77% 61% p=0.039 ΜΕΙΩΣΗ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ (mg/dl) -41.4mg/dl -25.2mg/dl p<0.00001 ΜΕΙΩΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΓΕΥΜΑΤΙΚΗΣ ΓΛΥΚΑΙΜΙΑΣ (2 HOUR) -95.4mg/dl -124.2mg/dl p=0.0123 DURATION-1 : LANCET 2008;372:1240-1250

DURATION-1: Exenatide LAR 2mg μειώσεις στην FPG vs Exenatide BID * -42 mg/dL -25 mg/dL FPG At Week 30 128 mg/dL 142 mg/dL Time (wk) Δ FPG (mg/dL) Exenatide LAR; BL = 173 mg/dL Exenatide BID; BL = 165 mg/dL FPG, Fasting Plasma glucose; ITT Population, N = 295; *P <0.05; Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250

DURATION-1: Επίδραση της Εξενατίδης στην PPG Time (min) Exenatide LAR Time (min) Exenatide BID -96 mg/dL -126 mg/dL Glucose (mg/dL) Exenatide LAR, Week 14 Exenatide LAR, Baseline Exenatide BID, Week 14 Exenatide BID, Baseline Evaluable Subgroup, N = 51; At baseline exenatide BID and Exenatide LAR were not administered; At Week 14 exenatide BID was dosed at -15 min, no QW dose was administered; Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250

Μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων στην HbA1c (%) Επέκταση ανοικτής επισήμανσης της μελέτης DURATION-1: Μείωση –2% στην HbA1c μετά από1 έτος (αξιολογήσιμος πληθυσμός) Χρόνος (εβδομάδες) Μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων στην HbA1c (%) –2,0% 40 52 44 48 36 33 30 26 22 18 14 10 6 –2,5 –2,0 –1,5 –1,0 –0,5 0,0 * ExQW (n=120), αρχική τιμή = 8,3% Ex BID (n=121), αρχική τιμή = 8,2%  ExQW (n=121), αρχική τιμή= 8,2% Κύριο σημείο Η παρούσα διαφάνεια παρουσιάζει το πρωτεύον τελικό σημείο για την επέκταση ανοικτής επισήμανσης 52 εβδομάδων της μελέτης DURATION-1, τη μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων στην HbA1c για τον ITT πληθυσμό Πηγή Buse JB, et al. Diabetes Care 2010;33:1255–61. *p<0,05. Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240–50; Modified from Buse JB, et al. Diabetes Care 2010;33:1255–61. 31

Μεταβολές στους ΚΑ δείκτες σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 που υποβάλλονται σε θεραπεία με Exenatide LAR 2mg για 1 έτος Αρτηριακή πίεση* –2,8 –6,2 Αρχική τιμή (mmHg): 128 78 ΣΑΠ ΔΑΠ Μεταβολή στην αρτηριακή πίεση (mmHg) –12,5 –10,0 –7,5 –5,0 –2,5 0,0 Λιπίδια νηστείας† Ολική χοληστερόλη LDL HDL Τριγλυκερίδια Αρχική τιμή (mmol/L): 4,5 2,3 1,1 1,8 –0,02 –15% –0,09 –0,25 Μεταβολή στα λιπίδια (mmol/L) Μεταβολή στα τριγλυκερίδια (%) –0,05 –0,10 –0,20 –0,30 –0,15 –5 –10 –20 –15 n=148 n=120 Σημειώσεις Κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στην αρτηριακή πίεση παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Exenatide LAR™ για 52 εβδομάδες και σε ασθενείς που μετέβησαν από θεραπεία με εξενατίδη δύο φορές ημερησίως σε Exenatide LAR™ Τα δεδομένα τριγλυκεριδίων αναφέρονται ως εκατοστιαία μεταβολή από την έναρξη (αρχική τιμή) λόγω τη μη κανονικής κατανομής των δεδομένων. Οι εν λόγω μεταβολές ήταν κλινικά σημαντικές, ωστόσο δεν είναι διαθέσιμη η στατιστική σύγκριση και οι τιμές p Υπόβαθρο διαφάνειας Οι ασθενείς που εντάχθηκαν στην τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, Φάσης ΙΙΙ κλινικής μελέτη διάρκειας 30 εβδομάδων είχαν διαβήτη Τύπου 2 με αρχική HbA1c 7,1–11,0%, γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) <16 mmol/L (280 mg/dL), ΔΜΣ 25–45 kg/m2, και ακολουθούσαν αγωγή με τροποποίηση του διαιτολογίου και άσκηση ή θεραπεία με μετφορμίνη, μια σουλφονυλουρία , θειαζολιδινεδιόνες, ή οποιοδήποτε συνδυασμό δύο εξ’ αυτών των παραγόντων1 Ακολούθως μιας εισαγωγικής περιόδου 3 ημερών με 5 μg εξενατίδη δύο φορές ημερησίως, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε: 1) Εβδομαδιαίες ενέσεις των 2,0-mg Exenatide LAR™, ή 2) εξενατίδη 5-μg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 4 εβδομάδες, ακολουθούμενη από 10 μg για το υπόλοιπο της περιόδου αξιολόγησης των 30 εβδομάδων Ακολούθως της ελεγχόμενης περιόδου αξιολόγησης των 30 εβδομάδων, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Exenatide LAR™ (2,0 mg) κατά την περίοδο αξιολόγησης ανοικτής διάρκειας Όλοι οι ασθενείς συνέχισαν οιαδήποτε προϋπάρχοντα σχήματα υπογλυκαιμικών παραγόντων καθόλη τη διάρκεια της μελέτης (ζητήθηκε από τους ασθενείς που μετέβησαν από θεραπεία με εξενατίδη BID σε Exenatide LAR™ οι οποίοι ελάμβαναν επίσης μια σουλφονυλουρία να μειώσουν τη δόση τους στην ελάχιστη συνιστώμενη δόση μέχρι την εβδομάδα 40. Εν συνεχεία, διενεργήθηκε ανοδική τιτλοποίηση της δόσης δόση ανάλογα με τις ανάγκες) Την Εβδομάδα 52, οι βελτιώσεις στην HbA1c, την FPG και το σωματικό βάρος ήταν παρεμφερείς ανάμεσα σε αυτούς τους ασθενείς που έλαβαν εξενατίδη δύο φορές ημερησίως και Exenatide LAR™ κατά τις πρώτες 30 εβδομάδες της κλινικής μελέτης Πηγή Buse JB, et al. Diabetes Care 2010;33:1255–61. *ITT πληθυσμός, †Αξιολογήσιμος πληθυσμός. Δεδομένα μέσης τιμής ελάχιστων τετραγώνων. ΔΑΠ, διαστολική αρτηριακή πίεση, HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας, LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, ΣΑΠ, συστολική αρτηριακή πίεση. Buse JB, et al. Diabetes Care 2010;33:1255–61. 32

Μέση Μεταβολή στην HbA1C –0,5 –1,0 –1,5 –2,0 –2,5 Παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c από την έναρξη σε κάθε ετήσια χρονική στιγμή, καθώς και στα 6 χρόνια (Μέση μεταβολή LS –1,6% [95% CI –1,9 έως –1,4], Εικόνα 2) Μέση Μεταβολή LS ± SE στην A1C (%) * –1,59 * –1,62 * –1,78 1. Henry RR et al. DURATION-1 Extension: Efficacy and Tolerability of Exenatide Once Weekly Over 6 Years in Patients with T2DM. Presented at the 74th Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Francisco, California, June 13–17, 2014 * –1,80 * –1,94 * –2,24 Έναρξη Έτος 1 Έτος 2 Έτος 3 Έτος 4 Έτος 5 Έτος 6 Απόλυτες τιμές (%) 8,15 6,49 6,81 6,90 6,84 7,03 7,10 Πληθυσμός που ολοκλήρωσε 6 χρόνια αντιμετώπισης (N=127 σε όλες τις χρονικές στιγμές). CI, διάστημα εμπιστοσύνης, LOCF, τελευταία παρατήρηση, LS, τιμή ελαχίστων τετραγώνων, SE, τυπικό σφάλμα. *P<0,05 για τη μεταβολή από την έναρξη.

DURATION -1: FIVE YEARS EFFICACY AND SAFETY HβΑ1c (%)<7%: 43.9% Δ γλυκόζης: -28.8mg/dl ΔΣΒ: -3kg Δ T CHOL: -11.6mg/dl, Δ HDL CHOL 2mg/dl, Δ LDL CHOL-9.1mg/dl, Δ TRG -12mg/dl ΧΩΡΙΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΕΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ Mayo Clin Proc 2015;90: 356-365

EXENATIDE (2mg) ONCE WEEKLY vs PIOGLITAZONE IN PATIENTS ON METFORMIN THERAPY HbA1c(%) -1.5% -1.2% p=0.017 ΜΕΤΑΒΟΛΗ ΣΒ (Kg) -2.3(Kg) +2(Kg) p<0.0001 DURATION-2:LANCET 2010;376:431-435

EXENATIDE (2mg) ONCE WEEKLY vs INSULINE GLARGINE HbA1c(%) -1.5% -1.3% p=0.017 DURATION-3: LANCET 2010;375:2234-2243 EXENATIDE (2mg) ONCE WEEKLY vs LIRAGLUTIDE ONCE A DAY HbA1c(%) -1.28% -1.48% NON INFERIORITY DURATION-6: LANCET 2013;381:117-124

Μεταβολή του Σωματικού Βάρους και της Περιφέρειας της Μέσης με την Εξενατίδη QW Συγκριτικά με την Ινσουλίνη Glargine Μεταβολή σωματικού βάρους με την πάροδο του χρόνου Μεταβολή περιφέρειας Εξενατίδη QW Ινσουλίνη Glargine 2 1 –1 –2 –3 Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, Northrup J, Cao D, Taylor K, Trautmann M. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomized trial. Lancet. 2010;375(9733):2234-2243. Η αντιμετώπιση με εξενατίδη QW υπέδειξε σημαντικές μειώσεις στο σωματικό βάρος κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων της κλινικής δοκιμής, με σημαντικές διαφορές να παρατηρούνται έναντι της ινσουλίνης glargine την εβδομάδα 2. Επιπλέον, η θεραπεία με εξενατίδη QW οδήγησε σε σημαντική μείωση της περιφέρειας της μέσης και των γοφών στο τέλος της περιόδου αντιμετώπισης. Μέση (SE) μεταβολή LS του βάρους (kg) Μέση (SE) μεταβολή LS της περιφέρειας (cm) * * * * * * P<0,001 P<0,001 0 1 2 4 8 14 18 22 26 Χρόνος (εβδομάδες) ITT δείγμα, *Διαφορά μεταξύ ομάδων P<0,05, Μέσο σωματικό βάρος στη βασική γραμμή: Εξενατίδη QW, 91,2 (SE 1,2), ινσουλίνη glargine 90,6 (1,2) kg Diamant 2010

EFFECT OF GLP-1 MIMETIS ON BP Systemic meta-analysis and meta-regression  SBP κατά 2.22mm Hg (ανεξάρτητα από τη μείωση του ΣΒ)  ΣΒ κατά 2.56kg  καρδιακής συχνότητας κατά 1.3bpm Μηχανισμός: βελτίωση της λειτουργίας του ενδοθηλίου Am J Hypertens 2014;27: 130-139

Non glycemic effects of exenatide ER  Apo B, Apo B/Apo A1  sd LDL  HDL CHOL  TRG  hs CRP Vasc Health Risk Mαnag 2012;8: 621-629 BMJ Open 2013;3:e001986 Diabetes Obes Metab 2013;15: 264-271

EXENATIDE ONCE WEEKLY: ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ  ΓΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ (ΝΑΥΤΙΑ, ΔΙΑΡΡΟΙΕΣ, ΕΜΕΤΟΙ, ΔΥΣΚΟΙΛΙΟΤΗΤΑ) ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΑ <2% ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΤΙΔΑ; 0.13%, ΟΧΙ  ΕΠΙΠΤΩΣΗ ΣΕ ΑΝΑΛΥΣΗ 19 ΜΕΛΕΤΩΝ: CMRO 2009;25:1019

Less Nausea Occurred with Continuous Exenatide Exposure Nausea occurred less frequently with Exenatide LAR compared to Exenatide BID1,2 The majority of nausea events were ≤2 days in duration with Exenatide LAR and 33% of events resolved in ≤2 days with Exenatide BID1 Exenatide_Safety and Tolerability_ ExQW vs ExBID_6June2012_Med Info NDA 022-200 Complete Response Summary of Clinical Safety Update 23Jun2011 ExQW: New ExQW: Recurrent ExBID: New ExBID: Recurrent ExQW concentration3 Subjects:2 Pharmacokinetic data presented are geometric mean ± SE; N = 277 for ExQW and N = 268 for ExBID; 1. Ridge T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 1097–1103 2. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, LLC.; 3. Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250 42

43 Αντιδράσεις στο Σημείο της Ένεσης Η Εξενατίδη στη Διαχείριση Ασθενών με Διαβήτη Τύπου 2 Συνολικά χαμηλή επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών στο σημείο της ένεσης, όπως ο κνησμός (6%) και το ερύθημα (4%) στο σημείο της ένεσης με τη θεραπεία εξενατίδης QW Συνηθέστερες με την εξενατιδη QW έναντι μαρτύρων Η πλειονότητα των ΑΕ στο σημείο της ένεσης αξιολογήθηκε από ήπια έως μέτρια και συνήθως υποχωρούσε χωρίς ιατρική παρέμβαση Η επίπτωση των ΑΕ στο σημείο της ένεσης μειώθηκε συν τω χρόνω (σε <2%) με τη συνεχιζόμενη θεραπεία Πολλοί λίγοι ασθενείς (~1%) αποχώρησαν λόγω παρενεργειών στο σημείο της ένεσης Η Επίπτωση των Ανεπιθύμητων Ενεργειών στο Σημείο της Ένεσης με την Εξενατίδη QW 100 Επίπτωση (%) Χρονική Περίοδος (εβδομάδες) 0-30 30-60 60-90 90-120 120-150 150-180 180-210 80 60 MacConell L, Li Y, Pencek R, Schulteis C, Porter L. Exenatide Once Weekly Resulted in Sustained Improvement in Glycemic Control With Weight Loss Through 4 Years [1156-P]. Poster presented at: American Diabetes Association 72nd Scientific Sessions; June 8-12, 2012; Philadelphia, PA. Η πλειονότητα των ΑΕ στο σημείο της ένεσης αξιολογήθηκε από ήπια έως μέτρια και συνήθως υποχωρούσε χωρίς ιατρική παρέμβαση Η έπίπτωση των ΑΕ στο σημείο της ένεσης μειώθηκε σταδιακά (σε <2%) με τη συνεχιζόμενη θεραπεία 40 20 MacConell 2012

Οζίδια Η Εξενατίδη στη Διαχείριση Ασθενών με Διαβήτη Τύπου 2 44 Οζίδια Η Εξενατίδη στη Διαχείριση Ασθενών με Διαβήτη Τύπου 2 Ο σχηματισμός μικρών, ασυμπτωματικών οζιδίων στο σημείο της ένεσης μετά την ένεση εξενατίδης QW είναι συνήθης και σύμφωνος με τις γνωστές ιδιότητες των μικροσφαιριδίων Στις κλινικές μελέτες της εξενατίδης QW, τα οζίδια εντοπίζονταν στο σημείο της ένεσης (υποδόριος χώρος) και είχαν διάμετρο 0,5 cm-0,75 cm Η πλειονότητα των οζιδίων δεν συσχετίστηκε με οποιοδήποτε άλλο σύμπτωμα Σε μια μελέτη 15 εβδομάδων στην οποία συγκεντρώθηκαν και αναλύθηκαν πληροφορίες για τα οζίδια 24 από τα 31 άτομα (77%) παρουσίασαν τουλάχιστον ένα οζίδιο στην περιοχή της ένεσης 2 άτομα (6,5%) ανέφεραν συνοδά τοπικά συμπτώματα Η μέση διάρκεια ήταν 27 ημέρες Λίγα (<5%) συσχετίστηκαν με μια ανεπιθύμητη ενέργεια Συνολικά, τα εξογκώματα και τα οζίδια στο σημείο της ένεσης ήταν καλά ανεκτά και δεν περιόριζαν την αντιμετώπιση2 DeYoung MB, MacConell L, Sarin V, Trautmann M, Herbert P. Encapsulation of Exenatide in Poly-( d,l-Lactide-Co- Glycolide) Microspheres Produced an Investigational Long-Acting Once-Weekly Formulation for Type 2 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. 2011;13(11):1145-1154. Ο σχηματισμός μικρών, ασυμπτωματικών οζιδίων στο σημείο της ένεσης μετά την ένεση εξενατίδης QW είναι συνήθης και σύμφωνος με τις γνωστές ιδιότητες των μικροσφαιριδίων. Συνολικά, τα εξογκώματα και τα οζίδια στο σημείο της ένεσης ήταν καλά ανεκτά και δεν περιόριζαν τη θεραπεία2 Οι ασθενείς μπορεί να παρατηρήσουν μικρά εξογκώματα περίπου στο μέγεθος ενός μπιζελιού DeYoung 2011

Patients Using a Concomitant SU had a Higher Incidence of Minor Hypoglycemia Event Using Concomitant SU Agent Not Using Concomitant SU Agent ExQW (N = 97) n (%) ExBID (N = 87) (N = 180) (N = 181) Major hypoglycemia Minor hypoglycemia 13 (13.4) 14 (16.1) 2 (1.1) 1 (<1) *Difference (ExQW – ExBID) (95% CI) -2.7 (-13, 7.6) 0.6 (-1.3, 2.4) No major hypoglycemia events were reported No apparent pattern of hypoglycemia events over time for either treatment group *Difference calculated from minor hypoglycemia only Ridge T, et al. Diabetes Obes Metab. 2012; 14: 1097–1103

DIABETES OBES METAB 2012;5:29-41 THE ADA RECOMMENDS THAT CANCER RISK SHOULD NOT BE A MAJOR FACT IN CHOOSING BETWEEN AVAILABLE DIABETES THERAPIES FOR THE AVERAGE PATIENT, ALTHOUGH THE CHOICE OF THERAPY FOR PATIENTS WITH A VERY HIGH CANCER RISK OR RECURRENCE OF SPECIFIC CANCER TYPES MAY REQUIRE MORE CAREFULLY CONSIDERATIONS DIABETES OBES METAB 2012;5:29-41

DIABETES OBES METAB 2012;5:29-41 THE USE OF EXENATIDE IN PATIENTS WITH A PERSONAL OR FAMILY HISTORY OF MEDULLARY THYROID CARCINOMA OR MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA SYNDROME TYPE 2 IS CONTRAINDICATED DIABETES OBES METAB 2012;5:29-41

EXENATIDE ΚΑΙ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΑΝΑΦΟΡΕΣ ΔΥΣΜΕΝΟΥΣ ΕΠΙΔΡΑΣΗΣ ΣΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΠΡΟΣΟΧΗ  ΝΑΥΤΙΑ (ΕΜΕΤΟΙ,ΔΙΑΡΡΟΙΑ)   ΠΡΟΣΛΗΨΗΣ ΥΓΡΩΝ + ΑΥΞΗΜΕΝΕΣ ΑΠΩΛΕΙΕΣ ΥΓΡΩΝ ΦΑΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗ ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΗ

ΟΧΙ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ CrCl<30ml/min EXENATIDE ONCE WEEKLY ΟΧΙ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ CrCl<30ml/min ΜΕ ΠΡΟΣΟΧΗ ΣΕ ΑΤΟΜΑ ΜΕ CrCl 30-50ml/min

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Exenatide LAR 1) Αποτελεσματική μείωση Α1c (>Exenatide BID, PIO, SITA, INS glargine, <LIRA).Διάρκεια της αποτελεσματικότητας έως 6 έτη. 2) Πιο αποτελεσματική από Exenatide BID 3) Αποτελεσματική μείωση ΣΒ με διάρκεια έως και 6 έτη 4) Λιγότερες γαστρεντερικές παρενέργειες από Liraglutide και Exenatide BID 5) Μία φορά/εβδομάδα →  Συμμόρφωσης στη θεραπεία

ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ GLP-1 ΑΓΩΝΙΣΤΩΝ Short acting Continuous acting [buydurion] Ενεργοποίηση GLP-1R Διαλείπουσα Συνεχής Μείωση της HβΑ1c + ++ Μείωση γλυκόζης νηστείας + ++ Μείωση μεταγευματικής γλυκαιμίας ++ + Επιβράδυνση της γαστρικής κένωσης ++ [λιγότερη ναυτία] Μείωση σωματικού ++ ++ βάρους Μείωση BP + +

Υγιεινή διατροφή, έλεγχος βάρους, αυξημένη σωματική άσκηση ADA. 7. Approaches to Glycemic Treatment. Diabetes Care 2015;38(suppl 1):S43. Figure 7.1; adapted with permission from Inzucchi SE, et al. Diabetes Care, 2015;38:140-149