Ποιος είναι ο καταλληλότερος ρυθμός διόρθωσης της υπονατριαιμίας-Νεότερα δεδομένα στην αντιμετώπιση της υπονατριαιμίας Θεόδωρος Ελευθεριάδης Λέκτορας Νεφρολογίας Πανεπιστήμιο Θεσσαλίας

Συχνότητα της δυσνατριαιμίας 303,577 samples from 120,137 patients 28.2 Acute Hospital care 21 Ambulatory hospital care Community care Prevalence % 7.2 1.43 0.53 0.72 0.49 0.17 0.03 0.06 0.01 0.01 Na < 116 Na < 135 Na > 145 Na > 165 Hawkins, Clin Chim Acta 3200; 337

Έκβαση ασθενών με υπονατριαιμία Χωρίς υπονατριαιμία(n = 187,400) Υπονατριαιμία (n = 10,900) Χωρίς υπονατριαιμία(n = 187,400) Θνητότητα (%) 5.9 3.0 Αναπνευστήρας (%) 5.0 2.8 ΜΕΘ (%) 17.3 10.9 Παραμονή (days) 8.6 7.2 Κόστος($) 16,500 13,560 Zilberberg, Curr Med Res Opin 2008; 24

Νάτριο ορού κατά την εισαγωγή και ενδονοσοκομειακή θνητότητα 0.20 Predicted Probability of In-Hospital Mortality 0.15 0.10 0.05 110 115 120 125 130 135 140 Admission Serum [Na+] Concentration (mEq/L) 145 Wald, Arch Intern Med 2010; 170

Συμπτώματα ανάλογα της σοβαρότητας της υπονατριαιμίας Υπονατριαιμία 130-135 mEq/L 120-130 mEq/L <120 mEq/L ΑΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΗ Κεφαλαλγία Ναυτία Έμετος Κόπωση Σύγχυση Ανορεξία Κράμπες Ελατ. ανταν/κά Κακουχία Αστάθεια Κεφαλαλγία Ναυτία Έμετος Κόπωση Σύγχυση Ανορεξία Κράμπες Κεφαλαλγία Ανησυχία Λήθαργος Σπασμοί Εγκολεασμός στελέχους Αναπνευστική παύση Θάνατος Συγκέντρωση νατρίου ορού (mEq/L) Ήπια Μέτρια Σοβαρή 131-135 120-130 <120 Upadhyay, Am J Med, 119(Suppl 1), 2006 Kumar, Lancet, 352, 1998 Bagshaw, Can J Anaesth, 56, 2009 Ghali, Cardiology, 111, 2008

Arieff, Medicine, 55, 1976

14 < 12 hrs 52 3 days 112 ± 2 118 ± 1 100% 6% 29% 4% 50% 36% 0% Ασθενείς Διάρκεια 14 < 12 hrs 52 3 days [Na+] 112 ± 2 118 ± 1 Λήθαργος ή κώμα 100% 6% Σπασμοί 29% 4% Θνητότητα 50% Θάνατοι με χαμηλό [Na+] 36% 0% Arieff, Medicine, 56, 1976

Kleeman, Hospital Practice, May 1979

Ayus, Ann Int Med,132, 2000

Το πρώτο περιστατικό θανατηφόρου εγκεφαλικού οιδήματος από δηλητηρίαση από νερό (λόγω υποκλυσμών με νερό βρύσης) περιγράφηκε το 1935 Helwig, JAMA,104, 1935 Gullans & Verbalis, Ann Rev Med ,44, 1993

Σύνδρομο ωσμωτικής απομυελίνωσης Φυσιολογικό Κεντρική γεφυρική μυελινόλυση Απομυελίνωση Sveinsson, Icelandic Med J, 94, 2008 *Έως και 4 εβδομάδες μπορεί να περάσουν πριν τα ευρήματα στην MRI

Ύφεση συμπτωμάτων υπονατριαιμίας Ταχεία διόρθωση Ύφεση συμπτωμάτων υπονατριαιμίας 2-6 ημέρες Σ. ωσμωτικής απομυελίνωσης Τρόμος Ακράτεια Παθολογικά αντανακλαστικά Τετραπάρεση Δυσαρθρία Δυσφαγία Παράλυση κρανιακών νεύρων Αλαλία Σύνδρομο locked-in Το σ. ωσμωτικής απομυελίνωσης περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1959 σε 4 ασθενής με αλκοολισμό και υποθρεψία που εμφάνισαν τετραπληγία. Απομυελίνωση στη γέφυρα χωρίς σημεία φλεγμονής. Adams, AMA Arch Neurol Psychiat, 81, 1959

Αρουραίοι έγιναν υπονατριαιμικοί με WFI και δεσμοπρεσσίνη Norenberg MD, Leslie KO, Robertson AS. Association between rise in serum sodium and central pontine myelinolysis. Ann Neurol. 1982;11:128-35 15 περιστατικά CPM Αύξηση Na κατά 20-30meq/L σε 3-10 μέρες πριν την εμφάνιση των συμπτωμάτων Συγκριτική ομάδα με παρόμοιο βαθμό υπονατριαιμίας, που διορθώθηκε αργά, δεν ανέπτυξε CPM Kleinschmidt-DeMasters BK, Norenberg MD. Rapid correction of hyponatremia causes demyelination: relation to central pontine myelinolysis Science 1981;211:1068-70 Αρουραίοι έγιναν υπονατριαιμικοί με WFI και δεσμοπρεσσίνη Το Na διορθώθηκε με υπέρτονο διάλυμα NaCl Απομυελίνωση στoν μεσεγκέφαλο, το θάλαμο και το ραβδωτό σώμα

Ταχεία διόρθωση της υπονατριαιμίας 1984:NORENBERG Ταχεία διόρθωση της υπονατριαιμίας Σε ασθενή με μικρής διάρκειας υπονατριαιμία ( ώρες-λίγες ημέρες), δεν οδήγησε σε CPM Αλλά σ’ αυτούς με μεγαλύτερης διάρκειας υπονατριαιμία ( >1 εβδομάδα), οδήγησε σε CPM Michael D. Norenberg, Rebecca E. Papendick Chronicity of hyponatremia as a factor in experimental myelinolysis Annals of Neurology 1984;15(6): 544–547 Αρουραίοι υπονατριαιμικοί για 1 ημέρα έναντι 3 ημερών Στους τελευταίους περισσότερες και σοβαρότερες απομυελινωτικές βλάβες

Ταχεία διόρθωση ωσμωτικότητας Κύτταρο προσαρμοσμένο σε χαμηλή ωσμωτικότητα Ταχεία διόρθωση ωσμωτικότητας Διαφορά ενδο- εξω-κυττάριας ωσμωτικότητας Έξοδος ύδατος από το κύτταρο Διαταραχή του ΑΕΦ Συρρίκνωση του κυττάρου Έκθεση των γλοιακών κυττάρων σε κυτταροκίνες και συμπλήρωμα Απομυελίνωση και απόπτωση King, Am J Med Sci, 33, 2010

Οξεία (≤ 48 hr) Χρόνια (> 48 hr) Συμπτώματα Εγκεφαλικό οίδημα Σπασμοί Εγκολεασμός εγκεφαλικού στελέχους Ναυτία και έμετος Σύγχυση και μεταβολή προσωπικότητας Νευρολογικές διαταραχές Διαταραχές βάδισης Σπασμοί (σε πολύ χαμηλά επίπεδα νατρίου) Η ταχεία διόρθωση αποκαθιστά τον εγκεφαλικό όγκο χωρίς συνέπειες Η ταχεία διόρθωση μπορεί να προκαλέσει σ. ωσμωτικής απομυελίνωσης Ghali, Cardiology, 11, 2008 Verbalis, Am J Med, 120(Suppl 1), 2007

Υψηλός κίνδυνος για επιπλοκές από το ΚΝΣ Εγκεφαλικό οίδημα Γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας-ιδίως μετεγχειρητικά Παιδιά Εγκεφαλική βλάβη Υποξαιμία Ηλικιωμένες σε HCTZ Ψυχογενής πολυδιψία Ωσμωτική απομυελίνωση Na+ < 105 mEq/L Αλκοολισμός Παθήσεις ήπατος Κακή θρέψη Υποκαλιαιμία Ηλικιωμένες σε HCTZ Υποξαιμία; Ayus, Ann Intern Med, 1992

Διαγνωστική προσέγγιση επί υπονατριαιμίας Schrier, JASN,17, 2006

Θεραπευτικά μέσα Σχόλια Ισότονο διάλυμα NaCl Υπέρτονο διάλυμα NaCl Ένδειξη στην υπογκαιμική υπονατριαιμία, αλλά μπορεί να προκαλέσει υπερδιόρθωση Αντένδειξη στην υπερογκαιμική υπονατριαιμία Μπορεί να επιδεινώσει την υπονατριαιμία σε SIADH Υπέρτονο διάλυμα NaCl Ένδειξη στην υπονατριαιμία με σοβαρά συμπτώματα Αντένδειξη στην υπογκαιμική υπονατριαιμία Περιορισμός υγρών Αργή διόρθωση-Μη συμμόρφωση Ένδειξη στην υπερογκαιμική υπονατριαιμία, σε SIADH, πολυδιψία Διουρητικά της αγκύλης Ένδειξη στην υπερογκαιμική υπονατριαιμία και στο SIADH Προκαλούν αντίσταση στη δράση της ADH Δισκία άλατος Ένδειξη στο SIADH, poor solute intake Συνδυάζονται με περιορισμό ύδατος Ουρία (30 g/d) Ένδειξη στο SIADH, , poor solute intake Kακή γεύση Δεμεκλοκυκλίνη (300-600 mg x 2) Ένδειξη στο SIADH (αντίσταση στη δράση της ADH) Μη προβλέψιμη απάντηση και κίνδυνος νεφροτοξικότητας επί κίρρωσης ή ΧΚΑ Ανταγωνιστές υποδοχέων ADH Ένδειξη σε SIADH, χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια Πολύ ακριβοί, πιθανότητα ηπατοτοξικότητας

Η χορήγηση ισότονου Na (154 mΕq/L) σε ασθενή με υπογκαιμική υπονατριαιμία θα αυξήσει το Na του ορού περισσότερο από το αναμενόμενο καθώς με την αποκατάσταση της ευογκαιμίας θα αρθεί η έκκριση ADH και θα αυξηθεί η αποβολή ελεύθερου ύδατος- ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΥΠΕΡΔΙΟΡΘΩΣΗΣ Η χορήγηση ισότονου Na (154 mΕq/L-308mOsm/kg) σε ασθενή με ευογκαιμική υπονατριαιμία λόγω SIADH μπορεί να επιδεινώσει την υπονατριαιμία. Έστω ότι η ωσμωτικότητα ούρων του ασθενή 600 mOsm/kg, το ωσμωτικό φορτίο 1L NS θα αποβληθεί σε 0.5L ούρων και θα κατακρατηθεί 0.5L ύδατος επιδεινώνοντας την υπονατριαιμία-ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗΣ H διόρθωση της υποκαλιαιμίας που συχνά συνοδεύει την υπονατριαιμία, μπορεί να αυξήσει σημαντικά την διόρθωση της τελευταίας. Αυτό γιατί το κάλιο είναι ενεργό ωσμωτικά και μετακινούμενο εντός του κυττάρου θα προκαλέσει τελικά είσοδο ύδατος από τον εξωκυττάριο προς τον ενδοκυττάριο χώρο και αύξηση της συγκέντρωσης του Na του ορού-ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΥΠΕΡΔΙΟΡΘΩΣΗΣ

= infusate (Na+Κ) – serum Na total body water + 1 Androgue-Madias formula Change in serum Na = infusate (Na+Κ) – serum Na total body water + 1 Η εξίσωση αυτή υπολογίζει πόσο θα ανέβει το Na+ του ορού για κάθε L χορηγούμενου διαλύματος NaCl Δεν λαμβάνει υπόψη της απώλεια Na+ και ύδατος από το ουροποιητικό Η διόρθωση της υπονατριαιμίας δεν πρέπει να βασίζεται στις εξισώσεις αλλά στον συχνό κλινικοεργαστηριακό έλεγχο-Επί σοβαρών συμπτωμάτων κάθε 2 ώρες

Mohmand, CJASN, 2, 2007

urine/plasma electrolyte ratio Ο περιορισμός κατανάλωσης των υγρών Σπάνια αυξάνει το Na+ορού πάνω από 1,5 mEq/24ωρο Θα πρέπει να είναι <800 ml/24ωρο και γενικά κατά 500 ml λιγότερο από την ημερήσια αποβολή ούρων Σε ασθενείς με υψηλή ωσμωτικότητα των ούρων (>500 mOsm/kg) ή με (Na++K+) ούρων>Na ορού η πιθανότητα να αποδώσει urine/plasma electrolyte ratio recommended fluid consumption >1.0 0 mL 0.5–1.0 Up to 500 mL <0.50 Up to 1 L Furst, Am J Med Sci 319, 2000 Ελεύθερο ύδωρ= Όγκος ούρων x {1-[(Να+ ούρων + Κ+ ούρων): Να+ ορού]}

Ανταγωνιστές του υποδοχέα της ADH Agent Receptor Selectivity Formulation Half- life, hr Urine Volume Urine Osmolality FDA Approval Status Conivaptan Mixed (V1a+V2) IV 5 ➚ ➘ Approved 2004 Tolvaptan V2 Oral 12 Approved 2009 Decaux, Lancet, 371: 2008 / Lee, Am Heart J, 146: 2003 Berl , JASN, 4, 2010

May increase at intervals >24 hr to maximum 60 mg once daily Conivaptan (IV) Administer IV via large veins Infusion-site reactions (63–73%), change infusion site every 24h Available as 20 mg/100 mL premixed in 5% dextrose Dosing: 20 mg IV loading dose over 30 min, then 20 mg as continuous infusion over 24h Moderate liver impairment: initiate half of normal dose Duration of infusion limited to 4 days Limited data on IV drug–drug compatibility Contraindicated with potent CYP3A4 enzyme inhibitors Examples: ketoconazole, itraconazole, indinavir Vaprisol (conivaptan hydrochloride) injection prescribing information. 2012 Oct (URL in ref list). Tolvaptan (Oral) Indicated for clinically significant hypervolemic and euvolemic hyponatremia (serum sodium < 125 mEq/L or less marked hyponatremia that is symptomatic and has resisted correction with fluid restriction), including patients with heart failure, cirrhosis, and SIADH Available in 15-mg and 30-mg tablets Dosing: 15 mg orally once daily May increase at intervals >24 hr to maximum 60 mg once daily Limit therapy to 30 days Should only be initiated and re-initiated in hospital setting Must review FDA-approved medication guide with every patient Contraindicated with potent CYP3A4 enzyme inhibitors Examples: ketoconazole, itraconazole, indinavir Samsca (tolvaptan) prescribing information. 2013 Apr (URL in ref list).

Safety Warning for Tolvaptan: Prescribing Information Revised Serious and potentially fatal liver injury Clinical trial, polycystic kidney disease (n = 1400) Significant elevations in liver function tests Reversible following tolvaptan discontinuation Doses of 120 mg/day (higher than in hyponatremia) Liver damage not reported in hyponatremia trials Precautions Limit use to 30 days Avoid use in patients with underlying liver disease Discontinue if symptoms of liver injury Samsca (tolvaptan) prescribing information. 2013 Apr (URL in ref list). Και οι βαπτάνες μπορεί να προκαλέσουν υπερδιόρθωση Schrier, N Engl J Med, 355, 2006

Επί μέτριων συμπτωμάτων και υπογκαιμίας χορηγείται διάλυμα NaCl 0,9% Επί πολύ σοβαρών συμπτωμάτων (σπασμοί, θόλωση συνείδησης, στάση απεγκεφαλισμού, μυδρίαση, αναπνευστική παύση) χορηγούνται 100 ml NaCl 3% εντός 10 min. Μπορεί να χρειαστεί επανάληψη ακόμη 2 δόσεων αναλόγως της ύφεσης ή μη των συμπτωμάτων. Κάθε δόση αναμένεται να αυξήσει το Na+ κατά 2-3 mEq/L Επί μετριότερων συμπτωμάτων (σύγχυση, λήθαργος) επί SIADH χορηγείται διάλυμα NaCl 3% με ρυθμό 1ml/kg/ώρα με σκοπό την αύξηση του Na+ κατά 0,5-1 mEq/L/ώρα στις πρώτες 4 ώρες Επί μέτριων συμπτωμάτων και υπογκαιμίας χορηγείται διάλυμα NaCl 0,9% Hew-Butler, Clin J Sport Med, 18, 2008 Sterns, Semin Nephrol, 29, 2009

Υπέρτονο NaCl για σπασμούς, κώμα-αποτελέσματα σε < 4h Sterns, Semin Nephrol, 29, 2009

Πόση διόρθωση είναι πάρα πολύ; Author ∆ Na+/day ∆ Na+/2 days Sterns RH, et al1,2,3 12 mEq/L 18 mEq/L Elllis, SJ4 10 mEq/L Karp, BI et al5 21 mEq/L 1. N Engl J Med. 314, 1986 Ann Intern Med. 107, 1987 J Am Soc Nephrol. 4, 1994 4.Q J Med. 88, 1995 5. Medicine. 2,1993

Στόχος 1ου 24ωρου τα 4-6 mEq/L Μπορεί να επιτευχθεί σε 4-6 ώρες και κατόπιν τα επίπεδα να διατηρηθούν στις υπόλοιπες 18-20 ώρες Ανώτατο όριο 1ου 24ωρου τα 9 mEq/L Ανώτατο όριο 1ου 48ωρου τα 18 mEq/L

Επί υπερδιόρθωσης τα επίπεδα θα πρέπει να επανέλθουν εντός των επιθυμητών ορίων (9 mEq/L στο 1ο 24ωρο και 18 mEq/L στο 1ο 48ωρο) Διάλυμα δεξτρόζης 5% (6 ml/kg σε 2 ώρες αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα Na+ κατά 2 mEq/L) Δεσμοπρεσσίνη (2 μg /6-8h IV ή SC) Αν διαφαίνεται ότι θα γίνει υπέρβαση των ορίων διόρθωσης μπορεί να χορηγηθεί δεσμοπρεσσίνη

Πειραματικά η επανελάττωση του νατρίου προλαμβάνει το σ. ωσμωτικής απομυελίνωσης Ταχεία διόρθωση Ταχεία διόρθωση και Επανελάττωση Αρχικό Na+ 108 ± 2 mmol/L 104 ± 2 mmol/L ∆SΝa+ σε 12 h - 29 ± 1 mmol/L ∆Sna+ σε 24 h 29 ± mmol/L 14 ± 1 mmol/L Θάνατοι την 10η ημέρα 12/12 1/16 Gankam Kengne, Kidney Int, 76, 2009

DDAVP Is Effective in Preventing and Reversing Inadvertent Overcorrection of Hyponatremia Perianayagam et al, CJACN 3, 2008

Hypertonic Saline and Desmopressin: A Simple Strategy for Safe Correction of Severe Sood et al, AJKD, 61, 2013

Sood et al ,AJKD, 61, 2013

Sood et al, AJKD, 61, 2013

Η επανελάττωση του Na+ μπορεί να βοηθά και μετά την εγκατάσταση το σ. ωσμωτικής απομυελίνωσης Soupart, J Neuropath Exp Neurol, 55, 1996 Therapeutic relowering of the serum sodium in a patient after excessive correction of hyponatremia Soupart, Clin Nephrol, 51, 1999 Reinduction of hyponatremia to treat central pontine myelinolysis Oya, Neurology, 57, 2001

Long-term outcome of patients hospitalized in intensive care units with central or extrapontine myelinolysis Luis, Crit Care Med, 40, 2012 31 αλκοολικοί 36 ασθενείς 33 υπονατριαιμικοί 32 σε αναπνευστήρα 1 έτος 11 (31%) σοβαρές διαταραχές 11 (31%) πέθαναν 14 (56%) ανέκαμψαν 5 ζωντανοί 4 ανέκαμψαν Η πρόγνωση δεν σχετίζεται με τον βαθμό της υπονατριαιμίας, την βαρύτητα των συμπτωμάτων ή τα ευρήματα της MRI

Οι «ασυμπτωματικοί» ασθενείς με ήπια υπονατριαιμία δεν είναι και τόσο ασυμπτωματικοί tolvaptan: SALT trials, SIADH patients changes in SF-12 general health survey scores after 30 days of oral administration placebo (n=39) tolvaptan (n=41) Physical Component Score (physical function, body pain, general health, physically limited accomplishment) Mental Component Score (vitality, social function, calmness, sadness, emotionally limited accomplishment) p=0.019 p=0.051 -0.16 3.64 2.5 5 7.5 -0.45 5.47 Verbalis, Eur J Endocrinol, 164, 2011

Οdds ratio for hyponatremia as a predictor of osteoporosis in NHANES III database bone mineral density by of hip measured by DEXA; results adjusted for age, sex, BMI, physical activity, serum vitamin D (ng/mL) and diuretic use mean serum [Na+] = 133.0 ± 0.2 mmol/L 100.0 10.0 1.0 0.1 odds ratio (95% CI) total hip (p=0.043) femoral neck p<0.003) 7.66 2.85 1.03 5.81 2.87 1.41 Verbalis, JBMR, 25, 2010

Hyponatremia induces marked bone loss in rats normonatremic [Na+] = 140 hyponatremic [Na+] = 115 Verbalis, JBMR , 25, 2010

Hyponatremia increased the risk of fracture in CKD independently of osteoporosis 1,408 female patients from Cork, Ireland adjusted for age, T-score, amenorrhea, steroid use, liver disease, smoking and EtOH use, liver disease, and osteoporosis treatments 4.50 4.00 3.50 3.00 2.50 2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 <135 136–137 138–140 141–142 143–145 >145 Serum Sodium (mmol/L) 95% Confidence Interval Kinsella, CJASN, 5, 2010

normonatremic controls 244 5.35% 1.00 Group n % Falls Odds ratio Adjusted odds ratio* “asymptomatic” 122 21.3% 9.45 67.43 chronic (2.64–34.09) (7.48–607.42) hyponatremia p<0.001 normonatremic controls 244 5.35% 1.00 Renneboog, Am J Med, 119, 2006