ΟΞΕΟΒΑΣΙΚΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΣΤΗ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ ΠΡΙΝ ΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ Νίκος Σ. Κακλαμάνης

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ( I ) Απλή μεταβολική οξέωση Διττανθρακικά 12 – 22 meq/L pH από 7,30 – 7,37 Εμφανίζεται στο ΙΙΙ/IV στάδιο Χάσμα ανιόντων φυσιολογικό ή αυξημένο

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ( II ) Τα επίπεδα των διαττανθρακικών δεν μεταβάλλονται, όσο η νεφρική λειτουργία παραμένει σταθερή Α) οι νεφροί αδυνατούν να απεκκρίνουν το σύνολο του καθημερινού φορτίου κατιόντων υδρογόνου, δημιουργείται θετικό ισοζύγιο και η περίσσεια εξουδετερώνεται από το ρυθμιστικό σύστημα των οστών με κόστος την απώλεια ασβεστίου Β) η εγκατάσταση μεταβολικής οξέωσης είναι μια αναγκαία αντιροπιστική αντίδραση, που διεγείρει και μεγιστοποιεί τη νεφρική αποβολή οξέος, ώστε να ελαχιστοποιείται η κατακράτηση οξέος και να περιορίζεται η απώλεια ασβεστίου από τα οστά

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. American Journal of Kidney Diseases 45; 2005: pp 978-993

ΣΥΝΘΕΤΕΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ Συνυπάρχοντα νοσήματα Οξέα συμβάματα Φάρμακα Εμετοί Διάρροια Σήψη Φάρμακα Διουρητικά Δεσμευτικά φωσφόρου

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( I ) Ελάττωση νεφρικής απέκκρισης NH4+ (75% / 50% ) Διαταραχή ανταπόκρισης σε φόρτιση με οξύ Αυξημένη παραγωγή NH4+ κατά μονήρη λειτουργούντα νεφρώνα Η διαταραχή οφείλεται σε μείωση του αριθμού των νεφρώνων

ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ ΤΗΣ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΕ ΦΟΡΤΙΣΗ ΜΕ ΟΞΥ Welbourne et al, J Clin Invest 1972

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( IΙ ) Τιτλοποιήσιμη οξύτητα φυσιολογική μέχρι το τελικό στάδιο Εκτός: δεσμευτικά φωσφόρου, ελαττωμένη πρόσληψη πρωτεϊνών Φυσιολογική ικανότητα επαναρρόφησης διττανθρακικών, οξινοποίησης ούρων (pH < 5,5) Σπάνια διττανθρακουρία (υψηλή PTH, απώλεια άλατος, οσμωτική διούρηση, νοσήματα του εγγύς)

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ( IΙΙ) Κάλιο και Αλδοστερόνη δεν παίζουν σημαντικό ρόλο Υπορενιναιμικός υπαλδοστερονισμός (οξέωση βαρύτερη από την αναμενόμενη, υπερκαλιαιμία, φυσιολογικό χάσμα ανιόντων) Διαταραχής της ικανότητας οξινοποίησης των ούρων (οξυαιμία, pH ούρων > 6 και νοσήματα που προσβάλλουν κυρίως τα αθροιστικά σωληνάρια, όπως δρεπανοκυτταρική αναιμία, αποφρακτική ουροπάθεια και αμυλοείδωση)

ΕΠΙΠΤΩΣΗ Η πτώση των διττανθρακικών αρχίζει σε GFR<30-20 ml/min (NHANES III) Η οξέωση ανιχνεύεται σε GFR<40 ml/min J Am Soc Nephrol 20: 164–171, 2009 Η πρωτοπαθής νόσος δεν παίζει ουσιώδη ρόλο Οι νέοι εμφανίζουν μεγαλύτερα ποσοστά Συχνό εύρημα στους ηλικιωμένους

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΩΝ ΔΙΑΤΑΡΑΧΩΝ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 164–171

Seminars in Dialysis 2004; 17: 455-465

ΣΥΝΕΠΕΙΕΣ Μεταβολισμός των οστών Μεταβολισμός πρωτεϊνών Εξέλιξη νεφρικής βλάβης

ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΟΣΤΩΝ Έκκριση προσταγλανδινών από οστεοβλάστες Διέγερση οστεοκλαστών Αναστολή οστεοβλαστών Ελάττωση της ευαισθησία της παραθορμόνης στο ιονισμένο ασβέστιο Αναστολή της 1α – υδροξυλάσης

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ Kidney Int 2003; (Suppl 88): S13-S25Q 2003

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης με διττανθρακικό νάτριο για τρεις μήνες περιόρισε την αύξηση της PTH θεραπεία της οξέωσης σε παιδιά με κληρονομική άπω νεφροσωληναριακή οξέωση για ένα χρόνο βελτίωσε τόσο τους δείκτες οστικού μεταβολισμού όσο και την ανάπτυξη Σε γυναίκες με μετεμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση η χορήγηση βάσεως οδήγησε σε βελτίωση των βιοχημικών δεικτών του οστικού μεταβολισμού

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΟΝ ΟΣΤΙΚΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟ Renal Failure 2006; 28: 1-5

ΑΥΞΗΣΗ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Α) Διέγερση του συστήματος proteasome / ubiquitin, που οδηγεί σε διάσπαση των πρωτεϊνών σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα Β) Ενεργοποίηση του ενζύμου BCKAD (branched – chain alpha – keto acid dehydrogenase), το οποίο προάγει τον καταβολισμό των αμινοξέων, ιδιαίτερα των αμινοξέων πλάγιας αλύσου (βαλίνη, λευκίνη και ισολευκίνη)

ΔΙΕΓΕΡΣΗ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ UBIQUITIN – PROTEASOME ΑΠΟ ΤΗΝ ΟΞΕΩΣΗ Seminars in Dialysis 2004; 17: 455-465

ΕΛΑΤΤΩΜΕΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ Αντίσταση στην αυξητική ορμόνη Αντίσταση στην ινσουλίνη Ελαττωμένα επίπεδα IGF-1 Μειωμένη θυρεοειδική λειτουργία

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΥΠΟΘΡΕΨΙΑΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. Kidney Int 2003; 88: S13-S26

The American Journal of Clinical Nutrition 1984; 40: 623-627

ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Τα αυξημένα επίπεδα NH4+ αντιδρούν με τους θειοεστερικούς δεσμούς του C3 με συνέπεια την ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος και την περισωληναριακή εναπόθεση C3, C5 –b9 και άλλων μεσολαβητών ιστικής βλάβης Νεφρική εναπόθεση ασβεστίου Διέγερση αυξητικών παραγόντων Οξειδωτική βλάβη από τον υπερκαταβολισμό

ΕΠΙΔΕΙΝΩΣΗ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΒΛΑΒΗΣ Am J Kidney Dis 2009; 54: 270-277

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. ( ΔΙΣΤΑΓΜΟΙ ) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. ( ΔΙΣΤΑΓΜΟΙ ) Δεν έχουν καθοριστεί τα ιδανικά επίπεδα διττανθρακικών. Φόβος για ανεπιθύμητες ενέργειες: Αρτηριακή υπέρταση Κατακράτηση υγρών Τετανία Επασβέστωση αρτηριών

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. (ΔΕΔΟΜΕΝΑ) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. (ΔΕΔΟΜΕΝΑ) Καλύτερη επιβίωση (dialysis) σε όσους είχαν πριν την έναρξη της συνεδρίας επίπεδα διττανθρακικών 21–22 meq/L. Μικρότερη επιβίωση με υψηλά > 27 meq/L ή χαμηλά < 17 meq/L επίπεδα (μελέτη DOPPS) Καλύτερη επιβίωση (predialysis) σε διττανθρακικά 25 – 26 meq/L και η χειρότερη σε επίπεδα μικρότερα από 22 ή μεγαλύτερα από 29 meq/L Nephrol Dial Tranplant 2009; 24: 1232-1237

Am J Kidney Dis 2004; 44 : 661-671

Am J Kidney Dis 2004; 44: 661-671

ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΕΠΙΠΕΔΟΥ ΔΙΤΤΑΝΘΡΑΚΙΚΩΝ/ΘΝΗΤΟΤΗΤΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Χ. Ν. Ν. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1232-1237

Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Χ Η ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗ ΟΞΕΩΣΗ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΘΝΗΤΟΤΗΤΑ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ Χ. Ν. Ν. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 1232-1237

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΗΣ ΟΞΕΩΣΗΣ ΣΤΗ Χ. Ν. Ν. ( ΟΔΗΓΙΕΣ ) Συνιστάται θεραπεία της μεταβολικής οξέωσης της Χ. Ν. Ν., ανεξαρτήτως σταδίου ή μεθόδου υποκατάστασης, όταν τα επίπεδα διττανθρακικών είναι μικρότερα από 22 meq/L Διττανθρακικό νάτριο, σε δόση 0,5 – 1 meq/KgΒΣ/ημέρα National Kidney Foundation: K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Nutrition in Chronic Renal Failure. Am J Kidney Dis 2000; 35: S1-S140,2000

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η χρόνια νεφρική νόσος προκαλεί ήπια μεταβολική οξέωση, με φυσιολογικό ή αυξημένο χάσμα ανιόντων Οφείλεται στην ελάττωση της συνολικής νεφρικής παραγωγής και απέκκρισης NH4+, λόγω μείωσης του αριθμού των λειτουργούντων νεφρώνων Προκαλεί διαταραχές στον οστικό μεταβολισμό, στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών και τη μυϊκή μάζα, στην ανάπτυξη των παιδιών και πιθανώς στην εξέλιξη της νεφρικής βλάβης Χορήγηση διττανθρακικών όταν τα επίπεδά τους είναι μικρότερα από 22 meq/L Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον καθορισμό των επιθυμητών επιπέδων διττανθρακικών και των ενδείξεων για θεραπεία