Μεταβολική οξέωση Κ. Μαυροματίδης Δ/ντής Νεφρολογικού Τμήματος Κομοτηνής

Συχνότητα - επιδημιολογία - θνητότητα Συχνότητα : Άγνωστη Επιδημιολογία : Δεν υπάρχει προτίμηση της ΜΟ σε φύλο, ηλικία και καταγωγή Θνητότητα : Εξαρτάται από την αιτία και την δυνατότητα αποκατάστασής της

Ορισμός Η μεταβολική οξέωση δεν είναι μία νόσος, αλλά μία βιοχημική διαταραχή, που προκαλείται από την ρήξη της ισορροπίας μεταξύ παραγωγής και αποβολής οξέων στον οργανισμό

Λευκώματα+Οργανικά οξέα+Φωσφορικά+Θειϊκά κ.ά.=0 ΧΑΣΜΑ ΑΝΙΟΝΤΩΝ   (Na+)-(CI-+HCO3-)=8-12 mEq/L     + Λευκώματα+Οργανικά οξέα+Φωσφορικά+Θειϊκά κ.ά.=0

Χάσμα ανιόντων-I Συμβάλλει στη διάγνωση ύπαρξης ή μη μεταβολικών διαταραχών (οξέωση ή αλκάλωση) Ο διαχωρισμός των οξεώσεων με βάση το χάσμα ανιόντων είναι ο καλύτερος κλινικός τρόπος ταξινόμησής τους  

Χάσμα ανιόντων-II 1. Μεταβολική οξέωση α. Φυσιολογικό β. Αυξημένο Η αύξηση συνοδεύεται από ίση μείωση των HCO3- 2. Μεταβολική αλκάλωση α. Αυξημένο ( ανιονικού φορτίου λευκωμάτων) 16-20 μη διαγνωστικό >20 πιθανή ΜΟ με ΧΑ >29 βέβαιη ΜΟ με ΧΑ (Na+)-(CI-+HCO3-)=12 mEq/L

Χάσμα ανιόντων-III [ >25 mEq/L (φ.τ. 8-12)] Μεταβολική οξέωση Αφυδάτωση Υπομαγνησιαιμία Υπασβεστιαιμία Υποκαλιαιμία Αλκάλωση Μ-Μεθανόλη U-Ουραιμία (Ureamia) D-Κετοξέωση (Diabetes) P-Παραλδεϋδη I-Ισονιαζίδη, Iron L-Γαλακτική οξέωση (Lacate) E-Εθυλαινογλυκόλη (Ethylenoglycol) S-Σαλικυλικά (Salicylate)

ΜΝΗΜΟΤΕΧΝΙΚΟΙ ΚΑΝΟΝΕΣ ΜΟ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΟ ΧΑΣΜΑ ΑΝΙΟΝΤΩΝ MUDPILES Methanol Uremia Diabetes Paraldehyde, Phenformin Iron, Isoniazide Lactate Ethanol, Ethylenoglycol Salicylate KUSMAUL Ketoacidosis Uremia Salicylate Methanol Αιθυλενογλυκόλη Lactate (KUSMAUL, MUDPILES, MUDPILERS, AT MUDPILES)

ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ 1. Αυξημένο χάσμα ανιόντων Κ-Κετοξέωση U-Νεφρική ανεπάρκεια S-Σαλικυλικά Δηλητηριάσεις (M-μεθανόλη, A-αιθανόλη) L-Γαλακτική οξέωση I-Iron ή I-INH 2. Φυσιολογικό χάσμα ανιόντων Γαστρεντερικές απώλειες HCO3 - Νεφρικές απώλειες HCO3- Νεφρικές δυσλειτουργίες (ΧΝΑ) Εξωγενής λήψη (NH4CI, αμινοξέα)

Αιτιολογία-Παθογένεια

Αιτιολογία Μειωμένη νεφρική αποβολή οξέων 1. ΧΝΑ 2. Άπω ΝΣΟ 3. Υποαλδοστερονισμός (ΝΣΟ IV) 2. Αυξημένη παραγωγή –χορήγηση οξέων 1. Κετοξέωση, γαλακτική οξέωση 2. Σαλικυλικά, μεθανόλη, αιθυλενογλυκόλη, αμινοξέα 3. Απώλεια διττανθρακικών (νεφρική-εντερική) 1. Διάρροια, συρίγγια, ουρητηροσιγμοειδοστομίες 2. Εγγύς ΝΣΟ, ακεταζολαμίδη

Παθογένεια οξέωσης Αίτια Υπεύθυνα οξέα Αίτια Υπεύθυνα οξέα Αιθυλενογλυκόλη (γλυκολικό, οξαλικό) Μεθανόλη (φορμικό) Τοξικότητα από σίδηρο (γαλακτικό) Ισονιαζίδη (γαλακτικό) Παραλδεϋδη (φορμικό) Σαλικυλικά (γαλακτικό -αναστολή κύκλου Krebs) Υπερσίτιση με λεύκωμα (PO4--, SO4--καταβολισμός αμινοξέων) Τολουένιο (βενζοϊκό) Μαζική ραβδομυόλυση (καταβολισμός ενδοκ. οξέων) Διαβήτης (β-οξείδωση λιπαρών οξέων) Shock-υπόταση (γαλακτικό) ΧΝΑ (θειϊκό, φωσφορικό, ουρικό, ιππουρικό)

Κλινική εικόνα

Η κλινική σημειολογία της μεταβολικής οξέωσης αρχίζει όταν pH =7,20-7,25

Κλινικές εκδηλώσεις-Ι Νευρολογικές εκδηλώσεις Υποτονία Λήθαργος, κώμα Συμφόρηση Σπαστικότητα <<<Διαστολή εγκεφαλικών αγγείων <<<Χαμηλό pH 2. Αναπνευστικό 1. Υπεραερισμός (αναπνοή Kussmaul) 2. Δύσπνοια 3.  Αποδέσμευση Ο2 από Hb και Μείωση 2,3-DPG 3. Άλλες εκδηλώσεις 1. Ναυτία, επίμονοι έμετοι 2. Μυαλγίες 3. Υποθερμία 4. Διέγερση συμπαθητικού

Κλινικές εκδηλώσεις-ΙΙ 4. Κυκλοφορικό 1. Μείωση ουδού αρρυθμιών (κοιλιακή μαρμαρυγή) 2. Μείωση συσταλτικότητας μυοκαρδίου -Υπόταση - Καρδιακή ανεπάρκεια (πνευμονικό οίδημα) -Ταχυκαρδία 3. Περιφερική διαστολή αρτηριολίων 4. Περιφερική φλεβοσύσπαση 5. Αύξηση πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων 6. Αντίσταση στη δράση των κατεχολαμινών

Κλινικές εκδηλώσεις-ΙΙΙ 5. Μεταβολικές 1. Αύξηση μεταβολικών αναγκών 2. Αντίσταση στη δράση της ινσουλίνης 3. Αναστολή αναερόβιας γλυκόλυσης 4. Μείωση σύνθεσης ATP 5. Αύξηση πρωτεϊνικού καταβολισμού 6. Μείωση μεταβολισμού γαλακτικού από ήπαρ

Εργαστηριακά ευρήματα

Εργαστηριακά Ορός-αίμα (ΚΥΡΙΕΣ) Αέρια Ηλεκτρολύτες (Na+, K+, CI-) Γλυκόζη Αμμωνία Γαλακτικό Ουρία, κρεατινίνη Γενική αίματος (αναιμία, λευκά  ή  θρομβοπενία) 3. Ορός (ΔΕΥΤΕΡΕΥΟΥΣΕΣ) Ασβέστιο Έλεγχος ηπατικής λειτουργίας Ουρικό Καρνιτίνη 2. Ούρα 1. Κετονικά σώματα 2. Οργανικά οξέα 3. Αμινοξέα 4. pH

Αντιρρόπηση

ΑΠΑΝΤΗΣΗ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΣΤΗΝ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ Δράση εξωκυττάριων ρυθμιστικών διαλυμάτων (HCO3-/H2CO3) Δράση ενδοκυττάριων ρυθμιστικών διαλυμάτων (πρωτεϊνών, φωσφορικών, οστών) 1. Ανταλλαγή Na+-H+ (63%) 2. Ανταλλαγή Κ+-Η+ (26%) 3. Ανταλλαγή CI--HCO3- (10%) 3. Αναπνευστική αντιρρόπηση 4. Νεφρική αντιρρόπηση

Αναπνευστική αντιρρόπηση

Αναπνευστική αντιρρόπηση μεταβολικής οξέωσης Η αύξηση του αερισμού αρχίζει μέσα σε λεπτά από την έναρξη της οξέωσης, αυξάνει σε σημαντικό βαθμό σε 2 ώρες και ολοκληρώνεται σε 12-24 ώρες Ο υπεραερισμός που αποτελεί την αναπνευστική αντιρρόπηση της μεταβολικής οξέωσης, περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1874 από τον Kussmaul σε ασθενείς με διαβητική κετοξέωση

Αντιρρόπηση μεταβολικής οξέωσης (αναμενόμενη PaCO2) 1. Η μέγιστη αναμενόμενη αντιρρόπηση είναι : PaCO2=1,5 x (HCO3- ασθενούς) + 8 mmHg 2 Κατώτερα όρια PaCO2 = 8-10 mmHg 2. Το CO2 μειώνεται κατά 1,2 mmHg για κάθε μείωση των HCO3- κατά 1 mEq/L 3. PaCO2=Οι δύο τελευταίοι δεκαδικοί του pH Τα παραπάνω ισχύουν σε μεταβολική οξέωση διάρκειας πάνω από 12 ώρες

Η αναπνευστική αντιρρόπηση της ΜΟ δεν είναι ποτέ πλήρης Όρια αντιρρόπησης Η αναπνευστική αντιρρόπηση της ΜΟ δεν είναι ποτέ πλήρης Η μέγιστη μείωση της PaCO2 είναι 8-10 mmHg επειδή στο επίπεδο αυτό : Επέρχεται έντονη κόπωση των αναπνευστικών μυών, με αποτέλεσμα την μείωση της προσπάθειας αερισμού που υπήρχε Όταν πετυχαίνεται η μέγιστη μείωση της PaCO2, το pH του αίματος βελτιώνεται αισθητά, με αποτέλεσμα να χάνεται το ερέθισμα που προκάλεσε την ταχύπνοια και την μείωση της PaCO2

Νεφρική αντιρρόπηση

mEq/ημέρα 500 400 300 200 100 50 Φυσιολογικά Ανώτερο φυσιολογικό όριο ΝΗ4+ 100 ΝΗ4+ 50 ΝΗ4+ Τ.Ο. Τ.Ο. Τ.Ο. Φυσιολογικά Ανώτερο φυσιολογικό όριο Μέγιστη διέγερση

Διάγνωση

Διάγνωση Χαμηλά διττανθρακικά σημαίνουν : Μεταβολική οξέωση Αντιρρόπηση αναπνευστικής αλκάλωσης Εργαστηριακό λάθος

Χρήσιμοι προσδιορισμοί σε μεταβολική οξέωση Χάσμα ανιόντων Delta Gap [βοηθά στη διάγνωση μικτών - μεταβολικών οξεώσεων με χάσμα και χωρίς χάσμα] Bicarbonate Gap [βοηθά στη διάγνωση μικτών] Χάσμα ανιόντων ούρων Ωσμωτικό χάσμα

Xάσμα ανιόντων Το χάσμα των ανιόντων χρησιμεύει στον προσδιορισμό της αιτίας της μεταβολικής οξέωσης 1. Αυξημένο χάσμα Κετοξέωση Γαλακτική οξέωση Ουραιμική οξέωση Τοξίνες (εξωγενείς) 2. Φυσιολογικό χάσμα Νεφρικές απώλειες διττανθρακικών Εντερικές απώλειες διττανθρακικών Αυξημένη παραγωγή οξέων Μειωμένη αποβολή οξέων

Στις απλές υπερχλωραιμικές ΜΟ το Delta Gap=0 Delta Gap=Anion Gap ασθενούς-Normal Gap Στις απλές υπερχλωραιμικές ΜΟ το Delta Gap=0 Όταν Delta Gap μεγαλύτερο από το αναμενόμενο στην ΜΟ προστέθηκε διαταραχή που μειώνει τα διττανθρακικά περισσότερο Όταν Delta Gap μικρότερο του αναμενόμενου στην ΜΟ σημαίνει ότι προστέθηκε διαταραχή που αυξάνει τα διττανθρακικά

Bicarbonate Gap Bicarbonate Gap=Delta AG-Delta HCO3- Delta AG=AG ασθενούς-Φυσιολογικό AG Delta HCO3-=Φυσιολογικά HCO3--HCO3-ασθενούς Κλινική Εφαρμογή : Bicarbonate Gap >+6 mEq/L : Μικτή με Μετ. Αλκαλ. Bicarbonate Gap <-6 mEq/L : Μικτή με Υπερχλ. ΜΟ Οποιαδήποτε τιμή διαφορετική από 0 σημαίνει μικτή διαταραχή

Bicarbonate Gap Bicarbonate Gap=Delta AG-Delta HCO3- 12 16 4 0 0 0 Bicarbonate Gap=Delta AG-Delta HCO3- 4 24 20 0 24 24 Delta HCO3-=Φυσιολογικά HCO3--HCO3-ασθενούς 16 28 12 0 12 12 Delta AG=AG ασθενούς-Φυσιολογικό AG Bicarbonate Gap >+6 mEq/L : Μικτή ΜΟ με Μετ. Αλκαλ. Bicarbonate Gap <-6 mEq/L : Μικτή ΜΟ με Υπερχλ. ΜΟ

Χάσμα ανιόντων ούρων Είναι αυξημένο στους περισσότερους ασθενείς με ΜΟ και φυσιολογικό ΧΑ ορού, λόγω της προσπάθειας των νεφρών να αποβάλλουν περισσότερα οξέα Είναι μειωμένο σε ΝΣΟ Ι και IV Το χάσμα ανιόντων των ούρων δεν βοηθά : 1. Στην υποογκαιμία (Na+ ούρων <25 mEq/L) 2. Σε αυξημένη αποβολή μη μετρήσιμων ανιόντων (λ.χ. κετοξέων) στα ούρα NH4 + (Χάσμα ανιόντων)=(CI-)-(Na++K+)

Ωσμωτικό χάσμα Ωσμωτικό χάσμα=Προσδιοριζόμενο-υπολογιζόμενο Υπολογιζόμενο=1,86 x Na + Γλυκόζη:18 + Ουρία:6 (σε mmol/L) Χρήσιμο στη διάγνωση των ΜΟ από τοξικές αλκοόλες και γλυκόλες Ωσμωτικό χάσμα υπάρχει και σε οξέωση με αυξημένη παραγωγή και αποβολή αμμωνίου στα ούρα

Διαφορική διάγνωση

Διαφορική διάγνωση (κάλιο ορού) Με φυσιολογικό χάσμα ανιόντων Με υποκαλιαιμία Διαρροϊκά σύνδρομα Ουρητηροσιγμοειδοστομίες ΝΣΟ (εγγύς, άπω) Αναστολείς καρβονικής ανυδράσης ΜΣΑΦ κ.α Με υπερκαλιαιμία ΧΝΑ (πρώιμα) ΝΣΟ τύπου IV Ανεπάρκεια αλατοκορτικοειδών Ένδεια ρενίνης, αγγειοτασίνης-ΙΙ Υδρονέφρωση Οξινοποιητικοί παράγοντες -NH4CI, CaCI2 -Αργινίνη

Διαφορική διάγνωση (pH & AG oύρων) pH ούρων <6,0 υποδηλώνει γαστρεντερικές απώλειες HCO3- pH ούρων >5,5 υποδηλώνει ΝΣΟ τύπου Ι pH ούρων αλκαλικό υποδηλώνει δηλητηρίαση με σαλικυλικά AG ούρων = (Na++K++NH4+)-(CI-) AG ούρων <-10 υποδηλώνει εξωνεφρική ΜΟ με φυσιολογικό AG AG ούρων >+10 υποδηλώνει νεφρική ΜΟ με φυσιολογικό AG

Διαφορική διάγνωση (AG ούρων) Διαφοροδιαγιγνώσκει τις υπερχλωραιμικές ΜΟ (νεφρικής ή γαστρεντερικής αιτιολογίας) NH4 + (χάσμα ανιόντων)=(CI-)-(Na++K+) Φυσιολογικές τιμές ~ 80 (NH4+) Αρνητικό χάσμα υποδηλώνει φυσιολογική νεφρική έκκριση NH4+ (το οποίο είναι φορτισμένο μη μετρήσιμο κατιόν) και το οποίο οδηγεί σε αύξηση του χλωρίου των ούρων και σε αρνητικό AG ούρων (-20- -50) (αρχή ηλεκτρικής ουδετερότητας) neGUTive

Διαφορική διάγνωση ΝΣΟ NH4 + (Χάσμα ανιόντων)=(CI-)-(Na++K+) ΧΑ ούρων : Αρνητικό (φυσιολογική έκκριση ΝΗ4+) (ΝΣΟ ΙΙ) Θετικό (μειωμένη έκκριση ΝΗ4+) (ΝΣΟ Ι, IV) Δοκιμασία χορήγησης NaHCO3 : FEHCO3- 15% και pH>7,5 (ΝΣΟ ΙΙ) pH ούρων : >5,5 (ΝΣΟ Ι) <5,3 (ΝΣΟ ΙΙ) Κάλιο ορού : Αυξημένο (ΝΣΟ Ι, IV) Μειωμένο (ΝΣΟ ΙΙ) Προσδιορισμός ALD

Θεραπεία

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ 1. Αιτιολογική Διακοπή γρήγορης παραγωγής Η+ 2. Επείγουσα υποστηρικτική 3. Διόρθωση οξέωσης 4. Αντίδοτα - Ειδική 5. Εξωνεφρική κάθαρση

Θεραπεία-Ι 1. Υποστηρικτική Διασωλήνωση και αερισμός πνευμόνων (διατήρηση του υπεραερισμού) Ενυδάτωση ή αφυδάτωση Αντιμετώπιση υποθερμίας Αποκατάσταση υπογλυκαιμίας, υπεργλυκαιμίας 2. Δίαιτα 1. Μείωση λευκωμάτων (0,6-0,8 gr/Kg.Β.Σ.) 2. Επαρκής χορήγηση θερμίδων (αποφυγή καταβολισμού) 3. Διόρθωση οξέωσης 1. Ενυδάτωση 2. Ειδικές θεραπείες (ινσουλίνη κ.ά) 3. Χορήγηση αλκαλοποιητικών (διττανθρακικών, THAM, CARBICARB) 4. Κάθαρση 4. Αντίδοτα 1. Φομεπιζόλη, φυλικό, πυριδοξίνη, θειαμίνη, αιθανόλη

Θεραπεία-ΙΙ Κλειδί της θεραπείας είναι η ακριβής διάγνωση της αιτίας και η αντιμετώπισή της Χρειάζεται υποστηρικτική θεραπεία Στις περισσότερες των περιπτώσεων δεν χρειάζονται διττανθρακικά

Χορήγηση διττανθρακικών-Ι Η χορήγηση διττανθρακικών είναι απαραίτητη : 1. Στη ΧΝΑ 2. Στη χρόνια διάρροια 3. Στα παγκρεατικά συρίγγια 4. Σε νεφρικής αιτιολογίας οξεώσεις Χορηγούνται μόνο σε σοβαρή μεταβολική οξέωση : (pH<7,1 και HCO3-<5 mEq/L)

Χορήγηση διττανθρακικών-ΙΙ Πριν τη χορήγηση διττανθρακικών επιβάλλεται ο προσδιορισμός του καλίου του ορού (η επιδείνωση της υποκαλιαιμίας μπορεί να προκαλέσει): 1. Νευρομυϊκές εκδηλώσεις 2. Εκδηλώσεις από την καρδιά (αρρυθμίες) Na + x K + Ca ++ x Mg++

Χορήγηση διττανθρακικών-ΙΙΙ Η μη σωστή χρήση των διττανθρακικών μπορεί να προκαλέσει : Υπερνατριαιμία Υπερωσμωτικότητα Υπερογκαιμία (καρδιακή κάμψη) [διουρητικά] Υποκαλιαιμία Παλίνδρομη αλκάλωση Παράδοξη οξέωση του ΚΝΣ (αύξηση PaCO2) Παρατεταμένο κώμα

Υπολογισμός ελλείμματος διττανθρακικών Έλλειμμα=Χώρος HCO3- x Έλλειμμα HCO3-/L Χώρος HCO3-=[0,4+(2,6:HCO3-)] x Kg.Β.Σ

Δεν είναι απαραίτητη η πλήρης αποκατάσταση των HCO3- Χορήγηση διττανθρακικών-IV Α. Χορήγηση : Το 50% μέσα σε 2-6 ώρες   Β. pH στόχος 1. pH στόχος > 7,20 2. H+=24xPaCO2/HCO3- Δεν είναι απαραίτητη η πλήρης αποκατάσταση των HCO3-

THAM-NH2 + CO2 + H2O  THAM-NH3+ + HCO3- Άλλοι αλκαλοποιητικοί παράγοντες THAM (Τρομεθαμίνη-αμινοαλκοόλη) -Η δράση του στηρίζεται στην ιδιότητα της αμινοομάδας να εξουδετερώνει Η+ και CO2 THAM-NH2 + H + THAM-NH3+ THAM-NH2 + CO2 + H2O  THAM-NH3+ + HCO3- -Το THAM με τα πρωτόνια αποβάλλεται στα ούρα με CI- ή HCO3- 2. CARBICARB (Na2CO3 + NaHCO3) -Παράγει διττανθρακικά με την αντίδραση : CO3- + H2CO3  2HCO3- (μειώνει την τάση για υπερκαπνία και επιδείνωση της ενδοκυττάριας οξέωσης)

Ειδικές θεραπείες μεταβολικής οξέωσης-Ι Κετοξέωση Ινσουλίνη (προσοχή στο Κ+) Αιθυλενογλυκόλη, Μεθανόλη Αιθανόλη Φομεπιζόλη (Antizol) Αιμοκάθαρση Χρήση φομεπιζόλης 1. Δόση εφόδου : 15 mg/Kg σε 100 ml D/W 5% σε 30 min 2. 10 mg/Kg κάθε 12 ώρες για 48 ώρες 3. 15 mg/Kg κάθε 12 ώρες μέχρι να μειωθεί η συγκέντρωση της αλκοόλης στα 20 mg/dl Πρόβλημα είναι το κόστος της : 3000 Euro/συνεδρία θεραπείας

Ειδικές θεραπείες μεταβολικής οξέωσης-ΙΙ Μεθανόλη Φυλικό οξύ (50-70 mg ΙV κάθε 4 ώρες (αυξάνει τον μεταβολισμό του φορμικού σε CO2) Αιθυλενογλυκόλη Πυριδοξίνη (50 mg IM/6h) και Θειαμίνη (100 mg/6h) (προάγουν την μετατροπή του γλυοξικού σε γλυκίνη) Αιθυλενογλυκόλη Επίταση διούρησης με ενυδάτωση και μανιτόλη

Θεραπεία (ανάγκη για αιμοκάθαρση) Η μεταβολική οξέωση από λήψη δηλητηρίων (σαλικυλικά, μεθανόλη, αιθυλενογλυκόλη) χρειάζεται συχνά αιμοκάθαρση για να αντιμετωπισθεί Η αιμοκάθαρση είναι η θεραπεία εκλογής για την ΜΟ σε ασθενείς με ΧΝΑ

Θεραπεία (μηχανικός αερισμός) Ασθενείς με μεταβολική οξέωση που χρειάζονται μηχανικό αερισμό μπορεί να επιδεινώσουν την οξέωση, αν δε ληφθεί υπόψη και δεν διατηρηθεί ο υπεραερισμός των πνευμόνων

Θεραπεία (διαβητική κετοξέωση) Η διαστολή του ενδαγγειακού όγκου υγρών αυξάνει την αποβολή των κετονικών σωμάτων Τα κετονικά σώματα μεταβολίζονται σε διττανθρακικά επί υπάρξεως ινσουλίνης Διττανθρακικά πρέπει να χρησιμοποιούνται σπάνια (όταν υπάρχει σημαντικού βαθμού οξέωσης [pH<7,0-7,1] ή καθόλου Δόση διττανθρακικών : 300 Distil water+50 mEq HCO3- σε 1 ώρα

Σας ευχαριστώ που προσέχατε ΤΕΛΟΣ