Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Γεώργιος Δημητριάδης Καθηγητής Παθολογίας Διευθυντής Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Μονάδας Έρευνας και Διαβητολογικού Κέντρου Πανεπιστημίου Αθηνών Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο “Αττικόν”

Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Μιμητικά ινκρετίνης Αναστολείς SGLT2 Συμπεράσματα

Το ποσοστό των ασθενών με ΣΔ τύπου 2 που επιτυγχάνουν τους στόχους HbA1c είναι χαμηλό Grant et al. Diabetes Care 2005;28:337–442 3

12.4% έχουν HbA1c>10.0% 20.2% έχουν HbA1c>9.0% 37.2% έχουν HbA1c>8.0% HbA1c (%) 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 ADA συστήνει στόχο (<7.0%) AACE συστήνει στόχο (≤6.5%) Ανώτερο φυσιολογικό όριο (6.0%) 64.2% των ατόμων με ΣΔ τύπου 2 έχουν HbA1c ≥7.0% Adapted from Unger et al. Am J Med 121: S3–S8, 2008 4

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης είναι ισόβια κατάσταση, που συσχετίζεται με σοβαρές ΜΙΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ και ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Διαβητική Aμφιβληστροειδοπάθεια – 21% ΣΔ-2 Διπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και των εγκεφαλικών επεισοδίων5 Κύριο αίτιο τύφλωσης στους ενηλίκους1,2 Διαβητική Νεφροπάθεια – 18% ΣΔ-2 Εγκεφαλικό επεισόδιο Κύριο αίτιο Νεφροπάθειας τελικού σταδίου3,4 Καρδιαγγειακή Nόσος (75% των θανάτων του ΣΔ2) Ο διαβήτης και τα συνακόλουθα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα συσχετίζονται με σοβαρές και απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές1–4. Αυτές μπορεί να είναι μακροαγγειακές (συμπεριλαμβάνεται το εγκεφαλικό επεισόδιο, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή η περιφερική αρτηριακή νόσος) ή μικροαγγειακές (συμπεριλαμβάνεται η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, η επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας ή η νευροπάθεια): Διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια: παρούσα στο 21% των ατόμων τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΚΤ2,1 η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια αποτελεί το κύριο αίτιο νέας τυφλότητας ανάμεσα σε ενηλίκους ηλικίας 20–74 ετών2 Διαβητική νεφροπάθεια: παρούσα στο 18% των ατόμων που διαγιγνώσκονται με διαβήτη.3 Ο διαβήτης αποτελεί κύριο αίτιο νεφρικής νόσου τελικού σταδίου4 Εγκεφαλικό επεισόδιο: Ο διαβήτης συσχετίζεται με διπλάσια έως τετραπλάσια αύξηση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας και του εγκεφαλικού επεισοδίου5 Καρδιαγγειακό νόσημα: Το 75% των ατόμων με ΣΣΔ-2 πεθαίνουν από καρδιαγγειακά αίτια6 Διαβητική νευροπάθεια: παρούσα στο 12% των ατόμων κατά τη διάγνωση,1 η διαβητική νευροπάθεια προσβάλλει περίπου το 70% των ατόμων με διαβήτη 7 και αποτελεί κύριο αίτιο μη τραυματικών ακρωτηριασμών των κάτω άκρων8 Στην UKPDS, το 50% των ατόμων με διαβήτη είχαν ήδη επιπλοκές στη διάγνωση.9 Η πρώιμη ανίχνευση και η θεραπεία του διαβήτη είναι απαραίτητες, ώστε να μειωθεί η επίδραση των σοβαρών του επιπλοκών Πηγές UK Prospective Diabetes Study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990;13(1):1–11 Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S99–S102 The Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 1993;11(3):309–317 Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, et al. Diabetic nephropathy. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S94–S98 Kannel WB, D’Agostino RB, Wilson PW, et al. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardiovascular disease: the Framingham experience. Am Heart J 1990;120(3):672–676 Gray RP and Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996 Mayfield JA, Reiber GE, Sanders LJ, et al. Preventive foot care in people with diabetes. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S78–S79 UKPDS Group. VIII. Study design, progress and performance. Diabetologia 1991;34(12):877–890 Διαβητική νευροπάθεια – 12% ΣΔ-2 Οκτώ από τα δέκα άτομα με διαβήτη (80%) πεθαίνουν λόγω καρδιαγγειακών συμβαμάτων6 Κύριο αίτιο μη τραυματικών ακρωτηριασμών των κάτω άκρων7,8 1. UKPDS Group. Diabetes Res 1990;13(1):1–11; 2. Fong DS, et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S99–S102; 3. Hypertension in Diabetes Study. J Hypertens 1993;11(3):309–317; 4. Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S94–S98; 5. Kannel WB, et al. Am Heart J 1990;120(3):672–676; 6. Gray RP, et al. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997; 7. King’s Fund. London: British Diabetic Association, 1996; 8. Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S78–S79 5

Χορήγηση γεύματος σε σε υγιείς Χορήγηση γεύματος σε σε υγιείς Γεύμα Γλυκόζη πλάσματος(mg/dl) Γεύμα Ινσουλίνη πλάσματος (mU/L) Dimitriadis G. and Gerich J. Diabetes Care 6: 374-377, 1983

Τι προσπαθούμε να πετύχουμε; Έκκριση ινσουλίνης (pmol/min) 100 200 300 400 500 600 700 800 6 π.μ. Ώρα 10 π.μ. 2 μ.μ. 6 μ.μ. 6 π.μ. 10 μ.μ. 2 π.μ. Polonsky KS et al. N. Eng. J. Medicine, 1988; 318: 1231-9

Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT2 Συμπεράσματα

Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) ΑΥΞΗΣΕΙΣ ΓΛΥΚΟΖΗΣ ΠΛΑΣΜΑΤΟΣ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΟΥ 24-ΩΡΟΥ ΣΤΟ ΣΔ ΤΥΠΟΥ 2 Μή διαβητικοί ΣΔ τύπου 2 Αντιδιαβητικά δισκία + βασική ινσουλίνη 500 400 300 200 100 Αντιδιαβητικά δισκία Γλυκόζη πλάσματος (mg/dl) Αντιδιαβητικά δισκία + βασική ινσουλίνη Αντιδιαβητικά δισκία Γεύμα 0800 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 0000 0200 0400 0600 0800 Ώρα της ημέρας Reaven G. Diabetes 1988;37:1020–1024

Μακράς δράσης Ανάλογα Βασικής Ινσουλίνης S S A-chain 2000 Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Gly 1 S S 21 B-chain S S INSULIN GLARGINE (Lantus®) Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 Glu Arg Arg Arg Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly 32 31 30 29 2005 A-chain S S Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn INSULIN DETEMIR (Levemir®) 1 S S 21 B-chain S S Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly 1 Glu Arg Arg 29 Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly C14 fatty acid C NH O Nasrallah et al, Clin Med Insights: Endocr & Diab 2012; 5: 31–37

Φαρμακοκινητική και Φαρμακοδυναμική Η Ινσουλίνη Glargine διαθέτει μεγαλύτερη διάρκεια δράσης από τη Detemir Τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική της Ινσουλίνης Glargine με εκείνη της Detemir σε 24 ασθενείς με ΣΔ-1, οι οποίοι δεν είχαν λάβει στο παρελθόν Ινσουλίνες Glargine και Detemir Περιγραφή Αυτή η τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, διασταυρούμενη μελέτη συνέκρινε τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική αναλόγων μακράς δράσης ινσουλίνης, της Ινσουλίνης Glargine και της detemir σε 24 ασθενείς με ΣΔΤ1, οι οποίοι δεν είχαν χρησιμοποιήσει κανένα ανάλογο στο παρελθόν Η PG καθηλώθηκε στα 100 mg/dL (5,5 mmol/L) για 24 ώρες μετά από την υποδόριο ένεση 0,35 U/kg Ινσουλίνης Glargine ή detemir. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το πέρας της δράσης (χρόνος κατά τον οποίο η γλυκόζη πλάσματος ήταν >150 mg/dL [8,3 mmol/L]) Με την Ινσουλίνη Glargine, η γλυκόζη πλάσματος παρέμεινε στα 103 ± 3,6 mg/dL (5,7 ± 0,2 mmol/L) μέχρι 24 ώρες (όλοι οι ασθενείς ολοκλήρωσαν τη μελέτη). Με τη detemir, η γλυκόζη πλάσματος αυξήθηκε προοδευτικά μετά από 16 ώρες και μόλις οκτώ ασθενείς (33%) ολοκλήρωσαν τη μελέτη με γλυκόζη πλάσματος <180 mg/dL (10 mmol/L) Ο GIR ήταν παρόμοιος με στις 2 ομάδες για 12 ώρες, μετά από τις οποίες μειώθηκε ταχύτερα με τη detemir (p<0,001) Η εκτιμώμενη ολική δράση της ινσουλίνης ήταν 1412 ± 662 mg/kg και 915 ± 225 mg/kg (Ινσουλίνη Glargine έναντι detemir, p<0,05), με διάμεσο χρόνο πέρατος δράσης 24 και 17,5 ώρες (Ινσουλίνη Glargine έναντι detemir, p<0,001) Οι συντάκτες συμπέραναν ότι η detemir παρουσιάζει παρόμοια επίδραση με την Ινσουλίνη Glargine κατά τις αρχικές 12 ώρες μετά από τη χορήγηση, αλλά χαμηλότερη στις ακόλουθες 12-24 ώρες. Σύνοψη μελέτης Στόχος: Να συγκριθεί η PK/PD της Ινσουλίνης Glargine με εκείνες της detemir Σχεδιασμός της μελέτης: Τυχαιοποιημένη, μεμονωμένων δόσεων, διπλή τυφλή, αμφίδρομη, διασταυρούμενη μελέτη ευγλυκαιμικής καθήλωσης Εκβάσεις Κύρια: Χρόνος έως το πέρας της δράσης (PG >150 mg/dL) Πληθυσμός: Ασθενείς με ΣΔΤ1 (N=24, ηλικίας 38±10 ετών, ΔΜΣ 22,4±1,6kg/m2 και HbA1C 7,2±0,7%), που στο παρελθόν λάμβαναν σχήμα βασικής–bolus (NPH και ανάλογο ταχείας δράσης ινσουλίνης) Ληφθείσα θεραπεία: Θεραπεία 2 εβδομάδων με άπαξ ημερησίως Ινσουλίνη Glargine ή detemir (και οι δύο χορηγούνται στις 1900 hr και τιτλοποιούνται σε FPG 100 mg/dL, χωρίς νυκτερινή υπογλυκαιμία [PG <72 mg/dL]), ενώ συνεχιζόταν η γευματική ινσουλίνη (τιτλοποιημένη σε 2-hr μεταγευματική γλυκόζη πλάσματος 72–145 mg/dL). Την ημέρα της μελέτης, οι ασθενείς έλαβαν βασική ινσουλίνη (0,35 U/kg) και η γλυκόζη πλάσματος καθηλώθηκε στα 100 mg/dL για 24 hr Βιβλιογραφικές αναφορές Porcellatti F, Rossetti P, Ricci Busciantella N, et al. Diabetes Care 2007;30(10):2447–2452 Porcellati F, et al. Diabetes Care 2007; 30(10): 2447–2452 11

Μελέτη Rosenstock 2008 Προκειμένου να επιτευχθεί η ίδια με τη Glargine αποτελεσματικότητα, απαιτείται μεγαλύτερη κατά 77% ημερήσια δόση ινσουλίνης Detemir Τυχαιοποιημένη μελέτη σε 582 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔ-2, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ινσουλίνη Glargine ή detemir για 52 εβδομάδες Για τους ασθενείς με Detemir απαιτήθηκε δόση ινσουλίνης υψηλότερη κατά 77% Περιγραφή Οι Rosenstock et al πραγματοποίησαν την πρώτη μελέτη σε ασθενείς με ΣΔΤ2, η οποία συνέκρινε την Ινσουλίνη Glargine με τη detemir σε μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας, διάρκειας 52 εβδομάδων σε 582 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ενηλίκους Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν detemir ή Ινσουλίνη Glargine άπαξ ημερησίως (απόγευμα) και τιτλοποιήθηκαν ενεργά για επιθυμητή FPG ≤6,0 mmol/L. Επιτρεπόταν πρόσθετη πρωινή δόση detemir εάν η γλυκόζη πλάσματος πριν από το δείπνο ήταν >7,0 mmol/L μετά από επίτευξη FPG <7,0 mmol/L. Λόγω σαφούς οδηγίας χορήγησης άπαξ ημερησίως στην ΠΧΠ της Lantus, δεν επιτρεπόταν χορήγηση δεύτερης δόση Ινσουλίνης Glargine. Η αρχική HbA1c μειώθηκε από 8,6 σε 7,2 και 7,1% (p=NS) με detemir και Ινσουλίνη Glargine αντίστοιχα Με τη detemir, το 45% των συμμετεχόντων ολοκλήρωσε τη μελέτη με άπαξ ημερησίως χορήγηση της δόσης και το 55% με δις ημερησίως χορήγηση της δόσης, χωρίς διαφορά στην HbA1c Η μέση ημερήσια δόση detemir ήταν υψηλότερη (0,78 U/kg [0,52 με άπαξ ημερησίως χορήγηση της δόσης, 1,00 U/kg με δις ημερησίως χορήγηση της δόσης]) από εκείνη της Ινσουλίνης Glargine (0,44 IU/kg). Ανεπιθύμητες ενέργειες στο σημείο της ένεσης ήταν συχνότερες με τη detemir (4,5 έναντι 1,4%) Η πρόσληψη βάρους σε συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας, ήταν χαμηλότερη με detemir (n=230) σε σχέση με Ινσουλίνη Glargine (n=252, 3,0 έναντι 3,9 kg, p=0,01). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη με άπαξ ημερησίως detemir (n=104), είχαν πρόσληψη βάρους 2,3 kg, ενώ εκείνοι που έλαβαν θεραπεία με δις ημερησίως (n=126) πήραν 3,7 kg, όμοια με την Ινσουλίνη Glargine Οι συντάκτες συμπέραναν ότι η συμπλήρωση από του στόματος παραγόντων με detemir ή Ινσουλίνη Glargine επιτυγχάνει κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της γλυκαιμικής ρύθμισης με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Μη κατωτερότητα καταδείχθηκε για τη detemir με χρήση υψηλότερων δόσεων ινσουλίνης (κυρίως ασθενείς που έλαβαν δις ημερησίως χορήγηση της δόσης). Η πρόσληψη βάρους ήταν κάπως μειωμένη με άπαξ ημερησίως detemir Σύνοψη μελέτης Στόχος: Να συγκριθούν οι κλινικές εκβάσεις μετά από προσθήκη στην υπάρχουσα αγωγή με OAD των αναλόγων βασικής ινσουλίνης detemir και Ινσουλίνη Glargine Σχεδιασμός της μελέτης: Πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας, διάρκειας 52 εβδομάδων Εκβάσεις Κύρια: Αρχική προσαρμοσμένη HbA1c στο πέρας της θεραπείας Πληθυσμός: Πρωτοθεραπευόμενοι με ινσουλίνη άνδρες και γυναίκες με ΣΔΤ2 (N=582, ηλικίας ≥18 ετών, ΔΜΣ ≤40,0 kg/m2 και HbA1c 7,5–10,0%), οι οποίοι έλαβαν ένα ή δύο OAD (μετφορμίνη, ουσίες που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης ή αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης) για ≥4 μήνες Ληφθείσα θεραπεία: Ή άπαξ ημερησίως Ινσουλίνη Glargine (n=291) ή detemir (n=291) τιτλοποιήθηκε σε FPG ≤6,0 mmol/L και χορηγείτο το απόγευμα. Πρόσθετη πρωινή δόση detemir επιτρεπόταν εάν η γλυκόζη πλάσματος πριν από το δείπνο ήταν >7,0 mmol/L μετά από επίτευξη FPG <7,0 mmol/L Βιβλιογραφικές αναφορές Rosenstock J, Davies M, Home PD et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008;51(3):408–416 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008; 51(3): 408–416 12

Μελέτη Rosenstock 2008 Προκειμένου να επιτευχθεί η ίδια με τη Glargine αποτελεσματικότητα, η Detemir χορηγήθηκε δύο φορές την ημέρα σε 55% των ασθενών Τυχαιοποιημένη μελέτη σε 582 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ασθενείς με ΣΔ-2, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με Ινσουλίνη Glargine ή Detemir για 52 εβδομάδες Για το 55% των ασθενών με detemir, απαιτήθηκε θεραπευτικό σχήμα με χορήγηση δύο φορές την ημέρα Περιγραφή Οι Rosenstock et al πραγματοποίησαν την πρώτη μελέτη σε ασθενείς με ΣΔΤ2, η οποία συνέκρινε την Ινσουλίνη Glargine με τη detemir σε μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας, διάρκειας 52 εβδομάδων σε 582 πρωτοθεραπευόμενους με ινσουλίνη ενηλίκους Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν detemir ή Ινσουλίνη Glargine άπαξ ημερησίως (απόγευμα) και τιτλοποιήθηκαν ενεργά για επιθυμητή FPG ≤6,0 mmol/L. Επιτρεπόταν πρόσθετη πρωινή δόση detemir εάν η γλυκόζη πλάσματος πριν από το δείπνο ήταν >7,0 mmol/L μετά από επίτευξη FPG <7,0 mmol/L. Λόγω σαφούς οδηγίας χορήγησης άπαξ ημερησίως στην ΠΧΠ της Lantus, δεν επιτρεπόταν χορήγηση δεύτερης δόση Ινσουλίνης Glargine. Η αρχική HbA1c μειώθηκε από 8,6 σε 7,2 και 7,1% (p=NS) με detemir και Ινσουλίνη Glargine αντίστοιχα Με τη detemir, το 45% των συμμετεχόντων ολοκλήρωσε τη μελέτη με άπαξ ημερησίως χορήγηση της δόσης και το 55% με δις ημερησίως χορήγηση της δόσης, χωρίς διαφορά στην HbA1c Η μέση ημερήσια δόση detemir ήταν υψηλότερη (0,78 U/kg [0,52 με άπαξ ημερησίως χορήγηση της δόσης, 1,00 U/kg με δις ημερησίως χορήγηση της δόσης]) από εκείνη της Ινσουλίνης Glargine (0,44 IU/kg). Ανεπιθύμητες ενέργειες στο σημείο της ένεσης ήταν συχνότερες με τη detemir (4,5 έναντι 1,4%) Η πρόσληψη βάρους σε συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν 52 εβδομάδες θεραπείας, ήταν χαμηλότερη με detemir (n=230) σε σχέση με Ινσουλίνη Glargine (n=252, 3,0 έναντι 3,9 kg, p=0,01). Οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη μελέτη με άπαξ ημερησίως detemir (n=104), είχαν πρόσληψη βάρους 2,3 kg, ενώ εκείνοι που έλαβαν θεραπεία με δις ημερησίως (n=126) πήραν 3,7 kg, όμοια με την Ινσουλίνη Glargine Οι συντάκτες συμπέραναν ότι η συμπλήρωση από του στόματος παραγόντων με detemir ή Ινσουλίνη Glargine επιτυγχάνει κλινικά σημαντικές βελτιώσεις της γλυκαιμικής ρύθμισης με χαμηλό κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Μη κατωτερότητα καταδείχθηκε για τη detemir με χρήση υψηλότερων δόσεων ινσουλίνης (κυρίως ασθενείς που έλαβαν δις ημερησίως χορήγηση της δόσης). Η πρόσληψη βάρους ήταν κάπως μειωμένη με άπαξ ημερησίως detemir Σύνοψη μελέτης Στόχος: Να συγκριθούν οι κλινικές εκβάσεις μετά από προσθήκη στην υπάρχουσα αγωγή με OAD των αναλόγων βασικής ινσουλίνης detemir και Ινσουλίνη Glargine Σχεδιασμός της μελέτης: Πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη παράλληλων ομάδων, μη κατωτερότητας, διάρκειας 52 εβδομάδων Εκβάσεις Κύρια: Αρχική προσαρμοσμένη HbA1c στο πέρας της θεραπείας Πληθυσμός: Πρωτοθεραπευόμενοι με ινσουλίνη άνδρες και γυναίκες με ΣΔΤ2 (N=582, ηλικίας ≥18 ετών, ΔΜΣ ≤40,0 kg/m2 και HbA1c 7,5–10,0%), οι οποίοι έλαβαν ένα ή δύο OAD (μετφορμίνη, ουσίες που διεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης ή αναστολείς της α-γλυκοσιδάσης) για ≥4 μήνες Ληφθείσα θεραπεία: Ή άπαξ ημερησίως Ινσουλίνη Glargine (n=291) ή detemir (n=291) τιτλοποιήθηκε σε FPG ≤6,0 mmol/L και χορηγείτο το απόγευμα. Πρόσθετη πρωινή δόση detemir επιτρεπόταν εάν η γλυκόζη πλάσματος πριν από το δείπνο ήταν >7,0 mmol/L μετά από επίτευξη FPG <7,0 mmol/L Βιβλιογραφικές αναφορές Rosenstock J, Davies M, Home PD et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008;51(3):408–416 Rosenstock J, et al. Diabetologia 2008; 51(3): 408–416 13

ORIGIN: Μία μελέτη ορόσημο Η μεγαλύτερη σε διάρκεια ( > 6 έτη) και πληθυσμό (>12.500 ασθενείς) παγκοσμίως Η μελέτη ΩRIGIN είναι μία μελέτη ορόσημο για την ινσουλίνη glargine, η μεγαλύτερη σε διάρκεια και πληθυσμό παγκοσμίως, σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, με Προδιαβήτη, καθώς και σε Διαβήτη Τύπου 2 σε Πρώιμο Στάδιο 2012 Insulin Strategic Priorities 14

Η μελέτη ΩRIGIN Β. Αμερική 1314 (11%) Ευρώπη/Αφρική 6060 (48%) 1314 (11%) Ευρώπη/Αφρική 6060 (48%) Αυστραλία 202 (2%) Ν. Αμερική 3853 (31%) Ασία 1108 (9%) Gerstein HC, et al. Am Heart J 2008;155:26-32. 15 15

Μέση δόση ινσουλίνης Glargine – Η σταθερή δόση διατηρήθηκε σε όλη τη διάρκεια της μελέτης Median (IQR) Μέση Δόση 28 ΙU ημερησίως σε ασθενή βάρους 70 Kg (διακύμανση : 19 – 39 IU/24h) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. 16

Επίπεδα HBA1C : Σταθερά κάτω από 6.5% για 7 έτη Οι ασθενείς της ινσουλίνης glargine πέτυχαν και διατήρησαν ένα σημαντικά χαμηλότερο επίπεδο HbA1c σε όλη τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία (p < 0.001) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. 17

Η συχνότητα των σοβαρών υπογλυκαιμιών στη μελέτη ΩRIGIN παρέμεινε χαμηλή 1.0 3.1 0.3 0.6 0.4 1.8 3.8 HbA1c, % Baseline: Active 8.3; Control 8.3 After Treatment: Active 6.4; Control 7.5 Active 7.5; Control 7.5 Active 6.3; Control 7.3 Active 7.1; Control 7.1 Active 7.0; Control 7.9 Active 9.4; Control 9.4 Active 6.9; Control 8.4 Active 6.4; Control 6.4 Active 6.2; Control 6.5 Control Intervention Absolute Risk Difference (%) 0.7 2.1 0.3 1.4 2.0 1. ACCORD Study Group N Engl J Med 2008; 358: 2545–2559. 2. ADVANCE Collaborative Group, N Engl J Med 2008; 358: 2560–2572. 3. UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837–853. 4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. N Engl J Med 2009; 360: 129–139. 5. ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. 18

Οι αλλαγές του σωματικού βάρους στη μελέτη ΩRIGIN κατά τη διάρκεια των 6 ετών Η αλλαγή του σωματικού βάρους των ασθενών κατά τη διάρκεια των 6 ετών ήταν ελάχιστη (+1.6 kg αύξηση του βάρους για την ινσουλίνη glargine σε σύγκριση με 0.5 kg μείωση του βάρους στη συνήθη αγωγή) ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. 19

Μελέτη ORIGIN: Συμπεράσματα Η εξωγενώς χορηγούμενη Ινσουλίνη δεν είναι αθηρογόνος Η θεραπεία με ινσουλίνη Glargine δεν αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ή τον κίνδυνο θανάτου Ο κίνδυνος υπογλυκαιμιών, που είναι εξαιρετικά περιορισμένος κατά τη χρήση της ινσουλίνης Glargine, δεν είναι εμπόδιο για τη πρώιμη και πολύ περισσότερο για την έγκαιρη χρήση της ινσουλίνης Glargine Μία βασική ινσουλίνη μόνη της είναι ικανή να πετύχει εξαιρετικό γλυκαιμικό έλεγχο Η αύξηση του βάρους κατά τη διάρκεια της ινσουλινοθεραπείας δεν είναι υπερβολική και θα μπορούσε να θεωρηθεί κλινικά ασήμαντη Οι ασθενείς μπορούν να παραμείνουν σε ένεσιμες αγωγές για μεγάλα χρονικά διαστήματα Η ινσουλίνη Glargine δεν αυξάνει τον κίνδυνο καρκίνου Η ινσουλίνη Glargine μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης του προδιαβήτη σε διαβήτη κατά 28% Although hyperinsulinemia was previously thought to contribute to atherogenesis and CV disease, insulin is now recognized as having anti-inflammatory and cardioprotective effects that suppress atherosclerotic disease progression. Lingering concerns about hypoglycemia with insulin have been substantially overcome with the advent of insulin analogues. Newer steady-state, once-daily basal insulins are associated with significantly less nocturnal hypoglycemia than older agents. Weight gain can be a concern for patients starting insulin therapy. Newer insulin analogues are more physiologic and lessen weight gain during insulin therapy. Long-acting basal insulins require fewer injections than traditional agents. ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med 2012; 367: 319–328. Dandona P, et al. Am J Cardiol 2007; 99(suppl): 15B–26. Stotland NL. Insulin 2006; 1: 38–45. 20 20

Ινσουλίνη degludec: αργή απελευθέρωση μετά την ένεση 21 Δεξαμενή στο Υποδόριο [Zn2+ ] Insulin degludec multihexamers Ο Ψευδάργυρος διαχέεται αργά, οδηγώντας στη διάσπαση του εξαμερούς και την απελευθέρωση των μονομερών Τα μονομερή μπαίνουν στην κυκλοφορία Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14 21

Χρόνος από την τελευταία ένεση (ώρες) Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης Ινσουλίνη degludec: προφίλ μεταβολικής δράσης Επίτευξη σταθερών επιπέδων Άτομα με ΣΔ τύπου 1 (n=12) 0.4 U/kg μια φορά την ημέρα για 6 ημέρες Ευγλυκαιμικό clamp (ημέρα 6) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 Χρόνος από την τελευταία ένεση (ώρες) Ρυθμός έγχυσης γλυκόζης (mg/kg/min) Clamp έναρξη Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972)

IDegAsp - Μηχανισμός δράσης 23 Note: slide presented with the purpose of identifying and recruiting investigators for upcoming clinical trials. Insulin degludec/insulin aspart (IDegAsp) is formulated such that insulin aspart and insulin degludec remain separated and do not form mixed hexamers. Insulin aspart is orange and insulin degludec is purple. At the injection site, insulin degludec quickly forms multi-hexamers as the phenol dissolves The unique properties of the insulin degludec side chain (glutamic acid and fatty acid) facilitates the formation of multi-hexamers in the presence of zinc ions (contained in the formulation) while insulin aspart molecules are monomers which are rapidly absorbed into the capillaries. They do not bind albumin and rapidly reach the target organs where insulin aspart can activate the insulin receptors. In the meantime, the insulin degludec multi-hexamers form a depot at the site of injection and represents the primary mechanism of protraction. With time, the monomers slowly dissociate. The monomers are able to diffuse into the capillary where they bind to albumin (due to the fatty acid side chain). This represents the secondary mechanism of protraction and provides a form for “buffering” of insulin degludec blood levels. At the target organs, the insulin degludec monomers are able to activate the insulin receptors as the affinity for the IR is much higher than for the albumin (which is also present in the interstitial fluid, but at a lower concentration than in blood). Nishimura et al. Diabetes. 2010;59 (suppl 1):A375

Basal–bolus in T2D: αποτελέσματα BEGIN BB T2D 24 IDeg OD + IAsp IGlar OD + IAsp HbA1c FPG Confirmed hypoglycaemia Nocturnal confirmed hypoglycaemia 0.0 Θεραπευτική διαφορά: Μη κατωτερότητα Θεραπευτική διαφορά: –0.29 mmol/L (ns) 18% lower rate with IDeg, p=0.0359 Time (weeks) 25% lower rate with IDeg, p=0.0399 26 Garber et al. Lancet 2012;379:1498–507

*p<0.0001 vs. IDeg and vs. Liraglutide 25 DUAL I: HbA1c IDegLira (n=833) IDeg (n=413) Liraglutide (n=414) ∆HbA1C EOT –1.28% 7.0% HbA1c (%) –1.44% 6.9% –1.91%* 6.4% *p<0.0001 vs. IDeg and vs. Liraglutide Observed mean change in HbA1c was -1.91%-point with IDegLira, -1.44%-point with IDeg, and -1.28%-point with Liraglutide. Estimated mean treatment differences were (IDegLira-IDeg) -0.47% [-0.58; -0.36] and (IDegLira – liraglutide) -0.64% [-0.75; -0.53]. Estimated odds of achieving HbA1c < 7% or ≤ 6.5% after 26 weeks of treatment were statistically significant higher for subjects on IDegLira vs. IDeg and Liraglutide. 0.0 Time (weeks) Mean ±SEM; FAS; LOCF. --- ADA/EASD HbA1c target <7.0%; AACE HbA1c target ≤6.5% AACE, American Association of Clinical Endocrinologists; ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes Gough et al. Diabetologia 2013;56(Suppl. 1):S96(OR-219); Buse et al. Diabetes 2013;62(Suppl. 1):A16

Γλυκαιμικός (HbA1c) έλεγχος του ΣΔτ1 και ΣΔτ2 HbA1c difference between degludec or degludec/aspart vs. comparators in individual trials H διαφορά θεραπείας στη μελέτη 3770 (IDeg OD + IAsp vs. IGlar OD + IAsp) βασίστηκε σε δεδομένα που αναφέρθηκαν στο FDA. Οι τιμές P βασίστηκαν σε δεδομένα που αναφέρθηκαν στο FDA εκτός των μελετών 3718, 3724 και 3896. Οι μέσες μειώσεις από την αρχική τιμή της HbA1c ήταν αριθμητικά (αλλά όχι στατιστικά) μικρότερες με την ινσουλίνη degludec (σταθερές και ευέλικτες δόσεις) σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine 3W, 3-times weekly; IAsp, insulin aspart; IDeg, insulin degludec; IDet, insulin detemir; IGlar, insulin glargine; OD, once-daily; NR, not reported. Owens DR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119 26

Συνολική υπογλυκαιμία σε μεμονωμένες μελέτες - Degludec ή degludec/aspart έναντι της συγκρίσιμης θεραπείας Τα ποσοστά των επιβεβαιωμένων επεισοδίων νυκτερινής υπογλυκαιμίας σε κάθε δοκιμή εκτιμήθηκαν με ένα αρνητικό διωνυμικό μοντέλο παλινδρόμησης, και προσαρμόστηκαν ανάλογα με την αντιδιαβητική θεραπεία κατά την διαλογή, το φύλο, την περιοχή και την ηλικία Δεν υπάρχουν προφανείς διαφορές στα ποσοστά συνολικής επιβεβαιωμένης υπογλυκαιμίας μεταξύ της ινσουλίνης degludec (σταθερή ή ευέλικτη δόση) ή degludec/aspart σε σύγκριση με την άλλη θεραπεία Owens DR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119. 27

Καρδιαγγειακός κίνδυνος με την ινσουλίνη degludec Σύνολο Μείζονων Ανεπιθύμητων Καρδιακών Συμβαμάτων (MACE) εκτίμηση αναλογίας κινδύνου-hazard ratio estimates (degludec ή degludec/aspart έν. controls) Περιλαμβάνονται περιστατικά με έναρξη την ή μετά την πρώτη ημέρα της έκθεσης σε τυχαιοποιημένη θεραπεία, αλλά όχι αργότερα από 7 ημέρες μετά την τελευταία ημέρα της μελέτης Μετανάλυση 17 μελετών (ενημερωμένη από τη βάση δεδομένων του FDA ) εκτίμησε ότι η χρήση της ινσουλίνης degludec (είτε ως μονοθεραπεία είτε σε συνδυασμό με ινσουλίνη aspart) θα μπορούσε να αυξήσει τον κίνδυνο του MACE+ κατά 30% και τον κίνδυνο του MACE κατά 67% σε σχέση με τις συγκριτικές θεραπείες MACE = σύνθετο καταληκτικό σημείο καρδιαγγειακού θανάτου, μη-θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη-θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, MACE+ = MACE σύνθετο καταληκτικό σημείο και ασταθή στηθάγχη. Αρχική βάση δεδομένων = 80 περιπτώσεις σε σύνολο 5444 ασθενείς-έτη. Ενημερωμένη βάση δεδομένων = 132 περιπτώσεις σε σύνολο 7716 ασθενείς έτη έκθεσης. MACE, major adverse cardiovascular events. Owens DR, et al. Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 104–119. 28

Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT2 Συμπεράσματα

Incretin Hormones Regulate Insulin and Glucagon Levels Hormonal signals GLP-1 GIP Pancreas Gut Nutrient signals ● Glucose Glucagon (GLP-1) Insulin (GLP-1,GIP) Neural signals  cells  cells Incretin Hormones Regulate Insulin and Glucagon Levels There is a close association between the gut and the pancreatic islets, a relationship that has been called the “enteroinsular axis” or “incretin axis.”1 This axis encompasses different types of signals between the gut and the pancreas including hormonal signals, neural signals, and nutrient signals.1 The hormonal signals in the enteroinsular axis are the incretins.1 Incretin hormones affect the activity of insulin-secreting β cells, causing a lowering of blood glucose levels by modulation of insulin release.2 Importantly, the glucose-lowering effect of incretin hormones is glucose-dependent. Both GLP-13 and GIP4 have only minimal activity on insulin secretion at fasting or basal glucose concentrations. In addition to its incretin effect, GLP-1 has a modulating effect on the glucagon-secreting α cells in the pancreas.5 This effect of GLP-1 also is glucose-dependent.6 Thus a relationship exists between nutrient-induced release of gastrointestinal factors and pancreatic function. Incretin hormones released from the gut in response to nutrient intake partly modulate insulin secretion, and GLP-1 also modulates glucagon secretion. Purpose: To provide a high level overview of the incretin axis. Take-away: In response to the oral ingestion of glucose, the gut releases incretin hormones, which in turn stimulate insulin from the pancreatic β cells and suppress glucagon release from α cells. GLP-1 = glucagon-like peptide-1; GIP = glucose insulinotropic polypeptide Adapted from Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876–913. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. Adapted with permission from Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85. Copyright © 1979 Springer-Verlag. 13 References 1. Kieffer TJ, Habener JF. The glucagon-like peptides. Endocr Rev. 1999; 20:876–913. 2. Creutzfeldt W. The [pre-] history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87–91. 3. D’Alessio DA, Vahl TP. Glucagon-like peptide 1: Evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286:E882–E890. 4. Gautier JF, Fetita S, Sobngwi E, Salaün-Martin C. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 and therapeutic perspectives in patients with type 2 diabetes. Diabetes Metab. 2005;31:233–242. 5. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372. 6. Nauck MA, Kleine N, Orskov C, Holst JJ, Willms B, Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1(7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993;36:741–744. 30

Το GLP-1 καθυστερεί τη γαστρική κένωση Placebo 500 400 300 200 100 * -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 Time (min) Liquid meal nGLP-1 p<0.0001 Gastric volume (mL) Nauck , et al. Diabetologia 1996;39:1546-1553

Το GLP-1 καθυστερεί τη γαστρική κένωση σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 100 80 60 (% of initial value) Gastric content 40 1.2 pmol . kg -1 . min -1 20 0.8 pmol . kg -1 . min -1 0.4 pmol . kg -1 . min -1 Placebo 60 120 180 240 Time (min) p < 0.0001 for between-dose differences, differences over time and differences due to interaction of experiment and time Meier JJ, et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2719–25.

GLP-1RAs can reduce post-prandial glucose through 3 main mechanisms 11.4 mmol/L (206 mg/dL) ~1/3 due to Insulin IV GLP-1RA PPG ~1/3 due to Glucagon ~1/3 due to Gastric emptying* Ref 22 Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E846-852. pg E851, col 1, para 2 and enhanced splanchnic glucose uptake 7.4 mmol/L (138 mg/dL) T2DM subjects (n=12) participated in mixed-meal tolerance tests where IV exenatide was administered Cervera A, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;294:E846-852 33 33

Gastric emptying rate is an important determinant of PPG in type 2 diabetes FAST SLOW Gastric Emptying Rate Blood Glucose Concentration Post Oral Glucose Challenge (mmol/L) R= –0.61, P<0.05 Rapid gastric emptying associated with higher glucose levels Slow gastric emptying associated with lower glucose levels Gastric emptying 20 18 16 14 12 10 8 40 50 60 70 80 90 100 Slowing gastric emptying  Blood glucose Jones KL, et al. J Nucl Med 1996;37:1643–8

Physiology of the incretin system in fasting and post-prandial state Holst JJ, Physiol Rev, 2007 Holst JJ, Physiol Rev, 2007

Differentiation of GLP-1 Receptor Agonists Common Properties Stimulate insulin secretion (glucose-dependent) Suppress glucagon secretion (glucose-dependent) Control appetite leading to weight loss Short-acting (Prandial) GLP-1 RAs Long-acting GLP-1 RAs Exenatide Lixisenatide reduce POST-PRANDIAL PG by slowing gastric emptying Liraglutide Exenatide LAR (qw) Albiglutide, Dulaglutide reduce FASTING PG by stimulating insulin secretion

Lixisenatide vs Liraglutide Postprandial Glucose Effects in Type 2 DM PPG Effects Insulin Glucose Liraglutide Liraglutide Lixisenatide Lixisenatide Kapitza C et al, Diabetes Obesity and Metabolism 2013

Exenatide once-weekly: proven microsphere technology provides a continuous level of exenatide Patented Medisorb® microspheres are a biodegradable polymer (poly[D,L-lactide-co-glycolide]) microspheresthat dissipates into CO2 and water1,2 The microspheres deliver a constant presence of exenatide with a single weekly dose1 It takes about 2 weeks to achieve concentrations in the therapeutic range3 Steady-state exenatide concentration is reached at 6–7 weeks3 Further degradation and metabolism of microsphere polymer provide a sustained level of exenatide1 Subcutaneous injection of microsphere suspension of exenatide1 Individual microspheres aggregate and initial release of exenatide1 Microsphere degradation and continued release of exenatide1 Medisorb® is a registered trademark of Alkermes, Inc. 1. DeYoung MB, et al. Diabetes Technol Ther 2011;13:1145–54; 2. Exenatide QW SmPC, accessed May 2013 3. Kim D, et al. Diabetes Care 2007;30:1487–93. 38 38

Exposure during 1 week at steady state Administered Once Weekly, Exenatide LAR QW Provides Coverage 24 h/Day at Steady State Exenatide 2 mg QW 100 80 60 Exenatide (pM) 40 Exenatide (pM) Exposure during 1 week at steady state 20 Time (wk) 29 Time (wk) Geometric mean ± SE Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240-1250; 39

DURATION-1: Exenatide QW FPG Reduction vs Exenatide BID Time (wk) Δ FPG (mg/dL) * -42 mg/dL -25 mg/dL FPG At Week 30 128 mg/dL 142 mg/dL Exenatide QW; BL = 173 mg/dL Exenatide BID; BL = 165 mg/dL FPG, Fasting Plasma glucose; ITT Population, N = 295; *P <0.05; Drucker DJ, et al. Lancet. 2008;372:1240-1250

Time profiles of postprandial plasma glucose concentrations with Short-acting (Exenatide) and Long-acting (Exenatide-LAR) GLP-1 Receptor Agonists Exenatide once weekly Exenatide twice daily n = 26 n = 26 Baseline Baseline Week 14 Week 14 Drucker DJ, et al. Lancet 2008;372:1240–50.

Exenatide QW demonstrated lower incidence of nausea than exenatide BID and liraglutide 1.8 mg Exenatide QW vs exenatide BID1 Exenatide QW vs liraglutide 1.8 mg2 Proportion of patients reporting nausea (%) 40 60 20 14% 35% 80 100 Proportion of patients reporting nausea (%) 40 60 20 20% 80 100 9% Main Point: This slide shows a summary of the proportion of patients reporting at least 1 episode of nausea in trials comparing GLP-1 receptor agonists. Discussion: In DURATION-5 and -6, the incidence of nausea was lower for patients taking BYDUREON than exenatide BID1 and liraglutide2 References: Blevins T, Pullman J, Malloy J, et al. DURATION 5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycaemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrin Metab. 2011;96:1301-1310. Buse JB, Nauck M, Forst T, et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study [published online ahead of print November 5, 2012]. Lancet. Exenatide QW (N=129) Exenatide BID (N=123) Exenatide QW (N=461) Liraglutide 1.8 mg (N=450) Percentage of patients reporting at least one episode of nausea was lower with Exenatide QW than with exenatide BID1 and with liraglutide 1.8 mg2 1. Blevins T, et al. J Clin Endocrin Metab. 2011;96:1301-1310; 2. Buse J, et al. Lancet. 2013;381(9861):117-124. 42

GLP-1 infusion reduces postprandial glucose in T1D, with/without residual beta-cell function (T1D+/T1D–) A B T1D– T1D+ Saline 20 20 Infusion start Infusion start Meal start 18 Meal start 18 GLP-1 16 16 14 14 12 12 Glucose (mM) Glucose (mM) 10 10 8 8 6 6 4 4 2 2 -30 30 60 90 120 150 180 -30 30 60 90 120 150 180 C Time (min) Time (min) 20 Control 18 GLP-1 decreased PPG in both T1D groups, despite a 50% reduction in bolus insulin GLP-1 decreased peak PG by 45% in both T1D groups vs. saline 16 A–C: Plasma glucose (nM) during infusion with GLP-1 (maroon symbols), saline (gray symbols), and Ex9-39 (orange symbols) in T1D-, T1D+ and control subjects during a mixed meal test. Solid arrow: start of infusion; open arrow: meal start. T1D-: type 1 diabetic patients without residual β-cell function; T1D+: type 1 diabetic patients with residual β-cell function. 14 Infusion start Meal start 12 Glucose (mM) 10 8 6 4 2 -30 30 60 90 120 150 180 Time (min) Kielgast et al. Diabetes 2011;60(5):1599–607; PG, plasma glucose; PPG, postprandial glucose 43

Over 4 weeks, liraglutide significantly reduced postprandial glucagon compared with insulin monotherapy in T1D- Meal 45 min cycling 14 * * 13 12 * Week 0 Week 4 11 * 10 * Glucagon (pM) * 9 * * 8 * 7 * 6 n=9, T1D C-peptide negative 5 Total postprandial glucagon (AUC0-120 min) significantly decreased by 261 pmol/L/min from baseline (p=0.002) Glucagon levels rose appropriately during exercise; liraglutide did not inhibit the glucagon response to decreasing glucose levels The postprandial glucagon-lowering effect of GLP-1RA in T1D without residual beta cell function is maintained after 4-weeks exposure to liraglutide and may contribute to improved glucose control. Time course of glucagon during a mixed meal followed by 45 min cycling (120–165 min) in nine type 1 diabetic patients before (week 0, blue circles) and during (week 4, red circles) treatment with liraglutide. Only six and five patients completed the cycling test in week 0 and 4, respectively. Fasting glucagon levels were identical in week 0 and week 4. AUC, area under the curve. 4 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 180 Time (min) Liraglutide did not inhibit the glucagon response to decreasing glucose levels *p<0.05 between Week 0 and Week 4 within the same group Kielgast et al. Diabetes Care 2011;34:1463–8 44

Μηχανισμός δράσης των μιμητικών των ινκρετινών Αναστολείς DPP4 Σιταγλιπτίνη – Januvia Βινταγλιπτίνη - Galvus Σαξαγλιπτίνη - Onglyza Λιναγλιπτίνη - Trajenta Γλυκοζο-εξαρτώμενη αύξηση της έκκρισης ινσουλίνης + Γλυκοζο-εξαρτώμενη αναστολή της έκκρισης γλυκαγόνης

Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT2 Συμπεράσματα

Φυσιολογική ομοιόσταση γλυκόζης1,2 Καθαρό ισοζύγιο ~0 g/ημέρα Εισροή γλυκόζης~250 g/ημέρα: Πρόσληψη γλυκόζης~250 g/ημέρα: Διαιτητική πρόσληψη~180 g/ημέρα Παραγωγή γλυκόζης~70 g/ημέρα Γλυκονεογένεση Γλυκογονόλυση Εγκέφαλος ~125 g/ημέρα Υπόλοιπο σώμα ~125 g/ημέρα + − ΟΟι νεφροί διηθούν την κυκλοφορούσα γλυκόζη ΕΕπαναρρόφηση της γλυκόζης από τους νεφρούς και επανακυκλοφορία δΔιηθούμενη ποσότητα γλυκόζης ~180 g/ημέρα ΕΕπαναρροφηθείσα ποσότητα γλυκόζης ~180 g/ημέρα 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Gerich JE. Diabetes Obes Metab 2000;2:345–50. 47

Διαχείριση της γλυκόζης στο διαβήτη Τύπου 21,2 Εισροή γλυκόζης >280 g/ημέρα: Διαιτητική πρόσληψη>180 g/ημέρα Παραγωγή γλυκόζης~100 g/ημέρα Γλυκονεογένεση* Γλυκογονόλυση Πρόσληψη γλυκόζης>250 g/ημέρα: Εγκέφαλος ~125 g/ημέρα Υπόλοιπο σώμα >125 g/ημέρα + − ΜΜέση συγκέντρωση γλυκόζης αίματος 150 mg/dL ΟΟι νεφροί διηθούν όλη την κυκλοφορούσα γλυκόζη ΑΑυξημένη επαναρρόφηση και επανακυκλοφορία της γλυκόζης ΌΌταν η στάθμη της γλυκόζης υπερβεί το νεφρικό ουδό (~200 mg/dL), η γλυκόζη απεκκρίνεται στα ούρα (γλυκοζουρία) ΔΔιηθούμενη ποσότητα γλυκόζης ~270 g/ημέρα 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90. 48

Η δαπαγλιφλοζίνη σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 21–3 Εισροή γλυκόζης >280 g/ημέρα: Πρόσληψη γλυκόζης~250 g/ημέρα: Διαιτητική πρόσληψη>180 g/ημέρα Παραγωγή γλυκόζης~100 g/ημέρα Γλυκονεογένεση* Γλυκογονόλυση Εγκέφαλος ~125 g/ημέρα Υπόλοιπο σώμα >125 g/ημέρα + − ΜΜέση συγκέντρωση γλυκόζης αίματος 150 mg/dL ΟΟι νεφροί διηθούν όλη την κυκλοφορούσα γλυκόζη Η Η Δαπαγλιφλοζίνη περιορίζει την επαναρρόφηση και επανακυκλοφορία της γλυκόζης Η Η περίσσεια γλυκόζης απεκκρίνεται στα ούρα (~70 g/ημέρα) ΔΔιηθούμενη ποσότητα γλυκόζης ~270 g/ημέρα 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136–42; 2. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:782–90; 3. Dapagliflozin. Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012. 49

Increased urinary glucose excretion Dapagliflozin: A novel insulin-independent approach to remove excess glucose SGLT2 Dapagliflozin Proximal tubule SGLT2 Glucose Dapagliflozin Glucose filtration Increased urinary glucose excretion Dapagliflozin selectively inhibits SGLT2 in the renal proximal tubule1 1. FORXIGA Summary of Product Characteristics 50 50

Dapagliflozin (Forxiga) Κατάλληλη θεραπεία για ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου ως: Μονοθεραπεία: Όταν η δίαιτα και η άσκηση από μόνες τους δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο σε ασθενείς, στους οποίους δε συνιστάται η χορήγηση μετφορμίνης λόγω δυσανεξίας Επιπρόσθετη θεραπεία συνδυασμού: Σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη, περιλαμβανομένης της ινσουλίνης, όταν εκείνα σε συνδυασμό με δίαιτα και άσκηση δεν παρέχουν ικανοποιητικό γλυκαιμικό έλεγχο Τα οφέλη των SGLT2 αναστολέων: Γλυκαιμικός έλεγχος + δυνατότητα απώλειας βάρους + μείωση της αρτηριακής πίεσης

Νέες θεραπευτικές αγωγές στο Σακχαρώδη Διαβήτη Εισαγωγή Βασικές ινσουλίνες Μιμητικά ινκρετινών Αναστολείς SGLT2 Συμπεράσματα

ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη + Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Γονίδια - Περιβάλλον

ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Αντίσταση στην ινσουλίνη + Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Γονίδια - Περιβάλλον

Χ ΣΔ τύπου 2 Υπεργλυκαιμία - Υπερλιπιδαιμία Φαρμακευτική αγωγή Αντίσταση στην ινσουλίνη + Διαταραχή έκκρισης ινσουλίνης Γονίδια - Περιβάλλον

ADA/EASD position statement, 2012 SGLT2