ΚΑΤΑΝΟΜΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ (DRUG DISTRIBUTION) Κατανομή φαρμάκων καλείται η αντιστρεπτή μεταφορά του φαρμάκου μεταξύ του αίματος και των ιστών του σώματος. Κάθε φάρμακο κατανέμεται στους διάφορους ιστούς του σώματος με διαφορετικό ρυθμό (rate) και διαφορετική έκταση (extent).

Παράγοντες που επηρεάζουν το ρυθμό και την έκταση κατανομής Ο ρυθμός και η έκταση (ποσό) κατανομής ενός φαρμάκου σε έναν ιστό του σώματος εξαρτάται από τα παρακάτω: Ρυθμό αιμάτωσης Διάβαση μεμβρανών Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και των ιστών

Ρυθμός αιμάτωσης – Περιοριστικός παράγοντας του ρυθμού κατανομής Για φάρμακα με μικρό μοριακό βάρος (π.χ. αιθανόλη) ή πολύ λιπόφιλα (π.χ. θειοπεντάλη), που διαπερνούν εύκολα τις κυτταρικές μεμβράνες, ο ρυθμός κατανομής εξαρτάται από το ρυθμό αιμάτωσης του ιστού. Γενικά σε ιστούς με μεγάλη αιμάτωση παρατηρούνται αυξημένοι ρυθμοί κατανομής (η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται ταχύτερα). Ο ρυθμός αιμάτωσης των ιστών του σώματος διαφέρει σημαντικά (π.χ. 10 ml/min/ml ιστού για τους πνεύμονες και 0.02 ml/min/ml ιστού για τους μύες σε ανάπαυση).

Διάχυση - Περιοριστικός παράγοντας του ρυθμού κατανομής Ο ρυθμός εισόδου του φαρμάκου σε έναν ιστό εξαρτάται από τη φύση της μεμβράνης του ιστού και τις φυσικοχημικές ιδιότητες του φαρμάκου. Σε περίπτωση που ο ρυθμός αιμάτωσης του ιστού είναι μεγάλος (το φάρμακο φθάνει σύντομα στον ιστό) αλλά το φάρμακο δεν μπορεί να διαπεράσει εύκολα τη βιολογική μεμβράνη, τότε η διάχυση του φαρμάκου στο συγκεκριμένο ιστό επηρεάζει αποφασιστικά το ρυθμό κατανομής του φαρμάκου. Η διάχυση των φαρμάκων διαμέσου των βιολογικών φραγμών επηρεάζεται από διάφορους παράγοντες όπως: Πολικότητα ή λιποφιλικότητα του φαρμάκου, μοριακό βάρος, στερεοχημική διάταξη, pKa, κ.ά. Όσον αφορά το λιπόφιλο ή υδρόφιλο χαρακτήρα ενός φαρμάκου, ασθενούς οξέος ή βάσεως, αναφερόμαστε πάντοτε στην αδιάστατη μορφή του. Έτσι, μια ουδέτερη ουσία (π.χ. ινουλίνη) μπορεί να είναι πολικότερη από ένα όξινο ή βασικό φάρμακο (στην αδιάστατη μορφή του).

Διάχυση - Περιοριστικός παράγοντας του ρυθμού κατανομής Η φύση των βιολογικών μεμβρανών δεν είναι πάντοτε η ίδια. Στο τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων υπάρχουν σχετικά μεγάλοι πόροι (μεγέθους 30 0A) από τους οποίους μπορούν να περάσουν πρακτικά όλα τα φάρμακα με μοριακό βάρος μικρότερο από 5000 (αδιάστατα ή ιονισμένα). Αντίθετα, στο τοίχωμα των τριχοειδών αγγείων του εγκεφάλου δεν υπάρχουν αυτοί οι μεγάλοι πόροι (υπάρχουν πολύ μικροί πόροι) και γενικά παρεμποδίζεται η διάβαση των ξενοβιοτικών (αιματοεγκεφαλικός φραγμός).

Διάχυση - Περιοριστικός παράγοντας του ρυθμού κατανομής Οι κυτταρικές μεμβράνες στερούνται παντελώς πόρων και επιτρέπουν την είσοδο των λιπόφιλων μόνο φαρμάκων. Πολικά μόρια εισέρχονται και εξέρχονται στα διάφορα κύτταρα και τον εγκέφαλο με μηχανισμούς ενεργητικής μεταφοράς. Η κατανομή των περισσοτέρων φαρμάκων πρακτικά επηρεάζεται τόσο από το ρυθμό αιμάτωσης των ιστών όσο και από την ευκολία διάχυσης διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών.

Παραδείγματα κατανομής φαρμάκων στον εγκέφαλο και τους μύες Η θειοπεντάλη (βαρβιτουρικό) είναι λιπόφιλο φάρμακο με πολύ ασθενείς όξινες ιδιότητες που ιονίζεται μερικώς στο πλάσμα με αποτέλεσμα την εύκολη είσοδό της στον εγκέφαλο και τους μύες. Επειδή όμως ο ρυθμός αιμάτωσης του εγκεφάλου είναι πολύ μεγαλύτερος από αυτόν των μυών, ο ρυθμός κατανομής της θειοπεντάλης στον εγκέφαλο είναι πολύ ταχύτερος από αυτόν στους μύες, με αποτέλεσμα την ταχεία εμφάνιση του φαρμακολογικού της αποτελέσματος (νάρκωση).

Παραδείγματα κατανομής φαρμάκων στον εγκέφαλο και τους μύες Η πενικιλίνη, αντίθετα, είναι υδρόφιλο φάρμακο, γιατί είναι ισχυρότερο οξύ από τη θειοπεντάλη και στο πλάσμα βρίσκεται κυρίως υπό την ιονισμένη της μορφή, με αποτέλεσμα να μπορεί να εισέρχεται εύκολα στα τριχοειδή αγγεία (διαμέσου των πόρων που διαθέτουν), όχι όμως και στον εγκέφαλο (αιματοεγκεφαλικός φραγμός). Συνεπώς ο ρυθμός κατανομής της πενικιλίνης προσδιορίζεται από την ευκολία διάχυσής της στους μύες.

Χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής Για ένα φάρμακο που μεταφέρεται με το αίμα σε έναν ιστό θα έχουμε: Ρυθμός εισόδου του φαρμάκου στον ιστό = Q.CΑ Ρυθμός εξόδου του φαρμάκου από τον ιστό = Q.CV Ρυθμός κατακράτησης του φαρμάκου στον ιστό = Q.(CΑ-CV) Όπου: Q = ροή του αίματος στον ιστό, CΑ = συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα που φθάνει στον ιστό, CV = συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα που εγκαταλείπει τον ιστό.

Χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής

Χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής Θεωρώντας ότι η CΑ είναι σταθερή, τότε στην κατάσταση ισορροπίας κατανομής, ο ρυθμός κατακράτησης του φαρμάκου στον ιστό θα ισούται με μηδέν και η ποσότητα του φαρμάκου στον ιστό (AT) θα είναι: AT = VT.CT = KP.VT.CΑ όπου: CT = συγκέντρωση του φαρμάκου στον ιστό και KP = συντελεστής κατανομής του φαρμάκου μεταξύ ιστού-αίματος (KP = CT/CΑ)

Χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής Αν θεωρήσουμε ότι όσο φάρμακο φθάνει στον ιστό κατακρατείται σε αυτόν μέχρι την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής, τότε ο χρόνος που απαιτείται για τη μεταφορά της ποσότητας του φαρμάκου που κατακρατείται στον ιστό, στην κατάσταση ισορροπίας, θα είναι: t = (KP.VT.CΑ)/Q.CΑ = (KP.VT)/Q = KP/(Q/VT) όπου: Q/VT = ρυθμός αιμάτωσης του ιστού.

Χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής Από την παραπάνω σχέση παρατηρούμε ότι ο χρόνος που απαιτείται για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής είναι ανάλογος του συντελεστή κατανομής (KP) και αντιστρόφως ανάλογος του ρυθμού αιμάτωσης (Q/VT). Στην πράξη ο χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής του φαρμάκου είναι μεγαλύτερος γιατί ο ρυθμός κατακράτησης του φαρμάκου στον ιστό μειώνεται με την αύξηση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στον ιστό και η γενική εξίσωση δίδεται από την παρακάτω σχέση: %CT = 1-e -[(Q/VT)/KP].t

Χρόνος για την επίτευξη της ισορροπίας κατανομής Ο χρόνος για την επίτευξη του 50% της συγκέντρωσης στον ιστό (στην κατάσταση ισορροπίας κατανομής) δίδεται από τη σχέση: 50%CT = 0.693.KP/(Q/VT)

Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αντιστρεπτή και οι ρυθμοί σύνδεσης και αποσύνδεσης είναι ταχύτατοι, με αποτέλεσμα την ύπαρξη ισορροπίας μεταξύ του ελεύθερου και του συνδεδεμένου φαρμάκου, σε όλες τις περιπτώσεις. Μόνο το ελεύθερο φάρμακο μπορεί να διαχυθεί στους ιστούς και στον τόπο δράσης του (βιοφάση), με αποτέλεσμα η φαρμακολογική δράση του φαρμάκου να οφείλεται στο ελεύθερο φάρμακο. Η μέτρηση της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου είναι αρκετά δύσκολη αν όχι αδύνατη, για μερικά φάρμακα.

Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Τα όξινα φάρμακα συνδέονται συνήθως με την αλβουμίνη του πλάσματος (η περιεκτικότητά της στο αίμα είναι περίπου 5%). Τα βασικά φάρμακα συνδέονται με την α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη και τις λιποπρωτεΐνες, ενώ μερικές ενδογενείς ουσίες, βιταμίνες και μεταλλικά ιόντα, συνδέονται κυρίως με τις γλοβουλίνες (σφαιρίνες) και τα στεροειδή συνδέονται με ειδικές γλοβουλίνες. Οι δεσμοί που συμμετέχουν στην πρωτεϊνική σύνδεση είναι χαλαροί (όχι ομοιοπολικοί), π.χ. δεσμοί υδρογόνου, ιονικοί, υδρόφοβοι, Van der Waal’s.

Σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος Για τα λιπόφιλα φάρμακα των οποίων ο ρυθμός κατανομής τους σε έναν ιστό εξαρτάται από το ρυθμό αιμάτωσης του ιστού, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος αυξάνει το ρυθμό κατανομής τους, ενώ για τα υδρόφιλα φάρμακα που ο ρυθμός κατανομής τους προσδιορίζεται από το ρυθμό διάχυσής τους διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών, η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος δεν παίζει σημαντικό ρόλο.

Φαινόμενος Όγκος Κατανομής (Apparent Volume of Distribution) Η ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα δεν μπορεί να μετρηθεί άμεσα στον άνθρωπο. Συνήθως μετρούμε τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα ή το αίμα. Ο φαινόμενος όγκος κατανομής (V) είναι μια σταθερά αναλογίας η οποία συσχετίζει τη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα (C) με την ποσότητά του στο σώμα (A): A = V.C

Φαινόμενος Όγκος Κατανομής (Apparent Volume of Distribution) Ο όγκος κατανομής είναι ένας υποθετικός (φαινόμενος) όγκος που πολύ σπάνια αντιστοιχεί με πραγματικό όγκο του σώματος και ισούται με τον όγκο που καταλαμβάνει το φάρμακο με συγκέντρωση ίση με τη συγκέντρωσή του στο πλάσμα. Ο όγκος κατανομής αποτελεί πολύ χρήσιμη φαρμακοκινητική παράμετρο για την εύρεση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, όταν γνωρίζουμε την ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα, ή για τον υπολογισμό της δόσης του φαρμάκου που απαιτείται για την επίτευξη μιας συγκεκριμένης συγκέντρωσης στο πλάσμα.

Φαινόμενος Όγκος Κατανομής (Apparent Volume of Distribution) Οι τιμές του όγκου κατανομής για τα διάφορα φάρμακα μπορούν να ποικίλουν από 7 λίτρα μέχρι 50.000 λίτρα, δηλαδή να υπερβαίνουν κατά πολύ τον όγκο του σώματος. Η δράση του φαρμάκου σχετίζεται πολύ καλύτερα με τη συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα, αλλά η μέτρηση της ελεύθερης συγκέντρωσης του φαρμάκου είναι πολύ δύσκολη αν όχι αδύνατη.

Φαινόμενος Όγκος Κατανομής (Apparent Volume of Distribution) Το ποσοστό του φαρμάκου που βρίσκεται στο πλάσμα, καθώς και το ποσοστό του φαρμάκου που βρίσκεται στο υπόλοιπο σώμα (συμπεριλαμβανομένων και των ερυθροκυττάρων) μπορεί να προσδιορισθεί όταν είναι γνωστά, η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα και ο όγκος κατανομής. Ποσοστό φαρμάκου στο πλάσμα = (VP.C)/(V.C) = VP/V Ποσοστό του φαρμάκου στο υπόλοιπο σώμα = (V-VP)/V Όπου: VP = όγκος πλάσματος (περίπου 3 λίτρα)

Φαινόμενος Όγκος Κατανομής (Apparent Volume of Distribution)

Φαινόμενος Όγκος Κατανομής (Apparent Volume of Distribution)

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς Το ποσοστό του φαρμάκου στο πλάσμα εξαρτάται και από τη σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς. Ένα φάρμακο μπορεί να έχει μεγαλύτερη συγγένεια σύνδεσης με τους ιστούς, σε σχέση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Το φάρμακο συνδέεται στους ιστούς με τις πρωτεΐνες (π.χ. αλβουμίνη των ιστών), νουκλεϊνικά οξέα, ή και με διάλυση στο λιπώδη ιστό (π.χ. DDT). Η σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς, αντίθετα με τη σύνδεσή του με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, σπάνια μπορεί να μετρηθεί άμεσα.

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς Φάρμακα με μεγάλο συντελεστή κατανομής συνδέονται ισχυρά στους ιστούς και εμφανίζουν πολύ μεγάλο όγκο κατανομής σε σχέση με το συνολικό όγκο του σώματος. Εξετάζοντας την απλούστερη περίπτωση κατά την οποία ένα φάρμακο κατανέμεται μεταξύ του πλάσματος και ενός ιστού του σώματος και εφαρμόζοντας το νομό δράσης των μαζών παρατηρούμε:

Κατανομή του φαρμάκου στο πλάσμα και τον ιστό

Κατανομή του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα και τους ιστούς

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς A = V.C = VP.C + VT.CT και διαιρώντας με C παίρνουμε: V = VP + VT.(CT/C) Όπου: A = ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα, C = ολική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, VP = όγκος πλάσματος (3 λίτρα), VT = όγκος ιστού και CT = συγκέντρωση του φαρμάκου στον ιστό. Το ποσοστό του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα (fu) και το ποσοστό του ελεύθερου φαρμάκου στον ιστό (fuT) δίδονται από τις παρακάτω σχέσεις: fu = Cu/C και fuT = CuT/CT

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς όπου: Cu = ελεύθερη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, C = ολική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, CuT = ελεύθερη συγκέντρωση του φαρμάκου στον ιστό και CT = ολική συγκέντρωση του φαρμάκου στον ιστό. Στην κατάσταση ισορροπίας κατανομής, οι συγκεντρώσεις του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα και στον ιστό θα είναι ίσες (Cu = CuT). Έτσι, με βάση τις παραπάνω σχέσεις παίρνουμε τη σχέση:

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς CT/C = fu/fuT και τελικά τη σχέση: V = VP + VT.(fu/fuT) (1) Από τη σχέση αυτή παρατηρούμε ότι ο όγκος κατανομής αυξάνει με την αύξηση του fu (μείωση της σύνδεσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος) και μειώνεται με την αύξηση του fuT (μείωση της σύνδεσης του φαρμάκου στους ιστούς). Φάρμακα που συνδέονται πολύ ισχυρά στους ιστούς έχουν πολύ μεγάλο όγκο κατανομής.

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς Μερικά φάρμακα μπορούν να εκτοπίσουν άλλα φάρμακα από τον τόπο σύνδεσής τους με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (ή των ιστών) και έτσι να επηρεάσουν τον όγκο κατανομής τους. Πολλαπλασιάζοντας τη σχέση (1) με την ολική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα παίρνουμε την ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα: Α = VP.C + VT.(fu.C)/fuT = VP.C + VT.Cu/fuT (2)

Σύνδεση του φαρμάκου στους ιστούς Την ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα μπορούμε να την υπολογίσουμε τόσο από τη συγκέντρωση του ελεύθερου φαρμάκου όσο και από την ολική συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, αν γνωρίζουμε τους αντίστοιχους όγκους κατανομής Vu και V. Για ένα φάρμακο που δε συνδέεται ούτε στο πλάσμα ούτε στους ιστούς του σώματος (π.χ. αντιπυρίνη, αιθανόλη), θα ισχύει Vu = V = 42 λίτρα (όσο και το συνολικό νερό του σώματος). Όταν το φάρμακο συνδέεται στους ιστούς τότε θα ισχύει Vu > 42 λίτρα. Το % ποσοστό του ελεύθερου φαρμάκου στο σώμα θα ισούται με (42.Cu.100)/Vu.Cu = (42.Cu.100)/V.C = (42x100)/Vu = (42. fu.100)/V.