«ΓΝΩΡΙΜΙΑ» ΜΕ ΤΟ ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ Κουτουκόγλου Πρόδρομος Φοιτητής Ιατρικής Σχολής ΑΠΘ Α.Ε.Μ:30249

ΣΚΟΠΟΣ ΤΗΣ ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗΣ Ο στόχος και σκοπός της παρουσίασης είναι: Μια εύπεπτη και συνοπτική εισαγωγή στον «κόσμο» των Δραστικών Ριζών Οξυγόνου (ROS) Η κατανόηση από τους φοιτητές Ιατρικής στα πλαίσια του μαθήματος της Βιολογικής Χημείας των χημικών ιδιοτήτων και του μηχανισμού δράσης των ROS Η αναφορά στην εμφάνιση και τις επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες στην καθημερινή ζωή

Τι είναι το οξειδωτικό στρες; Διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ της παραγωγής δραστικών μορφών οξυγόνου (Reactive Oxygen Species, ROS) και της ικανότητας ενός βιολογικού συστήματος να αδρανοποιεί τα τοξικά αυτά μόρια και να επισκευάζει τις βλάβες που προκαλούν Οι δραστικές μορφές οξυγόνου επιτίθενται σε όλα τα συστατικά του κυττάρου (πρωτεΐνες, λιπίδια, υδατάνθρακες, νουκλεïνικά οξέα)

Κατηγορίες των ROS Ελεύθερες ρίζες όπως η ρίζα υδροξυλίου (∙ΟΗ) Ελεύθερες ρίζες όπως η ρίζα υδροξυλίου (∙ΟΗ) Ιόντα όπως το υποχλωριώδες ανιόν (ClO-) Συνδυασμούς ελευθέρων ριζών και ιόντων όπως το ανιόν σουπεροξειδίου (∙O2-) Μόρια όπως το υπεροξείδιο του υδρογόνου (H2O2)

Μηχανισμός λειτουργίας ελευθέρων ριζών Μηχανισμός λειτουργίας ελευθέρων ριζών Οι ελεύθερες ρίζες είναι πολύ ασταθή μόρια με σύντομη διάρκεια ζωής αφού αντιδρούν άμεσα με παρακείμενα μόρια κλέβοντας από αυτά ένα ηλεκτρόνιο για να ζευγαρώσουν το δικό τους. Τα παρακείμενα μόρια μετατρέπονται έτσι τα ίδια σε ελεύθερες ρίζες και με αυτόν τον τρόπο διαταράσσεται η μοριακή τάξη και ξεκινά μία αλυσιδωτή αντίδραση που έχει ως αποτέλεσμα την κυτταρική βλάβη.

Επιπρόσθετα στοιχεία Μερικές από τις λιγότερο αντιδραστικές μορφές, όπως τα υπεροξείδια, είναι δυνατόν να μετατραπούν, κατόπιν αντιδράσεως με στοιχεία μετάπτωσης ή κινόνες, σε πιο επιθετικές μορφές (ελεύθερες ρίζες), ικανές να προκαλέσουν εκτεταμένες κυτταρικές βλάβες Οι περισσότερες ROS παράγονται σε χαμηλά επίπεδα από τον αερόβιο μεταβολισμό και οι βλάβες που προκαλούν επιδιορθώνονται συνεχώς. Όταν όμως η συγκέντρωσή τους αυξηθεί υπέρμετρα οι ROS προσβάλλουν τα μόρια του ATP και το κύτταρο υφίσταται λύση

ΠΑΡΑΓΩΓΗ ROS Η κυριότερη πηγή ROS στον άνθρωπο είναι η διαρροή ενεργοποιημένου οξυγόνου από τα μιτοχόνδρια, το οποίο φυσιολογικά εμφανίζεται ως ενδιάμεσο κατά τη διάρκεια της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης Επίσης, οι αντιδράσεις ουβικινόνης της αναπνευστικής αλυσίδας καθώς και οξειδοαναγωγικές αντιδράσεις στις οποίες συμμετέχουν φλαβινοπρωτεΐνες συνεισφέρουν ένα ποσοστό των συνολικών ROS

ΑΔΡΑΝΟΠΟΙΗΣΗ ΤΩΝ ROS Τα κυριότερα αντιοξειδωτικά όπλα που διαθέτει το κύτταρο είναι: Η δισμουτάση του σουπεροξειδίου (SOD), που καταλύει την αντίδραση: ∙Ο2- + 2Η+ → Η2Ο2 Η καταλάση, που καταλύει την αντίδραση: 2Η2Ο2 → 2Η2Ο + Ο2 Η υπεροξειδάση της γλουταθειόνης, που καταλύει την αντίδραση: 2GSH + Η2Ο2 → GSSG + 2Η2Ο

ΜΕΤΑΛΛΙΚΟΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ Τα στοιχεία μετάπτωσης (κυρίως ο σίδηρος, ο χαλκός, το χρώμιο, το βανάδιο και το κοβάλτιο) μπορούν να λειτουργήσουν ως οξειδοαναγωγικοί παράγοντες, προσλαμβάνοντας ή προσφέροντας ηλεκτρόνια σε άλλα μόρια. Η δράση αυτή καταλύει το σχηματισμό αντιδραστικών ριζών, στις οποίες ανήκουν και οι ROS Η παρουσία των εν λόγω μετάλλων σε βιολογικά συστήματα σε ελεύθερη μορφή (χωρίς να είναι δεσμευμένα από πρωτεΐνες) αυξάνει σημαντικά τα επίπεδα του οξειδωτικού στρες.

Μεταλλικοί καταλύτες και ασθένειες Η αιμοχρωμάτωση σχετίζεται με υψηλά επίπεδα σιδήρου στους ιστούς Η ασθένεια του Wilson σχετίζεται με υψηλά επίπεδα χαλκού Στη νόσο του Alzheimer υπεροξειδωμένα λιπίδια και πρωτεΐνες συσσωρεύονται στα λυσοσώματα των εγκεφαλικών κυττάρων

ΜΗ ΜΕΤΑΛΛΙΚΟΙ ΚΑΤΑΛΥΤΕΣ Ορισμένα οργανικά συμπλέγματα όπως οι κινόνες μπορούν επίσης να δράσουν ως καταλύτες για την παραγωγή ROS Συγκεκριμένα οι κινόνες μετασχηματιζόμενες σε ημικινόνες και υδροκινόνες, καταλύουν το σχηματισμό ανιόντων σουπεροξειδίου από μοριακό οξυγόνο και υπεροξειδίου του υδρογόνου από ανιόντα σουπεροξειδίου

Μη μεταλλικοί καταλύτες και ασθένειες Οξειδωτικό στρες που προκαλείται από το ουρικό οξύ φαίνεται ότι εμπλέκεται στο σύνδρομο Lesch-Nyhan και στο μεταβολικό σύνδρομο Η παραγωγή ROS παρουσία ομοκυστεΐνης παίζει ρόλο στην εμφάνιση ομοκυστινουρίας, καθώς επίσης και αθηροσκλήρωσης, εγκεφαλικών επεισοδίων και νόσου Alzheimer.

ΟΞΕΙΔΩΤΙΚΟ ΣΤΡΕΣ Χημικά, το οξειδωτικό στρες σχετίζεται είτε με την αυξημένη παραγωγή ROS είτε με τη μείωση των αντιοξειδωτικών εφεδρειών του οργανισμού, όπως του μηχανισμού ανηγμένης και οξειδωμένης γλουταθειόνης (GSH/GSSG) Οι ROS προκαλούν υπεροξειδωτική βλάβη των λιπιδίων, των πρωτεϊνών και του DNA, οδηγώντας στην εμφάνιση καρκίνου, πρόωρης γήρανσης και εκφυλιστικών νοσημάτων

Επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες Οι επιπτώσεις του οξειδωτικού στρες εξαρτώνται από την έκταση των προαναφερθεισών μεταβολών: Το κύτταρο είναι ικανό να ανακτήσει την αρχική του κατάσταση μετά από περιορισμένη οξειδωτική βλάβη Σοβαρότερες διαταραχές, ωστόσο οδηγούν στον κυτταρικό θάνατο, είτε με τη διαδικασία της απόπτωσης είτε με άμεση κυτταρική νέκρωση ανάλογα με την έκτασή τους

Το οξειδωτικό στρες εμφανίζεται μετά από υπερβολική προσφορά οξυγόνου (για παράδειγμα στους μύες κατά την έντονη άσκηση) ή ακτινοβόληση των ιστών (η αλληλεπίδραση της ιονίζουσας ακτινοβολίας με μόρια Η2Ο και Ο2 παράγει ελεύθερες ρίζες) και συμβάλλει στην ιστική βλάβη.

Συμμετοχή του οξ. στρες σε ασθένειες Νευροεκφυλιστικές νόσοι (Alzheimer, Parkinson, Huntington) Καρδιαγγειακές παθήσεις (η οξείδωση των λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) στο αγγειακό ενδοθήλιο είναι προάγγελος της δημιουργίας αθηρωματικών πλακών) Τραυματισμός κάποιου ιστού που εμφανίζεται μετά από επαναιμάτωση κατόπιν υποξίας

Συμμετοχή του οξ. στρες σε ασθένειες (συνέχεια) Συμμετοχή του οξ. στρες σε ασθένειες (συνέχεια) Έχει διαπιστωθεί πως το οξειδωτικό στρες εμπλέκεται και στην εμφάνιση πολλών άλλων ασθενειών, όπως δρεπανοκυτταρικής αναιμίας, μυοκαρδιακών βλαβών, σχιζοφρένειας, διπολικής διαταραχής και συνδρόμου εύθραυστου Χ χρωμοσώματος το οξειδωτικό στρες φαίνεται ότι κρύβεται πίσω από το σύνδρομο της χρόνιας κοπώσεως

Άσκηση και Αντιοξειδωτικά Η άσκηση είναι δυνατό να διαταράξει την ισορροπία μεταξύ ROS και αντιρροπιστικών αντιοξειδωτικών μηχανισμών Πολλοί αθλητές λαμβάνουν διάφορα διαιτητικά συμπληρώματα αντιοξειδωτικών, προκειμένου να αντιμετωπίσουν το αυξημένο οξειδωτικό φορτίο Η χρήση αντιοξειδωτικών για τον περιορισμό και την επιδιόρθωση των βλαβών είναι ευρέως αμφιλεγόμενη καθώς έχει αποδειχθεί η συσχέτιση αρκετών από αυτά με διάφορες επιπλοκές (π.χ το β-καροτένιο έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα)

ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ Ορισμένες ελεύθερες ρίζες (κυρίως το ∙ΝΟ) δρουν ως αγγελιοφόροι (οξειδοαναγωγική σηματοδότηση) Το ∙ΝΟ δρα ως αγγειοδιασταλτικός παράγοντας ενώ το H2O2 χρησιμοποιείται στη σύνθεση θυροξίνης Οξειδωτικό στρες που έχει μικρή χρονική διάρκεια εκτιμάται ότι παίζει σημαντικό ρόλο στην επιβράδυνση της διαδικασίας της γήρανσης, μέσω ενός μηχανισμού που ονομάζεται «όρμηση»

Οξ. Στρες και ανοσοποιητικό σύστημα Τα ενεργοποιημένα φαγοκύτταρα παράγουν τόσο ROS όσο και αντιδραστικές μορφές του αζώτου (μονοξείδιο του αζώτου (∙ΝΟ), περοξυνιτρίτης (ΟΝΟΟ-)) Η χρήση των αντιδραστικών αυτών μορίων κατά την κυτταροτοξική απάντηση των φαγοκυττάρων προκαλεί ως ένα βαθμό βλάβη και στους ιστούς του ίδιου του οργανισμού Καταστρέφουν σχεδόν κάθε στοιχείο του κυττάρου- στόχουˑ αυτό αποτρέπει τα παθογόνα από την ανάπτυξη ανθεκτικότητας στον εν λόγω μηχανισμό