Συνδυασμένη θεραπεία στην ΚΥΠ: α1-blockers και PDE-5 inhibitors Βασίλειος Τζώρτζης Λέκτορας Ουρολογίας Πανεπιστημίου Θεσσαλίας

LUTS και Στυτική δυσλειτουργία Cologne Male Survey n= 4489 30-80 ετών Στυτική δυσλειτουργία 2,3%-53,4% (40-70 ετών) LUTS, Υπέρταση, ΣΔ, Επεμβάσεις στην πύελο LUTS 72% Στυτ. Δυσ. 38% χωρίς

Σεξουαλικές Επαφές/μήνα MSAM-7: ΜΕIΩΣΗ ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΟΤΗΤΑΣ ΠΑΡΑΛΗΛΑ ΜΕ ΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΩΝ LUTS ΚΑΙ ΤΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ n=12.815 Σεξουαλικές Επαφές/μήνα

LUTS και Στυτική δυσλειτουργία: Βιολογικό υπόβαθρο ΝΟS/NO στον προστάτη και στα σηραγγώδη Υπερδραστηριότητα του ΑΝΣ στην πύελο Αθηρωμάτωση των αγγείων της πυέλου Ποιότητας ζωής λόγω LUTS/ΚΥΠ

α1-blockers και PDE-5 Inhibitors Θεωρείται η αποτελεσματικότερη θεραπεία για τα LUTS που οφείλονται στην ΚΥΠ1 PDE-5 inhibitors Είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για την Στυτ. Δυσ.2 LUTS και Στυτ Δυσ. συνυπάρχουν σε μεγάλο βαθμό στον γηράσκοντα άνδρα3 Η συγχορήγηση των φαρμάκων αυτών ότι θα αυξηθεί ! ! ! 1AUA Guidelines on Management of BPH J. Urol. 2003, 170, 530-547 2Lue TF et al J. Sex. Med. 2004, 1: 6-23 3Rosen R, et al. Eur Urol. 2003;44:637-649

Είναι ασφαλής η συγχορήγηση;

Μελέτες αλληλεπίδρασης 3 placebo-controlled, τυχαιοποιημένες, cross-over μελέτες με παρόμοιο σχεδιασμό μελέτησαν τις αιμοδυναμικές επιπτώσεις χορήγησης Τadalafil 20mg με α1-blockers: Doxazosin 0.8mg (18 υγιείς εθελοντές)1 Tamsulosin 0.4mg (18 υγιείς εθελοντές)1 Alfuzosin 10mg OD (18 υγιείς εθελοντές )2 Στόχοι: Μέγιστη πτώση της συστολικής και διαστολικής Α.Π. σε όρθια και ύπτια θέση SBP<85 mmHg, DBP<45 mmHg, πτώση SBP vs αρχικής >30 mmHg, πτώση DBP vs αρχικής >20 mmHg 1Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-1940 2Giuliano F. et al. Urology 2006, 67, 1199-1204.

Αλλαγές της Α.Π. Αλλαγές της Α.Π. * * * * Ύπτια Όρθια SBP DBP SBP DBP Αλλαγές της Α.Π. * *Στατιστικά σημαντικό εύρημα * 1Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-1940 2Giuliano F. et al. Urology 2006, 67, 1199-1204

Tadalafil 20mg & Alfuzosin 10mg OD + Placebo (N=18) Tadalafil 20mg Standing blood pressure SBP < 85 mm Hg 1 DBP < 45 mm Hg SBP πτώση >30 mm Hg DBP πτώση >20 mm Hg Supine blood pressure SBP πτώση >30 mm Hg Key Point(s): The number of subjects with potentially clinically significant reductions in standing SBP was greater following administration of Cialis 20 mg compared to placebo when administered during treatment with doxazosin. Giuliano F. et al. Urology 2006, 67, 1199-1204

Tadalafil 20mg & Tamsulosin 0.4mg + Placebo (N=18) Tadalafil 20mg Α.Π. σε όρθια θέση SBP < 85 mm Hg DBP < 45 mm Hg SBP πτώση >30 mm Hg 1 2 DBP πτώση >20 mm Hg Α.Π. σε ύπτια θέση SBP πτώση >30 mm Hg Key Point(s): The number of subjects with potentially clinically significant reductions in standing SBP was greater following administration of Cialis 20 mg compared to placebo when administered during treatment with doxazosin. Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-1940 .

Tadalafil 20mg & Doxazosin 0.8mg + Placebo (N=18) Tadalafil 20mg Standing blood pressure SBP < 85 mm Hg 1 5 DBP < 45 mm Hg SBP decrease >30 mm Hg 2 DBP decrease >20 mm Hg Supine blood pressure SBP decrease >30 mm Hg Key Point(s): The number of subjects with potentially clinically significant reductions in standing SBP was greater following administration of Cialis 20 mg compared to placebo when administered during treatment with doxazosin. Kloner RA et al. J Urol. 2004;172:1935-1940

Συμπεράσματα Tadalafil Αυξάνει την υποτασική δράση της doxazosin Οριακές (μη κλινικά σημαντικές) αιμοδυναμικές αλλαγές με alfuzosin και tamsulosin

Επιδρούν οι α1-blockers στη στυτική λειτουργία ;

a1-αδρενεργικοί υποδοχείς και χάλαση του στυτικού ιστού Lue T, NEJM, 2000, 342,1801-1813

Χάλαση των σηραγγωδών σωμάτων Compounds [µM] 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 20 Sildenafil 40 Phentolamine % Relaxation Alfuzosin 60 80 100 Palea et al. BJU Int. 2003, 91, 873-877

Στυτική δυσλειτουργία σε ασθενείς υπό αντιυπερτασική αγωγή* Επίπτωση στυτικής δυσλειτουργίας Ασθενείς (%) 24 mo 48 mo Acebutolol Amlodipine Doxazosin Enalapril Chlorthalidone Placebo *Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Grimm RH. Hypertension 1997;29:8-14 .

ασθενών σε α1-blockers είναι συγκρίσιμη με το placebo AUA Meta-Analysis: Στυτική δυσλειτουργία σε ασθενείς σε θεραπεία για ΚΥΠ PLACEBO Terazosin/Finasteride Doxazosin/Finasteride Alfuzosin/Finasteride FINASTERIDE Terazosin TAMSULOSIN Doxazosin ALFUZOSIN Η στυτική δυσλειτουργία των ασθενών σε α1-blockers είναι συγκρίσιμη με το placebo 0% 10% 20% 30% AUA Guidelines on Management of BPH J. Urol. 2003, 170, 530-547

PDE-5 Inhibitors και LUTS

NOS ισομορφές σε προστάτες ποντικών eNOS iNOS nNOS-c nNOS-b nNOS-a Podlasek CA, Zelner DJ et al. J. Urol. 2003, 169, 285, Abstract #1108

PDE και προστάτης αδένας (μεταβατική ζώνη) PDE4D Λείες μυϊκές ίνες Αδενικό επιθήλιο Λείες μυϊκές ίνες PDE3A PDE11 (>11-12 families of PDE enzymes. PDE5 (and then PDE4) predominant in the corpus cavernosum) Immunostaining with antibodies directed against PDE5, PDE4D, PDE3A and PDE11. The positive signal is in brown, the blue is a nuclear counterstain. PDE5 and PDE4D immunostaining are predominantly found in the prostatic smooth muscle. In contrast, the PDE3A staining is selectively found in the vascular smooth muscle of blood vessels in the prostate and absent from the prostatic smooth muscle. Lastly, PDE11 immunostaining is predominantly localized to the glandular epithelium. These data demonstrate the a number of PDEs are expressed in prostate, but that they differ in their cellular distribution. There is a relative abundance of PDE5 in this tissue, suggesting that Cialis might be useful for treating BPH. PDE 1, 2, 3, 4, 5 were identified in the rabbit bladder and inhibitors of PDE1 and PDE5 relax rabbit detrusor smooth muscle (Qui et al., 2002). Similarly, PDE1 through PDE5 were identified in rat bladder (Qui et al., 2001). In porcine detrusor, PDE1, PDE2, PDE4A and B and PDE5A and B have been identified (Truss et al., 1995). In the human bladder, PDE1, 2, 3, 4, 5 (Truss et al., 1996A) A1, 2 (Stacey et al., 1998) and 3 (Lin et al., 2000) and PDE 9A (Rentero et al., 2003) have been identified. Characterization of PDE isoforms in the human prostate indicates that most of the isoform families have been identified in the prostate (Uckert et al., 2001) Viagra: Studies in vitro have shown that sildenafil is selective for PDE5. Its effect is more potent on PDE5 than on other known phosphodiesterases (10-fold for PDE6, >80-fold for PDE1, >700-fold for PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10, and PDE11). The approximately 4,000-fold selectivity for PDE5 versus PDE3 is important because PDE3 is involved in control of cardiac contractility. Sildenafil is only about 10-fold as potent for PDE5 compared to PDE6, an enzyme found in the retina which is involved in the phototransduction pathway of the retina. This lower selectivity is thought to be the basis for abnormalities related to color vision observed with higher doses or plasma levels (see Pharmacodynamics). Tadalafil Penile erection during sexual stimulation is caused by increased penile blood flow resulting from the relaxation of penile arteries and corpus cavernosal smooth muscle. This response is mediated by the release of nitric oxide (NO) from nerve terminals and endothelial cells, which stimulates the synthesis of cGMP in smooth muscle cells. Cyclic GMP causes smooth muscle relaxation and increased blood flow into the corpus cavernosum. The inhibition of phosphodiesterase type 5 (PDE5) enhances erectile function by increasing the amount of cGMP. Tadalafil inhibits PDE5. Because sexual stimulation is required to initiate the local release of nitric oxide, the inhibition of PDE5 by tadalafil has no effect in the absence of sexual stimulation. Studies in vitro have demonstrated that tadalafil is a selective inhibitor of PDE5. PDE5 is found in corpus cavernosum smooth muscle, vascular and visceral smooth muscle, skeletal muscle, platelets, kidney, lung, cerebellum, and pancreas. In vitro studies have shown that the effect of tadalafil is more potent on PDE5 than on other phosphodiesterases. These studies have shown that tadalafil is >10,000-fold more potent for PDE5 than for PDE1, PDE2, PDE4, and PDE7 enzymes, which are found in the heart, brain, blood vessels, liver, leukocytes, skeletal muscle, and other organs. Tadalafil is >10,000-fold more potent for PDE5 than for PDE3, an enzyme found in the heart and blood vessels. Additionally, tadalafil is 700-fold more potent for PDE5 than for PDE6, which is found in the retina and is responsible for phototransduction. Tadalafil is >9,000-fold more potent for PDE5 than for PDE8, PDE9, and PDE10 and 14-fold more potent for PDE5 than for PDE11A1, an enzyme found in human skeletal muscle. Tadalafil inhibits human recombinant PDE11A1 activity at concentrations within the therapeutic range. The physiological role and clinical consequence of PDE11 inhibition in humans have not been defined. Αδενικό επιθήλιο Αγγειακές λείες μυϊκές ίνες

Sildenafil για Στ.Δυσ. & LUTS Κριτήρια εισαγωγής Ηλικία ≥45 ετών IIEF (EF) domain score ≤25 IPSS ≥12 PSA ≤10 ng/mL Active sexual relationship throughout the study 12-βδομάδες, διπλή –τυφλή, placebo 50 mg sildenafil κάθε βράδυ ή 60-90 min προ επαφής Μετά 2 βδομάδες, αύξηση δόσης στα 100 mg ή παραμονή στα 50 mg McVary K. et al J. Urol (in press)

IIEF Erectile Function Domain * 12 *p<0.0001 vs placebo 9.17 10 8 LS Mean (±SE) Change 6 4 1.86 2 Bars are standard error Placebo (n=170) Sildenafil (n=181) McVary K. et al J. Urol (in press)

IPSS * * * Συνολικό ερεθιστικά αποφρακτικά LS Mean (±SE) Change –1 –0.62 –2 –1.46 –3 –1.93 –2.31 * LS Mean (±SE) Change –4 –5 –4.08 * –6 –7 Placebo (n=162) Sildenafil (n=179) –6.32 –8 * *p<0.0001 vs placebo McVary K. et al J. Urol (in press)

Δεν αυξήθηκε το Qmax Placebo (n=169) Sildenafil (n=179) 1.5 0.31 0.16 1 0.5 LS Mean (±SE) Change –0.5 –1 Placebo (n=169) Sildenafil (n=179) McVary K. et al J. Urol (in press)

Tadalafil βελτιώνει τα LUTS 6 weeks 12 weeks -1 -1.2 -1.7 -2 IPSS score -3 -2.8 * *p<0.01 **p<0.001 n=419 -4 -3.8 ** -5 Placebo Tadalafil 5mg OD Tadalafil 20mg OD Δεν επιδρά στο Qmax Roehrborn CG et al. AUA 2006 (abstract 1636)

α1-blocker + PDE-5 Inhibitor: αντιμετώπιση LUTS/ΚΥΠ Στυτικής δυσλειτουργίας ή και των δυο;

Tadalafil + Alfuzosin 42 που δεν απάντησαν σe 20mg Τadalafil (μονοθεραπεία) Προστέθηκε Αlfuzosin 10mg OD Βελτίωση της Στυτ Λειτ. 71% Καμία σοβαρή παρενέργεια Yassin et al, Int. J. Impot. Res 2003, 15 (suppl. 6), 2-5

Sildenafil + Alfuzosin 62 ασθενείς με LUTS και σεξουαλική δυσλειτουργία Τυχαιοποίηση σε alfuzosin 10mg OD (n=20), sildenafil 25mg OD (n=21) ή συνδυασμός (n=21) για 12 εβδομάδες. Αξιολόγηση: IPSS, bother score, ημερολόγιο ούρησης, Qmax, PVR και IIEF Kaplan et al, AUA 2006, 15 (suppl. 6), 2-5 (abstract 699)

LUTS (IPSS) Alfuzosin 10mg OD Sildenafil 25mg OD Combination 17.8 Baseline 17.3 End-point 16.9 Mean IPSS total score 14.9 14.6 13.5 Alfuzosin 10mg OD Sildenafil 25mg OD Combination Kaplan et al, AUA 2006, 15 (suppl. 6), 2-5 (abstract 699)

Στυτική δυσλειτουργία (IIEF) p=0.002 p=0.01 25.7 Baseline p=0.11 End-point Mean IIEF erectile function score 21.4 20.3 17.4 16.2 14.3 Alfuzosin 10mg OD Sildenafil 25mg OD Combination Kaplan et al, AUA 2006, 15 (suppl. 6), 2-5 (abstract 699)

παρενέργειες: 7/62 (11%) Ασφάλεια Alfuzosin: ζάλη (n=2) Sildenafil: έξαψη (n=1), δυσπεψία (n=1) Συνδυασμός: Ζάλη (n=1), δυσπεψία (n=2)